Gli psicofarmaci:quali beneficie quali rischipresentano,

a lungo termine ?

Robert WhitakerMaggio 2014

La convinzione più diffusa

L’arrivo della clorpromazina nell’universomanicomiale, nel 1955, “diede avvio, in psichiatria,ad una rivoluzione paragonabile a quella che eraavvenuta, nella medicina generale, con l’arrivo dellapenicillina.”

Edward Shorter, A History of Psychiatry

I dati che mettono in crisila convinzione più diffusa:

Lo straordinario aumento del numerodelle persone con una pensione di disabilità

(per patologie psichiatriche)

I disabili per patologie psichiatriche negliStati Uniti, 1955-2007

(che ricevono assistenza economica, sotto forma di pensioni diinabilità o di invalidità)

Source: Silverman, C. The Epidemiology of Depression (1968): 139. U.S. Social Security Administration Reports,1987-2007.

Le cifre della disabilità da patologie psichiatriche,negli USA, nell’era del Prozac

Milioni of adulti, tra i 18 e i 66 anni

Source: U.S. Social Security Administration Reports, 1987-2010

Le cifre della disabilità da patologiepsichiatriche in Nuova Zelanda, 1991-2010

Adulti

Source: Statistics New Zealand, Annual reports, 1999-2010

Le cifre della disabilità da patologiepsichiatriche in Australia, 1990-2011

Adulti

Source: Australian Government, “Characteristics of Disability Support Pension Recipients, June2011.”

Le cifre della disabilità da patologie psichiatrichee comportamentali in Islanda, 1990-2007

Numero di nuovi casi, per anno, per 100,000 abitanti

Source: Thoriacius, S. “Increased incidence of disability due to mental and behavioural disorders in Iceland,1990-2007.” J Ment Health (2010) 19: 176-83.

Nuovi Casi di Disabilità per PatologiePsichiatriche in Danimarca

Source: Danish government, The Appeals Board, Statistics on Early Retirement.

Percentuale di disabili per patologie psichiatriche sultotale dei nuovi casi di disabilità in Svezia

Source: OECD. Mental Health and Work: Sweden, 2013.

Come reagisce il cervello all’azionedegli psicofarmaci?

Il problema della “tolleranza oppositiva”

L’ipotesi teorica dello squilibrio chimico,come base dei disturbi mentali

• E’ stata formulata a partire dalla comprensione dicome agiscono gli psicofarmaci a livello cerebrale(negli anni 60-70)

• Le ricerche di valutazione dell’ipotesi dopaminergicaper la schizofrenia e dell’ipotesi serotoninergica per ladepressione hanno preso avvio negli anni 70.

I risultati delle ricerche di valutazionedell’ipotesi dello squilibrio chimico

A. L’ipotesi serotoninergica per la depressione

“Di per sé, un incremento od una diminuzione dei livelli difunzionamento dei sistemi serotoninergici è improbabile chesiano associati con la depressione” --NIMH, 1984.

“ Non esistono evidenze scientifiche trasparenti econvincenti a sostegno di un deficit delle monoamine comebase per la depressione: in realtà, non c’è nessun verodeficit delle monoamine” --Stephen Stahl, EssentialPsychopharmacology, 2000

B. L’ipotesi dopaminergica per la schizofrenia

“Non esiste alcuna conferma scientifica convincente della possibilitàche un’alterazione del sistema dopaminergico sia una causa primariadella schizofrenia” Stephen Hyman, Molecular Psychiatry, 2002

C. L’ipotesi dello squilibrio chimico (complessivamente)

“ Abbiamo dato la caccia a delle spiegazioni neurochimiche, forti esemplici, per le patologie psichiatriche e non ne abbiamo trovate”Kenneth Kendler, Psychological Medicine, 2005.

“ A dir la verità, l’ipotesi di uno squilibrio chimico cerebrale è statasempre una sorta di leggenda metropolitana, che non è mai statasostenuta in modo convinto dagli psichiatri meglio informati”Ronald Pies, July 11, 2011 in Psychiatric Times.

