Date post: | 02-May-2015 |
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La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO:
il razionale di una nuova opzione terapeutica
Paolo SolidoroSC Pneumologia,
Centro trapianto PolmoneOspedale Molinette
“ETEROGENEITA’ della BPCO”PT # 158 y
FEV1: 28 %MRC: 2/4PaO2: 70 mmHg6MWD: 540 mtBMI: 30SCORE: 3
PT # 262 y
FEV1: 33%MRC: 2/4PaO2: 57 mmHg6MWD: 400 mBMI: 21SCORE: 6
PT # 369 y
FEV1: 35%MRC: 3/4PaO2: 66 mmHg6MWD: 230 mBMI: 34SCORE: 7
PT # 472 y
FEV1: 34%MRC: 4/4PaO2: 60 mmHg6MWD: 154 mBMI: 24SCORE: 9
Cote & Celli
E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97
BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia
BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia
La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto
La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto
L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione bronchiale.
Il COPD Assessment Test (CAT)un mezzo breve, semplice e validato,
compilato dal paziente, che permette al medico di misurare
l’impatto della BPCO nella pratica clinica
Management of COPD
IVIIIIII0New
Add regular treatment with inha-led steroids if repeated
exacer-bations
Severe
LTOT if respiratory failure Surgical options
Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators,
LABA e LAMA Rehabilitation
Short acting bronchodilator prn
Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination
Very SevereModerateMildAt risk
Grade
1
4
3
2
PIU’ COMPROMESSI FREQUENTI RIACUTIZZATORI
1
4
3
2
PIU’ SINTOMATICI
BODE INDEX
0-2
3-4
5-6
7-10
1
4
3
2
1
4
3
2
• In stable COPD, the prevalence of depression ranges between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10% and 19%.
• In severe COPD, the risk of depression is higher than stable disease, with the highest rates, up to 62%, found in oxygendependent patients.
• In acute exacerbations of COPD, prevalence of depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety ranges between 9.3% and 58%
Chest 2008;134;43S-56S
Prevalence of Depression and Anxiety in COPD
Insulin resistance
Cancer (Colon/Breast/Lung)
Arterial Hypertension
Bone and joint disease (Osteoporosis Arthritis)
Depression
Cardiovascular morbidity
Deconditioning
Inactivity and Morbidity
Troosters T. 2011
COPD OUTCOMES
Cazzola M et al. ERJ 2008
Dispnea: l’ importanza di ricercarla
Roche J, Presse Med 2009
1991 pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting della medicina generale
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
• 2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei • VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7• Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti
Variabilità dei sintomi nella BPCO
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti?
poco moderatamente molto estremamente
• I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti l’intervista.
• La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%).
Pazi
enti
(%)
Al risveglio
Più tardi nel mattino
Nel pomeriggio
A sera Di notte
31.0
24.0 22.519.5
10.6
Mancanza di fiato (n=1769)
31.1
21.718.3
26.1
Respiro sibilante (n=1018)
25.1
Qual è il momento della giornata in cui i sintomi sono risultati più fastidiosi?
40
30
20
10
0Al
risveglioPiù tardi nel
mattinoNel
pomeriggioA sera Di notte
Pazi
enti
(%)
40
30
20
10
0
28.8 25.9 25.4 25.5
16.7
Costrizione toracica (n=690)
Al risveglio
Più tardi nel mattino
Nel pomeriggio
A sera Di notte
Pazi
enti
(%)
40
30
20
10
0
Kessler R et al. Eur Respir J 2011
Pazi
enti
(%)
Al risveglio
Più tardi nel mattino
Nel pomeriggio
A sera Di notte
48.9
22.3
14.918.7
17.3
Tosse (n=1433)40
30
20
10
0
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi?
• Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio
• Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio
Giornalmente (barre nere)
Comportamento terapeutico
Sintomi peggiorano nel corso della giornata
Sintomi peggiorano nel corso di più giorni
1) Vario la dose e/o frequenza della terapia giornaliera
2) Uso di più farmaci di salvataggio
3) Continuo la terapia nella stessa maniera
4) Non so/non so rispondere
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Variabilità dei sintomi nella BPCO
• Survey online condotta in Europa e USA• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave
Pazi
enti
(%)
Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior
momento della giornata.
