La gestione delle malattie croniche La gestione delle malattie croniche in in

Medicina Generale:Medicina Generale:

La Malattia DiabeticaLa Malattia Diabetica

(epidemia del III millennio)(epidemia del III millennio)

Dr Paolo Giorgianni

Le caratteristiche delle malattie croniche

• Curabili, ma non guaribili• Insidiose come decorso

clinico• Etiologia spesso non

univoca e non definita• Incerta evoluzione clinica• Possono causare gravi

complicanze • Influenzano e sono

influenzate dallo stile di vita

• Il trattamento farmacologico è importante per il benessere e la sopravvivenza

• Comportano una disciplina quotidiana

• Interferiscono con la vita sociale

• Intervengono molti specialisti nella loro gestione

• Richiedono la formazione del paziente

Il carico crescente delle malattie cronicheIl carico crescente delle malattie croniche

Invecchiamento della popolazione;

Aumento dei fattori di rischio: fumo, cambiamenti dell’alimentazione, aumentata inattività, inquinamento atmosferico

Miglior trattamento delle malattie croniche e delle complicanze correlate.

CASO CLINICO 1

GiorgioSTEP 1

Giorgio, un paziente di 49 anni viene in visita per la prima volta dal medico di famiglia per un certificato per attività sportiva non agonistica.

Non risultano precedenti accertamenti di laboratorio.

L’analisi della storia personale e familiare e l’esame obiettivo fanno emergere:non familiarità per diabete tipo 2, non fumo di tabaccolavoro sedentario (insegnante) – non pratica di attività sportivapeso 78 Kg, altezza 163 cm (BMI 29.4), CA 104 cmPA 142/86 mmHg (media di tre misurazioni)

Approfitteresti del contatto occasionale per richiedere

esami di inquadramento nosologico? Se si, quali?

E perché?

MEDICINA D’OPPORTUNITA’

CASO 1 STEP 2

Sulla base di questi dati il medico richiede il dosaggio della glicemia a

digiuno che risulta essere 122 mg/dl.

Cosa fai ? E perché?

WHY?

La patogenesi del diabete è caratterizzata dalla insulino resistenza

ma anche dalla disfunzione della betacellula

IL PAPIRO DI EBERS

• Esistono riferimenti alla malattia fin dal tempo degli egizi.

• Una condizione poliurica simile dal punto di vista clinico al Diabete mellito era stata descritta dagli antichi Egizi in un Papiro, detto di Ebers, datato circa 1550 a.C. all’interno di una tomba a Tebe.

• È probabile che questo sia il primo testo medico a noi noto che descrive il diabete ed il suo trattamento.

Nel II secolo d.C. Areteo di Cappadocia ha fornito un’eccellente descrizione del Diabete :

“…Il Diabete è una terribile malattia, non molto frequente negli uomini, che si presenta come un dissolvimento dei tessuti e degli arti nelle urine.

I pazienti non smettono mai di urinare ed il flusso è incessante, come l’apertura di un acquedotto.

La vita è breve, spiacevole e piena di sofferenze, la sete è insaziabile, il bere eccessivo ed inadeguato alla grande quantità di urina, perché ancora più urina viene prodotta.

Non si riesce ad arrestare né il bere né l’urinare.

Se si astengono per un certo tempo dal bere, le loro bocche diventano asciutte e i loro corpi secchi: le viscere sono ardenti, inquietudine e sete ardente e in poco tempo muoiono.”

Anche Galeno, contemporaneo di Areteo nei sui scritti descrive clinicamente il diabete.

Nel X secolo Avicenna, famoso medico arabo descrive la glicosuria, la gangrena e l’impotenza come complicanze della malattia diabetica.

Nel XIX secolo la terapia del Diabete era in genere limitata a regimi alimentari basati sul digiuno.

Se da una parte queste diete riducevano la poliuria e i sintomi correlati dall’altra impediva la progressiva degradazione dei grassi e delle proteine.

I pazienti diventavano così gradualmente deboli da non potersi alzare più dal letto.

Erano passati 2000 anni dalla prima descrizione del Diabete e ancora non era stata trovata la cura.

Solo nella seconda metà del XIX secolo, Paul Langherhans, uno studioso tedesco , identificò gruppi di piccole cellule all’interno del tessuto pancreatico in grado di secernere “sostanze ipoglicemizzanti”.