Uno schema utile per comprendere l’azionedegli psicofarmaci

Stephen Hyman, Direttore del NIMH, 1996:

• Gli psicofarmaci “determinano alterazioni nel funzionamento deineurotrasmettitori”

• Come reazione, il cervello va incontro ad una serie di adattamenti compensatori,al fine di “mantenere il proprio equilibrio a fronte delle alterazioni nell’ambienteesterno ed interno”

• La “somministrazione cronica” di questi farmaci determina “alterazioni sostanziali,e di lunga durata, dei meccanismi di funzionamento neurotrasmettitoriale”

• Dopo un periodo di alcune settimane, il cervello comincia a funzionare in un modoche è “qualitativamente e quantitativamente diverso dal funzionamento normale”

Source: Hyman, S. “Initiation and adaptation: A paradigm for understanding psychotropic drug action.” Am J Psychiatry 153(1996):151-61.

L’adattamento compensatorio all’azione dell’antipsicotico

Come funziona la dopamina prima dell’antipsicotico

Neuronepresinaptico

Dopamina

Recettori delladopamina

Neurone Postsinaptico

Come funziona la dopamina dopo l’antipsicotico

Il cervello aumentai recettori per

compensareil blocco

Dopamina

Neurone presinaptico

L’antipsicoticoblocca i recettori

Neurone postsinaptico

Il paradosso dello “squilibrio chimico”

• I ricercatori non hanno confermato che uno specifico“squilibrio chimico” sia la causa biologica di uno qualsiasi deiprincipali disturbi mentali

• I ricercatori hanno scoperto invece che gli psicofarmaciinducono – a livello cerebrale – delle reazioni adattative cheproducono uno “squilibrio chimico” compensatorio (analogo aquello che – inizialmente - si considerava potesse essere lacausa del disturbo mentale)

Le possibili conseguenzedella “tolleranza oppositiva”

“Un trattamento farmacologico continuativo può dareorigine a processi che vanno nella direzione opposta aquelli indotti inizialmente dal farmaco” Questi processipossono “provocare un peggioramento del disturbo,persistere per un lungo periodo dopo la sospensione delfarmaco, e possono diventare irreversibili.

-Rif El-Mallakh, University of Louisville, 2011

Source: El-Mallakh, R. “Tardive dysphoria: The role of long-term antidepressant use in inducing chronic depression.Medical Hypotheses 76 (2011): 769-773.

Gli effetti a lungo termine

degli antipsicotici:

un’analisi dettagliata

Le evidenze relative agli antipsicotici

Utilizzo a breve termine

Gli antipsicotici riducono alcuni sintomi chiave di un disturbopiù di quanto riesca a fare un placebo, nell’arco di seisettimane

Utilizzo a lungo termine

Negli studi sulla frequenza delle ricadute, quelli cheinterrompono i farmaci hanno tassi di ricaduta più elevati diquelli che proseguono il trattamento.

Le evidenze relative agli antipsicotici

Utilizzo a breve termine

Gli antipsicotici riducono alcuni sintomi chiave di un disturbo più di quantoriesca a fare un placebo, nell’arco di sei settimane

Utilizzo a lungo termine

Negli studi sulla frequenza delle ricadute, quelli che interrompono i farmacihanno tassi di ricaduta più elevati di quelli che proseguono il trattamento.

La percezione clinica

I medici notano che i farmaci funzionano, nel primo periodo di trattamento, eche i pazienti vanno incontro a ricadute, se li sospendono

Che cosa mancanella letteratura scientifica?

A. Gli studi sulle ricadute riflettono solo i rischi associati allasospensione dei farmaci, anziché quelli riguardanti un ritorno aldecorso naturale del disturbo. L’aumentato rischio di ricadute puòessere riconducibile ai cambiamenti avvenuti a livello cerebraledopo l’avvio di un trattamento antipsicotico.

B. Il dato sulle ricadute non ci offre alcuna prova convincenterispetto all’ipotesi che gli antipsicotici possano migliorarel’evoluzione a lungo termine della schizofrenia (e degli altri disturbipsicotici), soprattutto sul piano degli esiti relativi al funzionamentosociale.

Che cosa mancanella letteratura scientifica?

A. Non fornisce alcuna prova convincente rispetto all’ipotesi che gliantipsicotici possano migliorare l’evoluzione a lungo termine dellaschizofrenia (e degli altri disturbi psicotici), soprattutto sul piano degliesiti relativi al funzionamento sociale.

B. Gli studi sulle ricadute riflettono solo i rischi associati alla sospensionedei farmaci, anziché quelli riguardanti un ritorno al decorso naturale deldisturbo (molti degli studi sulla sospensione dei farmaci sono basati sullatecnica della sospensione brusca).

