Istituto Nazionale per le malattie Infettive L. Spallanzani Roma, Italy
Infezione tubercolare latente: definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi
secondo le linee guida
Delia Goletti, MD, PhD
Roma 26 novembre, 2011
Latent infection with M. tuberculosis
Direct identification of M. tuberculosis in individuals who are latently infected is not possible.
LTBI is a status characterized by the absence of clinical, and radiological evidence of TB disease and the diagnosis is performed by an immune test that ascertains M. tuberculosis-specific immune responses (positive TST or an IGRA) due to:
a recall antigen response due to a presumptive infection with M. tuberculosis without the presence of living bacteria (Mack et al, ERJ 2009)
a condition where human tissues contain living M. tuberculosis that persists in a state of altered metabolism that potentially may later reactivate (Opie and Aronson, 1927; Ulrichs et al, JID 2005)
Evidence for the existence of LTBI?
TST+ contacts have a higher risk for developing TB that is reduced by INH treatment (Ferebee et al, 1962; Veening et al, 1968; Egsmose et al, 1965)
Erkens C et al. Eur Respir J 2010
Treatment regimen Efficacy/effectiveness Evidence
12 mo INH 93-75% A
9 mo INH 90% C
6 mo INH 69-65% A
4 mo RIF unknown (>3 mo INH/RIF) C
3 mo INH/RIF equivalent to 6 mo INH A
Different stages of tuberculosis
Infection eliminated with or without T cell priming
Infection (latent tuberculosis infection, LTBI)
Recent
(with half of the total risk to progress to active disease within 2
years)
Latent
(with half of the risk to progress to active disease during the
whole life time)
Active disease
Bacterial load ?
Adapted from:
Young et al, Trends in Immunol, 2009
Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009
Tuberculin skin test (TST)
Reagent:
Purified protein derivative (PPD) commonly shared among different Mycobacteria (M.tuberculosis, BCG and atypical mycobacteria)
Variability:
Reproducibility in giving the test
Subjectivity in reading the test
Logistics
Repeat visit needed
3 days before result
Positive TST
M. tuberculosis
Active TB disease
Latent TB infection
NTM Exposure to environmental mycobacteria or disease
BCG-vaccination
BCG-vaccination
Tuberculin skin test (TST)
TST does not distinguish among all these different clinical situations
Species specificities of ESAT-6 and CFP-10
Environmental strains
Antigens
ESAT CFP
M abcessus
-
-
M avium
-
-
M branderi
-
-
M celatum
-
-
M chelonae
-
-
M fortuitum
-
-
M gordonii
-
-
M intracellulare
-
-
M kansasii
+
+
M malmoense
-
-
M marinum
+
+
M oenavense
-
-
M scrofulaceum
-
-
M smegmatis
-
-
M szulgai
+
+
M terrae
-
-
M vaccae
-
-
M xenopi
-
-
Tuberculosis complex
Antigens
ESAT
CFP
M tuberculosis
+
+
M africanum
+
+
M bovis
+
+
BCG substrain
gothenburg
-
-
moreau
-
-
tice
-
-
tokyo
-
-
danish
-
-
glaxo
-
-
montreal
-
-
pasteur
-
-
QuantiFERON®-TB Gold In tube
Mori et al, AJRCCM 2004
ESAT-6:
7 peptides
CFP-10:
6 peptides
TB7.7:
1 peptide
Whole blood
Comparison TST vs IGRA
TST ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA (QuantiFERON-TB
Gold IT)
Internal control no yes yes
Antigens PPD Peptides from CFP-10, ESAT-6
Peptides from CFP-10, ESAT-6 and TB7.7
Tests’ substrate Skin PBMC Whole Blood
Time required for the results
72 h 24 h 24h
Cells involved Neutrophils, CD4, CD8 that transmigrate out of capillaries into the skin. Treg (CD4+CD25highFoxP3+).
CD4 T cells in vitro CD4 T cells in vitro
Cytokines involved
IFN-g, TNF-a, TNF-b IFN-g IFN-g
Comparison TST vs IGRA
TST ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA (QuantiFERON-TB
Gold IT)
Read-out Measure of diameter of dermal induration
Enumeration of IFN-g spots
Measure of optical density values of IFN-g production
Outcomes measure
Level of induration Number of IFN-g producing T cells
Plasma concentration of IFN-g produced by T cells
Read-out units mm IFN-g spot forming cells IU/ml
Modified from Mack et al, ERJ 2009
Comparison TST vs IGRA
TST ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA (QuantiFERON-TB
Gold IT)
Technical expertise required
Medium high Medium high Low medium
Cost of reader machine
- Medium high Low medium
Cost of the assay 2-3 euros 30-35 euros? 30-35 euros?
Modified from Mack et al, ERJ 2009
Summary of pooled values from the metanalysis performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al
Test Sensitivity for
active TB Specificity for
active TB
Percentage
TST ELISPOT
(T-SPOT TB)
ELISA (QuantiFERON-TB
Gold IT)
TST
Pai et al, 2008 77 95/79
Sester et Sotgiu et al, 2010
65 75
QFT-IT
Pai et al, 2008 70 96
Sester et Sotgiu et al, 2010
80 79
T-SPOT.TB
Pai et al, 2008 90 93
Sester et Sotgiu et al, 2010
81 59
Predictive value of IGRA: HIV-negative subjects
Diel et al, AJRCCM 2010
1414 contacts followed in Hamburg, Germany
Rate of progression to active TB for those QFT+ or TST+ at various induration cutoffs among the 903 INH-untreated contact persons
Diel et al, AJRCCM 2010
Negative predictive value for progression in QuantiFERON-TB Gold In-Tube or T-SPOT.TB assay negative subjects
Diel , Goletti et al, ERJ 2011
Predictive value of IGRA for incident active tuberculosis
Neither IGRAs nor the TST have high accuracy for the prediction of active tuberculosis, although use of IGRAs in some populations might reduce the number of people considered for preventive treatment.