• Survey on line condotta in Europa e USA
• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave
PRESENZA DI SINTOMI NOTTURNI SECONDO
LA GRAVITÀ DELLA BPCO
Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194
% del VEMS predetto più recente
Prev
alen
za p
erce
ntua
le
dei p
azie
ntiIncremento percentuale
Intervalli di confidenza al 95%
BPCO: i sintomi notturni
Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti)
La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO.
Aclidinio Bromuro:un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA)
Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti
da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Meccanismo d’azione basato sul blocco competitivo dell’acetilcolina a livello del recettore muscarinico
(principalmente M3)
Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-751
L’aclidinio esercita i propri effetti mediante
l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M3.
Aclidinio: antagonismo selettivo per il recettore M3
Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6),581-588
Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751
Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose pregangliari stimola i recettori M1 sulle fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre nervose postgangliari rilasciano quindi altra acetilcolina che stimola i recettori M3 sul muscolo liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione. I recettori M2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un feedback negativo.
ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE
Aclidinio (2 nM)
Ipratropio (3 nM)
Tiotropio (6 nM)
Tempo dopo l’aggiunta dell’antagonista (ore)
% d
i ini
bizi
one
del t
ono
colin
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co
******
***
***
*** *** ***
***
***
1,000,750,500,25
0
25
50
75
100
0,0
Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e Tiotropio in trachea isolata di cavia. La contrazione è stata indotta con carbacolo 10 µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato consentito il raggiungimento del plateau della contrazione. L’insorgenza è stata definita come il tempo dall’aggiunta dell’antagonista al raggiungimento del 50 (t1/2) o del 100% della contrazione. I dati sono presentati come media ± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla prima osservazione.
L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t1/2 6,8 ±1,5 min, Tmax 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al Tiotropio (t1/2 13,6 ±2,7 min, Tmax 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t1/2 5,1 ±1,5 min, Tmax 24,1 ±3,5 min).
Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751
L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 23
Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752
Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo.
L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ACCORD COPD I
A di Kerwin EM et al, COPD 2012 9: 90-101
Varia
zion
e m
edia
dei
min
imi q
uadr
ati
dal b
asal
e (E
S) d
el V
EMS
di v
alle
(mL)
Aclidinio Bromuro
124 mL
Δ Aclidinio 400 µg vs placebo
L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle)del mattino: ATTAIN
Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Risp
osta
del
VEM
S pr
e-do
se m
L
Settimana di trattamento#p0.001 vs placebo
Risp
osta
del
VEM
S di
val
le m
L
128 mL
L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ACCORD COPD I
Fig. 2 B di Kerwin EM et al, COPD 2012,9:90-101
Studio, multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Settimana
Varia
zion
e m
edia
dei
min
imi q
uadr
ati d
al
basa
le (E
S) d
el V
EMS
di p
icco
(mL)
Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo
350
200
0
300
250
150
100
50
0 4 8 12
*
**
*
*
*
*
†*
*
‡*
*p<0,001 rispetto al placebo; †p<0,05, ‡p<0,01 rispetto ad aclidinio 200 µg
Δ Aclidinio 400 µg vs placebo
192 mL
L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ATTAIN
Fig. 3 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
#p<0.0001 vs placebo
Risp
osta
del
VEM
S di
pic
co m
L
Settimana di trattamento
Placebo b.i.d.Aclidinio 200 µg b.i.d.Aclidinio 400 µg b.i.d.
209 mL
Benefici clinici dell’Aclidinio Bromuro:miglioramento dei sintomi quotidianidella BPCO la notte e il mattino presto
- ACCORD COPD I: miglioramento di dispnea, sintomi notturni e del mattino presto
- ATTAIN: miglioramento della dispnea- LAS 23: miglioramento dei punteggi dei sintomi di
BPCO
L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ACCORD COPD I
Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
Settimana
Varia
zion
e m
edia
dei
min
imi q
uadr
ati d
al
basa
le (E
S) d
el p
unte
ggio
foca
le T
DI
Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo
3,5
1,5
0
2,0
1,0
0,5
0 4 8 12
**
*
**
**
***
Mig
liora
men
to
MCID
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante
1 unità
differenza clinicamente significativa
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti: ATTAIN
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO damoderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101
*: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo.