C. I medici – attualmente – non hanno alcuna possibilità di verificarel’esito di coloro che sospendono gli psicofarmaci

L’ammissione sulle carenze nella valutazione degliesiti a lungo-termine della schizofrenia

“Dopo 50 anni di neurolettici, siamo in grado di rispondere aquesta semplice domanda: i neurolettici sono efficaci neltrattamento della schizofrenia? Se si considera l’evoluzione alungo-termine, non disponiamo, al momento, di nessuna provaconvincente in tal senso.

“Se vogliamo fondare la psichiatria sulle evidenze di efficacia,dobbiamo correre il rischio di guardare da molto vicino ciò cheè stato, a lungo, considerato un fatto reale”

Emmanuel Stip, European Psychiatry (2002)

I primi dati paradossali (1960-1970)

• Nel primo studio a lungo termine condotto dal NIMH, il tasso di ri-ospedalizzazione (ad un anno) era più alto tra coloro che erano statitrattati con un antipsicotico (1967)

• In uno studio retrospettivo condotto da Sanford Bockoven, gli esiti acinque anni dei pazienti psicotici trattati nel 1947 (prima degliantipsicotici) erano decisamente migliori degli esiti a cinque anni di ungruppo sovrapponibile di pazienti trattati nel 1967 con gli antipsicotici.

• In tre differenti studi di esito, finanziati dal NIMH, i pazientipsicotici/schizofrenici trattati secondo un protocollo che prevedevameno antipsicotici (o nessun antipsicotico) presentavano esiti migliori aun anno, a due anni ed a tre anni (fine anni ’70)

“Non è che la cura è peggioredella malattia?”

--Jonathan Cole Direttore del Psychopharmacology Service Center del NIMH, 1977

Il problema della “tolleranza oppositiva” vienesollevato dai ricercatori dell’NIMH, nel 1977:

Non c’è dubbio che, una volta avviata una terapia farmacologica, ipazienti appaiono meno vulnerabili alle ricadute se proseguono iltrattamento. Ma se questi pazienti non fossero mai stati trattati coni farmaci nella fase iniziale del disturbo?...A nostro giudizio, va considerata la possibilità che i farmaciantipsicotici possano rendere alcuni pazienti schizofrenici piùvulnerabili a future ricadute rispetto al corso naturale dellamalattia”

Fonte: Carpenter, W. “The treatment of acute schizophrenia without drugs.” Am J Psychiatry 134 (1977):14-20.

La teoria della Ipersensibilità alla Dopamina

Il meccanismo

Gli antipsicotici determinano un blocco dei recettori D2. Come reazionecompensatoria, il cervello aumenta la densità dei recettori D2 di oltre il 30%

Le conseguenze

Due ricercatori canadesi, Guy Chouinard e Barry Jones hanno messo in evidenza chequesto meccanismo può esporre ad un rischio più elevato di scompenso psicotico epuò rendere peggiori le ricadute che si verificano alla sospensione del farmaco.

“I neurolettici possono indurre un’ipersensibilità alla dopamina che determina siasintomi discinetici sia sintomi psicotici. Di conseguenza, la tendenza alle ricadute in unpaziente che ha sviluppato questa ipersensibilità è favorita dal normale decorso dellamalattia”

Fonte: Chouinard, G. “Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis,” Am J Psychiatry 135 (1978): 1409-10;and “Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis,” Am J Psychiatry 137 (1980): 16-20.

La ricerca sulla psicosi tardivaindotta dai farmaci

Nel 1982, Chouinard e Jones hanno segnalato che il 30% dei216 pazienti ambulatoriali coinvolti nella loro ricercamostrava segni di “psicosi tardiva” (cioé di psicosipersistente).Quando essa si sviluppa “il quadro clinico è peggiore” diquanto fosse mai stato prima. “Compaiono nuovi sintomischizofrenici, di maggiore gravità clinica.”

Source: Chouinard, C. “Neuroleptic-induced supersensitivity psychos, the ‘Hump Course,’ and tardive dyskinesia.”J Clin Psychopharmacology 2 (1982):143-44. Also, Chouinard, C. “Severe cases of neuroleptic-inducedsupersensitivity psychosis,” Schiz Res 5 (1991):21-33.

Gli studi tranculturali dell’OMSdegli anni ‘70 ed ’80 - 1

• In entrambi gli studi, che valutavano gli esiti dopo due e cinqueanni, i pazienti dei tre paesi in via di sviluppo mostravano“un’evoluzione ed un esito decisamente più favorevoli”

•I ricercatori dell’OMS trassero la conclusione che “vivere in unpaese sviluppato rappresentava un predittore fortemente negativorispetto alla possibilità di una completa remissione.”