Until more predictive biomarkers are identified, existing tests for LTBI should be chosen on the basis of relative specificity in different populations, logistics, cost, and patients’ preferences rather than on predictive ability alone.
Rangaka et l, TLID 2011
Vantaggi e svantaggi dell’IGRA rispetto al test della tubercolina
Vantaggi
nessuna influenza nè a causa di una vaccinazione BCG, nè a causa di micobatteri non tubercolari
nessuna reazione booster in caso di test ripetuti
minore predisposizione agli errori sistematici di lettura
Svantaggi
prelievo di sangue venoso
limitazione temporale in caso di ulteriore lavorazione dei campioni di sangue, logistica del trasporto
non è conosciuto:
valore predittivo del test per lo sviluppo di TB attiva
influenza del trattamento
Trattamento dell’infezione tubercolare latente (LTBI)
Il trattamento della LTBI ha come scopo l’eliminazione dei micobatteri che potrebbero sopravvivere inosservati nell’organismo dopo un’infezione
Nelle persone infette, un trattamento corretto impedisce in circa il 90% dei casi lo sviluppo di una tubercolosi ativa. Rimane, però possibile una reinfezione in caso di una nuova esposizione
Indicazioni per il trattamento della LTBI
persone contagiate di recente (che sono a maggior rischio di riattivazione nei primi anni dopo l’infezione)
Persone che presentano un rischio più elevato di sviluppare una tubercolosi a causa della coesistenza di altre malattie
Portatori di focolai tubercolari residui (radiografia del torace)
Nelle persone con un focolaio polmonare, compatibile con una vecchia tubercolosi non trattata, sussiste un elevato rischio di riattivazione della malattia
Un trattamento della LTBI può nel loro caso ridurre il rischio di sviluppare la malattia
Condizioni con rischio elevato per lo sviluppo di una tubercolosi
Condizione OR
Immunosoppressione HIV+ e TST+
AIDS
Trapianto di organi
Terapia anti-TNF-α
Steroidi (>15 mg equivalente di prednisolone /die >2-4 settimane)
50-110
110-70
20-74
1.5-17
4.9
Tumore maligno Ematologico (leucemia linfoma) Carcinoma ORL o carcinoma polmoni
16 2.5-6.3
Gastrectomia 2.5
Bypass digiunale 27-63
Silicosi 30
Insufficienza renale cronica/dialisi
10-25
Diabete mellito 2-3.6
Tabagismo 2-3
Abuso di alcool 3
Sottopeso 2-2.6
Età < 5 anni 2-5
Erkens et al,
ERJ 2010
Prima del trattamento è consigliabile
anamnesi: storia di abuso alcolico, utilizzo di farmaci epatotossici
determinare il valore iniziale delle transaminasi per escludere un problema epatico non ancora riconosciuto
sierologia per HBV e HCV per escludere epatopatie croniche
conoscere se il ceppo di Mtb del caso indice è sensibile ai farmaci di prima linea
Xpert MTB/RIF, an automated molecular test for M. tuberculosis diagnosis
Boheme C, N Engl J Medicine, 2010
Schemi terapeutici dell’infezione tubercolare latente
Isoniazide , 5 mg/kg al dì (> 300 mg al dì per sei mesi). La contemporanea somministrazione di vitamina B6 viene raccomandata
Isoniazide e rifampicina per tre mesi: proposto nelle raccomandazioni britanniche (www.nice.org)
Nei casi di resistenza a INH: Rifampicina, 10 mg/kg al dì (> 600 mg al dì per quattro mesi. Possibili controindicazioni e interazioni con altri farmaci (es: contraccettivi orali, metadone o anticoagulanti).
Schema del trattamento della LTBI per contatto con un caso di tubercolosi multiresistente
tali soggetti dovranno essere sottoposti a sorveglianza clinica per almeno due anni
alcune linee guida propongono un trattamento empirico (no studi disponibili)
Es:
l’etambutolo e la pirazinamide per sei mesi
l’etambutolo e un chinolonico per sei mesi
Interazioni ed effetti collaterali
una visita clinica di controllo mensile
assicurarsi che i farmaci siano assunti regolarmente
identificare possibili effetti collaterali (inappetenza, nausea, vomito, urine scure, ittero, disturbi neurologici)
epatite indotta da farmaci e la neuropatia periferica sono effetti collaterali noti ma rari
il rischio di complicanze aumenta con l’età del paziente e con la durata del trattamento, ma sembra essersi ridotto nel corso degli ultimi 30 anni
Osservanza terapeutica del trattamento della LTBI
Motivare il paziente ad assumere la terapia
Controlli mensili
Secondo le linee guida italiane
BCG-vaccinato
BCG-NON-vaccinato
IGRA
IGRA-
IGRA+
xRay-
xRay+
Profilassi
Screening /terapia per TB attiva
TST
TST-
TST +
xRay-
xRay +
Se disponibile, conferma con IGRA
Educazione
Profilassi
Educazione
Screening /terapia per TB attiva
Linee guida italiane-2
Nelle persone con infezione da HIV+ e bassa conta dei linfociti CD4+ e negli altri pazienti con grave compromissione del sistema immunitario l’utilizzo dei test IGRA è raccomandato in tutti i soggetti TST negativi. C
L’uso del test IGRA in alternativa al TST non è attualmente supportato dalle evidenze disponibili. C