1.0unità
L’aclidinio migliora i sintomi notturni: ACCORD COPD I
0,2
0,0
-0,6
Varia
zion
e de
l bas
ale
alla
Se
ttim
ana
12
Bromuro di aclidinio 400 µg BIDPlacebo
-0,2
-0,4
Dispnea Tosse Produzione di espettorato
Respiro sibilante
**
*** ***
***
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo
La frequenza di ciascuna variabile è stata valutata come segue: 0 = Mai, 1 = 1-2 volte, 2 = 3-4 volte,3 = 5-6 volte, 4 = 7 volte; Sono state analizzate le medie settimanali
Agusti 2011 Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. I dati relativi al dosaggio 200 µg non sono mostrati
L’aclidinio migliora la resistenza all’esercizio fisico rispetto al placebo
Maltais F, et al, Respir Med 2011 105:580-7.
Studio di Fase III della durata di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=181) con BPCO da moderata a grave.I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 µg o placebo QD
129 secondi**
13sec.
12sec.
129 secondi**13sec.
12sec.
Settimana 6Settimana 3
0
100
150
Giorno 1
50
200
Δ = 143 s
Δ = 126 sΔ = 116 s
AclidinioPlacebo
Varia
zion
e da
l bas
ale
del t
empo
di
resi
sten
za (s
ec)
*P≤0,001; † P<0,005 vs placebo; variazione del tempo di resistenza misurata 180±10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio
Media corretta (ES) della variazione dal basale del tempo di resistenza durante lo studio
Aclidinio 200 µg/dayPlacebo
*
*†
L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ACCORD COPD I
Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
p=0.019
2,5 unità
Settimana
Varia
zion
e m
edia
dei
min
imi q
uadr
ati d
al b
asal
e (E
S) d
el p
unte
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tota
le S
GRQ
1
-4
-8
0
-1
-5
-6
-7
0 4 8 12
***
***
*
**
*
*
Aclidinio 400 µgAclidinio 200 µgPlacebo
-2
-3MCID
Mig
liora
men
to
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante
L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti: ATTAIN
Fig. 4 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40 (4):830-836
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
differenza clinicamente significativa
4,6 unitàP<0.0001
L’aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT
Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.
Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni.
Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3
20
Moxifloxacina 400 mg Giorno 1Moxifloxacina 400 mg Giorno 3
0
-5
QTc
I (m
sec)
5
10
15
Tempo dopo la somministrazione (ore)0 242220181614108642 12
soglia: 5 msec
Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3
L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti con ridotta funzione renale
Schmid K, et al, ClinTher 201032:1798–1812.
Studio di Fase I, in aperto, a singollo centro, a dose singola su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzione renale determinata con la clearance della creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di Aclidinio Bromuro 400 μg.
Funzione renale normale(n=6)Insufficienza renale lieve (n=6)Insufficienza renale moderata (n=6)Insufficienza renale grave (n=6)
250
50
0
Conc
entr
azio
ne p
lasm
atica
(pg/
mL)
100
Tempo (ore)
0 4836241243210,5 1,5 2,5 3,5
150
200
Riprodotto con il permesso di Elsevier, 7567
L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in pazienti giovani e anziani
Fig. 1 da: de la Motte S, et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50: 403-412.
Studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età 70 anni; n=12) con BPCO da moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 200 μg QD per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 400 μg QD per 3 giorni.
Pazienti giovani, Giorno 1Pazienti anziani, Giorno 1Pazienti giovani, Giorno 3Pazienti anziani, Giorno 3
90
0 4 8 12 16 20 24Tempo dopo la somministrazione (ore)
70
50
30
0
80
60
40
20
10
Conc
entr
azio
ne p
lasm
atica
(pg/
mL)
Aclidinio 400 µg
Limite inferiore di quantificazione
Riprodotto con il permesso di Dustri-Verlag
Conclusioni 1) Patient centered management2) Mortalità e comorbilità3) Sintomi BPCO4) Aclidinium
a. Caratteristicheb. Impatto c. Profilo di sicurezza