In suo onore questi gruppi di cellule sono state battezzate “isole di Langherhans”.

Jan de Meyer, un medico belga, ha successivamente denominato “insulina” (dal latino insula = isola), l’ormone ipoglicemizzante secreto dalle isole di Langherhans.

Solo nel 1921 Banting e Best riuscirono ad ottenere un estratto pancreatico da pancreas di cani che iniettato in cani diabetici esplicava la sua azione ipoglicemizzante.

Venne così scoperta l’insulina.

Alla fine del 1921 un altro scienziato Collip si unì a loro e mise a punto un processo di estrazione in grado di fornire preparati più puri e potenti, adatti all’utilizzo clinico, a partire da pancreas di bovini adulti.

Il trattamento del diabete nell’ uomo era diventato realtà.

Il D.M. rappresenta una delle patologie croniche a maggiore diffusione ed è responsabile, per le complicanze tardive, di un enorme impatto sulle aspettative e qualità di vita dei pazienti.

Esso è gravato da un elevato peso assistenziale destinato ad aumentare con l’incremento dell’età media ed assumere dimensioni veramente imponenti.

“Il diabete mellito descrive un disordine metabolico ad eziologia multipla,

caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di

carboidrati, lipidi e proteine, derivanti da difetti della secrezione insulinica,

dell’azione insulinica o di entrambe” Report of a WHO Consultation, 1999

Il Diabete nel mondoIl Diabete nel mondo: un problema crescenteun problema crescente..

2003: 194 milioni 2025: 333 milioni (+72%)

Incidenza nel 2003

Incidenza nel 2025

Aumento % dal 2003 al 2025

23.0

36.2

57%

14.2

26.2

85%

7.1

15.0

111%

48.4

58.6

21%

43.0

75.8

76%

39.3

81.6

108%

19.2

39.4

105%

*Adattato da Diabetes Atlas, 2nd Edition, International Diabetes Federation, 2003

Nord AmericaNord America

SudamericaSudamerica

AfricaAfrica

EuropaEuropa

Medio OrienteMedio Oriente

AsiaAsia

Sud-Est AsiaticoSud-Est Asiatico

www.eatlas.idf.org

194 Milioni di persone sono affette da Diabete (IDF)

50-70% dei soggetti in terapia NON sono a goal terapeutico di HbA1c<7%

Pertanto 50-80 Milioni di persone sarebbero già oggi selezionabili per una terapia

• Ogni 24 ore ...Ogni 24 ore ...

• 3,600 nuovi casi di diabete sono diagnosticati• 580 persone muoiono per complicanze correlate al diabete• 225 persone sono amputate per complicanze diabetiche• 120 persone affette da nefropatia diabetica vanno in dialisi• 55 persone con diabete diventano cieche55 persone con diabete diventano cieche

Diabete:un contenitore di malattie diverse

Secondario

Gestazionale

Tipo 2LADA

diabete autoimmune dell'adulto caratterizzato da insulino-dipendenza

MODY (Maturity Onset Diabetes in the Young), DM II

colpisce giovani sotto i 30 anni, obesi e con

predisposizione genetica.

Tipo 1 deficit insulinico

assoluto

da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica

DIABETE:

Coacervo di fenotipi differentiCombinazione di alterazioni cliniche, biochimiche, fisiologiche

Caratteristiche differenziali del Diabete Caratteristiche differenziali del Diabete tipo 1 e tipo 2tipo 1 e tipo 2

Livelli di insulina SintomatologiaSintomatologia Chetosi PesoPeso Età d’esordio (anni) Comparsa delle Comparsa delle complicanze cronichecomplicanze croniche Prevalenza Familiarità Sistema HLASistema HLA Autoimmunità TerapiaTerapia

Assenti o ridottiImportanteImportantePresenteMagroMagro< 35Parecchi anni dopo Parecchi anni dopo l’esordiol’esordio0,6%ModestaCorrelatoCorrelatoPresenteInsulinaInsulina

Normali o aumentatiSpesso assenteSpesso assenteAssenteObesità o sovrappesoObesità o sovrappeso> 35Spesso presenti alla Spesso presenti alla diagnosidiagnosi3-7% ImportanteNon correlatoNon correlatoAssenteDieta, Dieta, ipoglicemizzantiipoglicemizzanti orali, orali, talora insulinatalora insulina