• Hanno segnalato, inoltre, che “i pazienti dei paesi in via disviluppo avevano esiti straordinariamente positivi sul piano delreinserimento sociale”.

Fonte: Jablensky, A. “Schizophrenia, manifestations, incidence and course in different cultures.” Psychological Medicine 20, monograph (1992):1-95.

L’uso di antipsicotici:

Solo il 16% dei pazienti proseguivano il trattamento nei paesi invia di sviluppo, contro il 61% dei pazienti nei paesi ricchi.

Il follow-up a 15 e 20 anni:

Le “differenze sul piano dell’esito” si sono mantenute, a livello di“stato di salute generale, di sintomatologia, di disabilità e difunzionamento sociale.” Nei paesi in via di sviluppo il 53% deipazienti schizofrenici non avevano più avuto alcuna ricaduta ed il73% aveva un lavoro.

Fonte: Jablensky, A. “Schizophrenia, manifestations, incidence and course in different cultures.” Psychological Medicine 20, monograph (1992):1-95.See table on page 64 for medication usage. For followup, see Hopper, K. “Revisiting the developed versus developing country distinction in courseand outcome in schizophrenia.” Schizophrenia Bulletin 26 (2000):835-46.

Gli studi tranculturali dell’OMSdegli anni ‘70 ed ’80 - 2

Studi con la risonanza magneticanei macachi

Dati:

• Nei macachi, il trattamento con aloperidolo odolanzapina per un periodo variabile dai 17 ai 27 mesi haportato ad una “riduzione dell’8-11% del peso medio delcervello fresco” rispetto ai controlli.

• Le differenze (sul piano del peso e del volume cerebrale)“sono state rilevate in tutte le principali regioni cerebrali,anche se sono apparse più spiccate nelle regioni frontali eparietali.”

Fonte: Dorph-Petersen. “The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size beforeand after tissue fixation.” Neuropsychopharmaology (2005) 30: 1649-1661.

Gli studi con la Risonanza Magnetica di NancyAndreasen

Nel 2003, Nancy Andreasen definì la schizofrenia un“disturbo neuroevolutivo progressivo” caratterizzato dauna “progressiva riduzione del volume della sostanzabianca nel lobo frontale”Questa diminuzione del volume cerebrale era statoregistrato grazie alla Risonanza Magnetica.

Fonte: Ho, B. “Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome.” Arch GenPsych 60 (2003):585-94.

Nel 2003 e nel 2005, la Andreasen ha segnalato che

questa riduzione del volume cerebrale è associata ad un

peggioramento dei sintomi negativi, ad una maggiore

compromissione del funzionamento sociale e, dopo

cinque anni, ad un deterioramento cognitivo.

Fonte: Ho, B. “Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome.” Arch GenPsych 60 (2003):585-94. Andreasen, N. “Longitudinal changes in neurocognition during the first decade ofschizophrenia illness.” International Congress on Schizophrenia Research (2005):348.

Nel 2011, la Andreasen ha segnalato che questa riduzionedel volume cerebrale è riconducibile ai farmaci. Sia i tipiciche gli atipici (compresa la clozapina), sono “associati a unariduzione di volume dei tessuti cerebrali, sia per la sostanza

bianca che per la grigia”. La gravità della patologia e l’abusodi sostanze hanno “un effetto minimo o nullo” sui volumicerebrali.

Ho, B. “Long-term antipsychotic treatment and brain volumes.” Arch Gen Psychiatry 68 (2011):128-37.

Nancy Andreasen (che ha diretto l’American Journal ofPsychiatry), sugli effetti degli antipsicotici:

“ Cosa fanno esattamente gli antipsicotici?Bloccano l’attività dei gangli basali: la cortecciaprefrontale non riceve più gli stimoli di cui ha bisogno eviene spenta da questi farmaci.In questo modo si ottiene una riduzione dei sintomipsicotici. Ma ciò determina anche il fatto che lacorteccia prefrontale vada lentamente incontroall’atrofia.”

--New York Times, 16 Settembre 2008

Ulteriori conferme scientifiche dell’effettoatrofizzante degli antipsicotici

In una revisione sistematica dei risultati di 43 ricerche di“brain-imaging” su persone al primo episodio psicotico, ungruppo di ricercatori europei ha messo in evidenza, nel2012, che la riduzione del volume della sostanza grigia era“significativamente maggiore nei pazienti in trattamentofarmacologico”

Source: J. Radua. “Multimodal meta-analysis of structural and functional changes in first episode psychosis and theeffects of antispychotic medications.” Neuroscience and Biobehavioral Review, in press as of 9/04/2012.

Lo studio di Martin Harrow sull’evoluzione alungo termine dei pazienti psicotici

Pazienti coinvolti:

• 64 pazienti schizofrenici• 81 pazienti con altri disturbi psicotici

37 con un disturbo psicotico bipolare 28 con un disturbo psicotico unipolare 16 con altri disturbi psicotici di minor gravità

• Età media di 22.9 anni al momento del primo ricovero• Ricoveri precedenti

46% al primo ricovero 21% al secondo ricovero 33% con due o più ricoveri precedenti

Fonte: Harrow M. “Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.” Journal ofNervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.

Sintomi psicotici nei pazienti condiagnosi di schizofrenia

Source: Harrow M. “Does treatment of schizophrenia with antipsychotic medications eliminate or reduce psychosis?” PsychologicalMedicine, (2014):doi:10.1017/S0033291714000610

Percentualecon fenomenipsicotici

Nessun antipsicotico durante il follow-upTrattamento continuativo con antipsicotici

Sintomi ansiosi nei pazienti con diagnosi dischizofrenia

Fonte: Harrow M. “Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A 20-yearlongtitudinal study.” Psychological Medicine, (2012):1-11.

Percentuale con ansiaelevata

Senza antipsicotici Con antipsicotici

Funzionamento cognitivo nei pazienti condiagnosi di schizofrenia

Source: Harrow M. “Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A 20-yearlongtitudinal study.” Psychological Medicine, (2012):1-11.

Punteggipensieroastratto

Migliori

Peggiori

Senza antipsicotici Con antipsicotici

Tassi di guarigione a lungo termine deipazienti con diagnosi di schizofrenia

Fonte: Harrow M. “Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.” Journal ofNervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.

Senza antipsicotici

Con antipsicotici

Andamento degli esitinello studio di Harrow

Source: Harrow M. “Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.” Journal ofNervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.

Con antipsicotici

Senza antipsicotici

Guariti Discreti Esiti sfavorevoli

“La mia conclusione è che i pazienti schizofreniciche fanno a meno dei farmaci per un lungoperiodo di tempo hanno un grado difunzionamento globale significativamente miglioredi coloro che assumono regolarmenteantipsicotici”.

Martin Harrow, Meeting Annuale dell’AmericanPsychiatric Association, 2008

Livelli di adattamento sociale dei pazienti con “altridisturbi psicotici”

Fonte: Harrow M. “Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.” Journal ofNervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.

Con antipsicotici

Esitipeggiori

Esitimigliori

Senza antipsicotici

Livelli di adattamento socialedi tutti i pazienti psicotici

Schizofrenia - farmaci

Schizofrenia senzafarmaci

Altri disturbi - farmaci

Altri disturbi senza farmaci

Source: Harrow M. “Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not onantipsychotic medications.” Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.

Esitipeggiori

Esiti migliori

“Quanto è singolare, tra le terapie mediche, il caso degliantipsicotici, la cui apparente efficacia può diminuire nel

corso del tempo, al punto da diventare inefficaci o

dannosi?

Ci sono molti altri casi analoghi, nel campo dei

trattamenti farmacologici a lungo termine: ciò accadequando il corpo reagisce, con una forma di adattamento

biologico, all’effetto di un farmaco”

-- Martin Harrow, 2013

Lo studio randomizzato condotto daWunderink sugli esiti a lungo termine

Il disegno metodologico

• 128 pazienti psicotici al primo episodio che hanno raggiunto unastabilità clinica dopo sei mesi di trattamento con antipsicotici (103pazienti ancora coinvolti nello studio, dopo sette anni)

• Sono stati assegnati in modo casuale (randomizzato) a dueopzioni: riduzione progressiva/sospensione oppure prosecuzionedel trattamento con antipsicotici

L. Wunderink. “Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuationof maintenance treatment strategy.” JAMA Psychiatry, published online, July 3, 2013.

Tassi di ricaduta

L. Wunderink. “Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuationof maintenance treatment strategy.” JAMA Psychiatry, published online, July 3, 2013.