TIPO 1 TIPO 1 TIPO 2 TIPO 2

1000 paz 1500 paz

Diabete tipo 1 1 1-2

Diabete tipo 2 50 * 75*IGT ** 50 75

Diabete non diagnosticato **

50 75

TOTALE 151 227

POPOLAZIONE DIABETICA IN MEDICINA GENERALE

Situazione nel 2002

Prevalenza considerata 5.5 %

* Di cui il 15-20% (12-13 casi) insulino trattati per fallimento secondario degli antidiabetici orali

** Prevalenza 5%

Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000

La storia naturale del diabete di tipo 2. Funzionalità delle isole pancreatiche nella

progressione della malattia DiagnosiDiagnosi

Insulina

Glucosio

Prediabete(IFG/IGT)

NGT Diabete

Danni macrovascolariDanni macrovascolari

Danni microvascolari Danni microvascolari

Riduzione dellaRiduzione dellafunzione funzione ββ-cellulare -cellulare

Inadeguata funzioneInadeguata funzioneββ-cellulare-cellulare

Glicemia post-prandialeGlicemia a digiuno

Insulino-resistenzaSecrezione insulinica

α-Cellule (glucagone)

* Polipeptide Amiloide InsulareAdattato da Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

Normale T2DM

β-Cellule(insulina)

•riduzione della massa β-cellulare•iperplasia delle cellule α•Placche di amiloide (AIPP)*

•fibrosi•ialinizzazione

Placche di amiloide

Morfologia delle isole pancreatiche: evidenti difetti strutturali nel T2DM

Glucosio

Flusso attraverso la via dei polioli

Flusso attraverso la via delle esosamine Prodotti

della Glicosilazione

avanzata

Diacilglicerolo

Attivazione della

Proteinchinasi C (β e δ)

Glucosio SorbitoloAldose reduttasi

NADPH

Rigenerazione delGlutatione ridotto

Alterato stato redoxcellulare

Alterazione della:Funzione delle proteineEspressione genicaInduzione di segnali

eNOS Endotelina -1 TGF-β NADPH – ossidasi PAI-1 Fatt. nucleare κ B

Arachidonato Prostaglandina E2

Disfunzione vascolare

Flusso sanguigno anormaleStato protromboticoAngiogenesiAlterata espressione genica Na+/K+ATPasi

Processo infiammatorio

Arterianormale

Attivazione

endoteliale

Progressione

Complicanze

Strietipiche

Ateromaintramurale

maturo

Rotturacappafibrosa

Placcafibrosa/calcifica

Erosioneendoteliale

Rimodellamento

Trombosi Stenosi Trombosi

Disfunzione endoteliale

UNA “ESPLOSIONE” DI COMPLICANZEUNA “ESPLOSIONE” DI COMPLICANZE

GastropatiaGastropatiaNeuropatia Neuropatia AutonomicaAutonomica

Nefropatia Nefropatia diabeticadiabetica

Neuropatia Neuropatia PerifericaPeriferica

Retinopatia Retinopatia Edema Edema MaculareMaculare

IpertensioneIpertensione

Patologie Patologie cardiovascolaricardiovascolari

DislipidemieDislipidemie

Micro e MacroMicro e MacroAngiopatieAngiopatie

Disfunzione Disfunzione ErettileErettile

DIABETE MELLITODIABETE MELLITO

ANGIOPATICHE

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2

Piede diabetico

Cardiopatia ischemica

Vasculopatia cerebrale

Vasculopatia periferica

Retinopatia

Nefropatia

NEUROPATICHE

MACRO MICRO

Deficit erettile

Linee guida American Diabetes Association

Criteri diagnostici

Glicemia a digiuno

< 100mg/dl

Normale

Fra 100 e 125 mg/dl

Alterata glicemia a

digiuno

Diabete

>=126 mg/dl

riconfermato

OGTT

Glicemia dopo carico orale di glucosio

<140 mg/dl

Normale

Fra 140 e

200 mg/dl

Ridotta tolleranza glicidica

Diabete

≥ 200 mg/dl

Body Mass Index (Indice di Massa Corporea)

Peso (Kg)Altezza (metri)2 BMIBMI==

BMI classificazione rischio

< 25 normopeso minimo

25-29 sovrappeso basso

30-34,9 Obesita moderata moderato

35-39 Obesità severa Rischio elevato

> 40 Rischio elevatissimo

American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76:399-403

Circonferenza addominale maschi femmine

Diabetico ,S.M. ≥ 94cm ≥80cm

Soggetto obeso ≥102 ≥88

Attenzione a dove mettiamo il metro!