Riduzione/sospensione Prosecuzione

A due anni A sette anni

Tassi di guarigione a lungo termine(a 7 anni)

Riduzione/sospensione Prosecuzione

Esiti specifici nei due gruppi

N = 34 N = 69Basse dosi/ sospensione Dosi standard

Remissione Remissione sul Piena guarigionesintomatologica piano funzionale

1. Gli antipsicotici possono peggiorare gli esiti sul piano delfunzionamento sociale:

“Il blocco postsinaptico indotto dagli antipsicotici nel sistema ditrasmissione dopaminergico, in particolare a livello mesocorticale emesolimbico, non solo può prevenire e correggere gli scompensipsicotici, ma può anche compromettere l’esercizio di importantifunzioni mentali, come la vigilanza, la curiosità, l’iniziativa, il livello diattività e – almeno in parte – la capacità esecutiva necessaria per ilfunzionamento sociale.”

Le conclusioni di Wunderink 2. Le metodologie precedentemente utilizzate per la misurazionedegli esiti erano inadeguate:

“I risultati di questa ricerca spingono a questa conclusione: glistudi di valutazione dell’efficacia delle strategie di trattamentodella schizofrenia devono scegliere - come indicatori principalidi esito – la guarigione e la remissione dei deficit sul piano delfunzionamento sociale; devono anche prevedere un periodo divalutazione nel tempo (follow-up) che sia superiore a due anni,arrivando fino a sette anni, od oltre.

Nella nostra ricerca gli esiti negativi a breve termine (come lamaggiore frequenza delle ricadute) sono stati ampiamentecontrobilanciati, a lungo termine; alcuni esiti positivi, come ilrecupero sul piano del funzionamento sociale, sono diventatipercepibili solo tramite una valutazione di lunga durata.”

Un invito a ripensarel’uso degli antipsicotici

“E’ arrivato il momento di riconsiderare il principio secondo cuigli antipsicotici debbano essere sempre la prima scelta neltrattamento delle persone con un episodio psicotico. Non sitratta di un urlo selvaggio dalla foresta, ma di un’opinione presa

in considerazione da importanti ricercatori …. Ci sonoevidenze scientifiche sempre più convincenti che ci dicono che,se consideriamo gli effetti avversi degli antipsicotici, il gioco –per esprimerci in modo semplice – non vale la candela.”

Peter Tyrer, Editor British Journal of Psychiatry, August 2012

In un commento ai risultati delle ricerche di Wunderink eHarrow:

“ Cosa ci dicono questi dati rispetto all’utilizzo a lungo terminedegli antipsicotici? Vanno considerati potenzialmente nocivi?E’ davvero necessario proseguirli per tutta la vita?

E’ necessario porsi la domanda sulla possibilità che una parte degliindividui che vanno incontro a scompensi psicotici abbianoun’evoluzione migliore se sospendono gli antipsicotici.”

Thomas Insel, Direttore dell’NIMH28 Agosto 2013

Un modello di utilizzo selettivo degli antipsicotici

La strategia sviluppata nella Lapponia Occidentale,In Finlandia (a partire dal 1992)

• Ai pazienti al primo episodio non viene immediatamente offerto un trattamentocon antipsicotici. In alternativa, viene loro proposto un intervento psicosocialeintensivo, utilizzando le benzodiazepine – al bisogno – per aiutarli a dormire..

• Nel caso in cui queste persone comincino a stare meglio, si rinuncia all’utilizzodegli antipsicotici. Se – dopo alcune settimane – non ci sono stati miglioramenti,vengono proposti gli antipsicotici, a basse dosi.

• Nel momento in cui i pazienti trattati con antipsicotici raggiungono una buonastabilità clinica, viene avviato il tentativo (dopo circa sei mesi) di ridurnegradualmente le dosi, fino a sospenderli.

Gli esiti possibili con unutilizzo selettivo degli antipsicotici

Esiti a lungo termine nei pazienti al primo episodio psicoticotrattati con la terapia del “dialogo aperto”

nella Lapponia Occidentale, in Finlandia

Cosa sappiamo sugli effetti a lungo terminedegli antidepressivi?

Cosa ci dice in proposito la letteratura scientifica?

Il decorso della depressione primadegli antidepressivi

Si può rassicurare sia il paziente che i suoi familiari che glieventuali episodi depressivi successivi al primo noncomportano un’evoluzione in senso cronico

George Winokur,

Washington University, Manic Depressive Illness, 1969

Valutazioni cliniche nei primi anni diutilizzo degli antidepressivi

• H.P. Hoheisel, medico tedesco, 1966: l’assunzione diantidepressivi sembra che “riduca la durata” degliintervalli tra un episodio e l’altro

• Nikola Schipkowensky, psychiatra bulgaro, 1970:Gli antidepressivi stanno determinando “uncambiamento verso un decorso più cronico”.”

Source: Van Scheyen, J.D. “Recurrent vital depressions,” Psychiatria, Neurologia, Neurochirurgia 76 (1973):93-112.

L’APA ammette il cambiamento deldecorso della depressione

American Psychiatric Association’s Textbook of Psychiatry,1999:

Eravamo abituati a credere che “la maggioranza dei pazientiva incontro ad una piena guarigione dopo un episodiodepressivo maggiore. Una serie di studi più approfonditihanno portato, però, a confutare questa convinzione”.Adesso sappiamo che “la depressione è una patologia con unelevato numero di ricadute e con con un’evoluzionenegativa”

Gli antidepressivi favoriscono le ricadutedepressive, a lungo termine?

“ Gli antidepressivi possono portare benefici a breve termine,

ma peggiorano l’evoluzione a lungo termine della patologia,aumentando la vulnerabilità biologica alla depressione ….L’utilizzo (a lungo termine) degli antidepressivi può spingerequesto disturbo verso un’evoluzione più sfavorevole, con una

riduzione progressiva delle risposte positive al trattamento”.

Giovanni Fava, Psychotherapy and Psychosomatics, 1995

La depressione in Olanda(in un arco temporale di 10 anni)

Source: E. Weel-Baumgarten, “Treatment of depression related to recurrence,” J Clin Psychiatry &Therapeutics 25 (2000):61-66.

N = 222

Solo un episodio Due episodi Più di due episodi

Primo episodio trattato con antidepressivi

Primo episodio senza antidepressivi

Esiti a sei anni nello studio NIMH sulladepressione non trattata

Source: W. Coryell. “Characteristics and significance of untreated major depressive disorder.” AmericanJournal of Psychiatry 152 (1995):1124-29.

N = 547

Antidepressivi Senza farmaci

Perdita del proprio ruolo Disabilitàpermanente

Gli antidepressivi limitano gli effetti positivia lungo termine dell’attività fisica

TreatmentTreatmentduring first 16during first 16

weeksweeks

Percentage ofPercentage ofpatients in in

remission at endremission at endof 16 weeksof 16 weeks

Percentage ofPercentage ofpatents whopatents whorelapsed inrelapsed in

following sixfollowing sixmonthsmonths

Percentage of allPercentage of allpatientspatients

depressed at enddepressed at endof ten monthsof ten months

Solo Zoloft 69% 38% 52%

Zoloft ed attivitàfisica 66% 31% 55%

Solo attivitàfisica 60% 8% 30%

Source: Babyak, M. “Exercise treatment for major depression.” Psychosomatic Medicine 62(2000):633-8.

Trattamentonelle prime

16 settimane

Percentualedi pazienti

in remissionedopo 16settimane

Percentualedi pazientiricaduti nei

sei mesisuccessivi

Percentualedi pazientidepressi al

decimo mese

Perché gli SSRI favoriscono le ricadutedepressive a lungo termine?

“Se il trattamento farmacologico dura più di 6-9 mesi, vengono attivati dei

processi neurochimici che vanno nella direzione opposta di quella degli

antidepressivi (che giustificano la perdita di efficacia) Possiamo anche

spingere la patologia verso un’evoluzione sfavorevole, senza risposta al

trattamento, che si può tradurre sia in una farmacoresistenza sia in

un’accelerazione degli episodi critici. Quando il farmaco viene sospeso,

questi processi non trovano più opposizione e provocano sintomi da

sospensione ed elevata vulnerabilità alle ricadute. Non è detto che questi

processi siano reversibili”

Giovanni Fava, 2011

Source: G. Fava. “The mechanisms of tolerance in antidepressant action.” Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011): 1593-1602.

Rischio di ricaduta nei tre mesi successivi al miglioramentoclinico iniziale

(placebo vs. sospensione dell’antidepressivo SSRI)

P. Andrews: “Primum non nocere: an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harmthan good.” Frontiers in Psychology 3 (2012): 1-18.