Grazie alla misura della circonferenza (parametro più preciso rispetto al BMI +controllo pressorio+ pochi esami di routine, abbiamo la possibilità di individuare soggetti ad alto rischio

Glicemia a digiuno (nessun introito calorico nelle ultime 8 ore)< 100 mg/dl basso rischio100-125 mg/dl rischio aumentato (IFG = impaired fasting glucose)≥ 126 mg/dl diabete (da confermare)

Glicemia 2 ore dopo un carico orale di glucosio (75 g)< 140 mg/dl basso rischio (normale tolleranza al glucosio)140-199 mg/dl rischio aumentato (IGT ridotta tolleranza al glucosio)≥ 200 mg/dl diabete

Emoglobina glicata< 5,6% basso rischio5.6 – 6.4% rischio aumentato≥ 6,5% diabete (da confermare)

Soggetti a rischio di Diabete

Standards of care –ADA 2010

Gestione del diabete tipo 2 in Medicina Generale

Insulino-resistenza: quando sospettarla- Trigliceridemia > 150 mg /dl in particolare se associata a:

- Familiarità I° grado per Diabete Mellito- Anamnesi positiva per diabete gestazionale- Sindrome ovaio policistico- Glicemia a digiuno > 100 mg/dl- Obesità

COME TRATTARE L’IPERGLICEMIA NEL PAZIENTEDIABETICO TIPO 2

Obiettivi Terapeutici nel Diabete Tipo 2HbA1c

Glicemia a digiunoGlicemia pre-prandialePicco glicemico post-prandiale** ( due ore dall’inizio del pasto )LDLTrigliceridiHDLPressione arteriosaCessazione fumoAntiaggreganti piastrinici

<7%90-130 mg/dl90-130 mg/dl<180 mg/dl

<100 mg/dl<150 mg/dl

>40 (M), >50 (F) mg/dl<130/80 mmHg

Standard di cura Italiani AMD

Corrado D.

Al Sig Corrado, paziente di 64 anni, con familiarità per diabete mellito tipo 2, è stato diagnosticato un diabete mellito tipo 2 da circa 6 mesi. Il BMI è 26,6 (Peso kg 77, H 170 cm), la CA 98 cm, la PA (ultima rilevazione di 4 mesi prima) 135-90 mmHg. Altri dati clinici: steatosi epatica e calcolosi delle vie urinarie (eco addome effettuata 1 anno prima). Al paziente fu raccomandato fin dalla diagnosi di modificare lo stile di vita (consigli alimentari e attività fisica). L’ECG e il fundus sono normali. Altri dati obiettivi (per es: polsi periferici, esame del piede) negativi.

Si ripresenta in studio con gli esami di controllo al termine di questo periodo di intervento non farmacologico che, a suo dire, ha seguito. Non assume al momento nessun farmaco.

La PA in studio è 145-90 mmHg Fc 86 b/m

Risultati: • Autocontrollo glicemia: • range glicemia a digiuno = 140-162 mg\dl,• range glicemia post prandiale = 168-203 mg/dl• emoglobina glicata = 7.7% (la precedente, sei mesi prima, 7.1%)• urine del mattino: normali; urinocoltura: negativa• creatininemia = 1,1 mg\dl; • clearance creatinina (Cockroft e Gault) 78,3 ml\min • (corretta per il peso ideale 71 ml\min) • microalbuminuria 24 h = 15 mg/L• AST = 54 U/l (>), ALT = 50 U/l (>), gamma GT= 72 U/l (>),

CPK= normali • CT = 263 mg/dl; TG = 190 mg/dl; C- HDL = 39 mg/dl; • C LDL = 186 mg/dl

In base al fenotipo e ai valori della glicemia, HbA1c quali farmaci prescriveresti?

E perché?

E’ stato corretto l’atteggiamento di attesa terapeutica (rispetto ai farmaci) del medico curante?