Miglioramento con placebo con SSRI

“Quanto più gli antidepressivi alterano i livelli cerebralidelle monoamine, tanto più il cervello sembra reagire,spingendo nella direzione opposta: questa reazionesembra in grado di spiegare l’aumento del rischio diricaduta quando il farmaco viene sospeso …. L’usodegli antidepressivi sembra dunque determinare unaumento della suscettibilità (biologica) alladepressione.”

--Paul Andrews, 2012

Tassi di ricaduta dopo la remissione inOlanda

Source: C. Bockting. “Continuation and maintenance use of antidepressants in recurrent depression.”Psychotherapy and Psychosomatics 77 (2008): 17-26.

Uso costante di AD Uso intermittente di AD NessunAD

“L’utilizzo continuativo di antidepressivi puòdeterminare meccanismi neurobiologici che sioppongono agli effetti iniziali degli antidepressivi…… e questi meccanismi possono esserecoinvolti nell’aumentata vulnerabilità allericadute

C. Bockting, 2008

Disforia tardiva

Source: El-Mallakh, R. “Tardive dysphoria: The role of long-term antidepressant use in inducing chronic depression.Medical Hypotheses 76 (2011): 769-773.

“Coloro che sono stati esposti ad un trattamento prolungatocon SSRI possono andare incontro ad uno stato depressivocronico, resistente al trattamento. Vista la latenza con cuicompare questo stato depressivo cronico, esso viene definitoDisforia Tardiva. Essa si manifesta sotto forma di uno statodisforico persistente che, inizialmente è transitorio, ma con iltempo diventa insensibile a qualsiasi trattamento.Gli SSRI sono considerati i farmaci che presentano un rischiopiù alto di Disforia Tardiva

Rif El-Mallakh, 2011

Carlos Zarate, Responsabile del Programma “Disturbi dell’umore” NIMH,2000:

“Nei decenni che hanno preceduto la farmacoterapia, un esito sfavorevole per ildisturbo maniacale era considerato un evento relativamente raro. La maggioranzadegli studi più recenti hanno messo in evidenza, invece, che larga parte dei pazienticon un disturbo bipolare mostrano un grado elevato di compromissione del propriofunzionamento sociale. “

Ross Baldessarini, Harvard Medical School, 2007.

“La prognosi del disturbo bipolare era considerata relativamente favorevole, mentre glistudi più recenti suggeriscono una prevalenza degli esiti sfavorevoli e delle disabilitàpersistenti, nonostante gli importanti progressi in campo terapeutico.”

Fred Goodwin, 2008

“Il disturbo bipolare non è più lo stesso: attualmente ci sono molti più casi con ciclirapidi di quanti ve ne fossero al momento della prima edizione del libro [Manic DepressiveIllness], molti più casi di stati misti, molti più casi di resistenza al litio e molti più insuccessi incaso di trattamento con il litio. Il disturbo non è più quello che aveva descritto Kraepelin.”

L’ammissione che l’evoluzione dei disturbi bipolariè peggiorata negli ultimi decenni

I problemi connessi all’uso degli psicofarmaci

• Il peso economico e sociale dei disturbi mentali è decisamenteaumentato con l’avvento della farmacoterapia, sia negli USA che inEuropa e negli altri Paesi sviluppati.

• I farmaci alterano le vie neurotrasmettitoriali cerebrali; a lungotermine, ciò induce una reazione compensatoria che spinge indirezione opposta all’azione iniziale (tolleranza oppositiva)

• E’ plausibile che i farmaci siano efficaci nel breve periodo, ma laletteratura scientifica sugli esiti a lungo termine ha messo in luce cheessi aumentano il rischio di cronicizzazione dei disturbi schizofrenici,depressivi e bipolari, oltre a peggiorare i livelli di funzionamentosociale a lungo termine.

“ So perfettamente che ci sono eccellenti psichiatri che forniscono ungrande supporto ai propri pazienti … so anche che alcuni farmacipossono essere utili ad una parte dei pazienti. Non mi sono maischierato sulle tesi della “antipsichiatria”, ma le mie ricerche in questocampo mi spingono verso una conclusione molto sgradevole:

I nostri concittadini starebbero molto meglio se tutti gli psicofarmaci venissero

tolti dal commercio, dal momento che i medici non sono in grado di usarli come

si dovrebbe. Non si può negare che la loro disponibilità produca molti più danni

che vantaggi”

--Peter C. Gøtzsche, 2013 Co-fondatore della Cochrane Collaboration

Direttore del Nordic Cochrane Center

Un commento di uno dei fondatori dellaCochrane Collaboration