LA NUTRACEUTICA PER LA PREVENZIONE DEL DEFICIT COGNITIVO E INVECCHIAMENTO PRECOCE
IN SINDROME DI DOWN
Dr Rosa Anna Vacca Ricercatore - Istituto di Biomembrane e Bioenergetica- CNR, Bari
Dr Alessandro Ghezzo Neuropsichiatra Infantile- Dipartimento di Medicina Specialistica,
Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna
Palacongressi di Rimini 02-03 Dicembre 2016
Principale supporter economico:
Fondation Jerome Lejeune, Parigi
Grazie!
Organizzatori del Convegno
Internazionale ANFFAS Onlus
Un grazie particolare…...
Mio figlio Enrico
La sindrome di Down: causa genetica
DOWN JL Observations on an ethnic classification of idiots Lond Hosp Rep (1866); 3: 259-262
John Langdon Down (1828-1896)
Jerôme Lejeune (1926-1994)
1959
1866
Trisomia del cromosoma 21
SINDROME DI DOWN
ENDOCRINOPATIE
INVECCHIAMENTO PRECOCE/MALATTIA DI ALZHEIMER
COMPLICANZE CARDIOPATIE
PROBLEMI VISIVI
OBESITA' E COMORBIDITA'
RELATIVE
PROBLEMI MOTORI
DISTURBO DEL LINGUAGGIO
PROBLEMI INTESTINALI
CELIACHIA PROBLEMATICHE PSICHIATRICHE
PROBLEMI UDITIVI
ASPETTI CLINICI
TRATTI TIPICI DEL VISO
IPOTONIA MUSCOLARE
DEFICIT COGNITIVO
AD AD
HD
PD
Nella patogenesi di malattie neurodegenerative:
ruolo chiave delle disfunzioni mitocondriali
DS
Mitocondri I mitocondri sono organuli cellulari,
centrali energetiche e regolatori del
metabolismo cellulare
Normalmente la cellula contiene 300-400
mitocondri, ma il loro numero dipende
dalle esigenze energetiche dei tessuti; in
numero elevato nel cervello, cuore, muscoli
Il 10 % del peso del nostro corpo è fatto di
mitocondri
Spine sinaptiche i punti di attracco lungo i dendriti a cui si connettono altre cellule nervose
Neurogenesi Walton NM et al., (2012) PLoS One. 12;7(4):e35264.
Neuroplasticità Cheng A, Hou Y and Mattson MP, (2010) ASN NEURO 2(5) Trasmissione dell’informazione Szatmari EM et al., (2013) J Neurosci. 20;33(12):5367-74.
Nel sistema nervoso, un corretto funzionamento mitocondriale è cruciale nella regolazione:
Alterazioni mitocondriali sono causa di disabilità intellettiva
Disfunzioni della fosforilazione ossidativa mitocondriale è comune
a diverse MALATTIE DEL
NEUROSVILUPPO
Valenti et al., 2014 Neuroscience &
Biobehavioral Review, 46, 202-217
cAMP/PKA SIRT1
AMPK
PGC1a
ATP ROS
Energia Biogenesi mitocondriale Stress ossidativo
miR-155
Alterazione di vie che regolano le funzioni mitocondriali : • Deficit energetico mitocondriale • Riduzione della produzione di nuovi mitocondri • Aumento dello stress ossidativo
Velenti at al Biochem J. (2010) 431, 299.310; Velenti at al Biochem J. (2011) 435679-688; Valenti et al., BBA-Disease (2013) 1832, 542-552
IN SINDROME DI DOWN
E’ possibile prevenire il deficit di energia e contrastare lo stress
ossidativo in sindrome di Down con un
APPROCCIO NUTRIZIONALE
NUTRACEUTICA
Nasce dalla fusione delle
parole“nutrizione” e “farmaceutica”
Si applica ad un ampio spettro di
prodotti quali:
singoli principi attivi
supplementi dietetici
alimenti funzionali
estratti da piante
• E’ nota la dose e i benefici sull’uomo
• Hanno pochissimi effetti collaterali
• Possono essere utilizzati a lungo
• Hanno un costo ridotto
POLIFENOLI
RESVERATROLO dalla buccia dell’uva e dei
frutti rossi
EPIGALLOCATECHINA 3-GALLATO
dalle foglie di tè verde IDROSSITIROSOLO
dall’olio d’oliva
POLIFENOLI INTERESSANTI PER LA SINDROME DI DOWN
SULFORAFANE
da broccoli, cavolfiore
cavolo
NARINGENINA
dal pompelmo QUERCITINA
da verdure, frutti e semi
POLIFENOLI DELLE PIANTE
AZIONE MULTI-MODALE SU “PATHWAY” ALTERATI IN SINDROME DI DOWN
MODULAZIONE DEI RECETTORI GABA(A)
Vignes et al., Brain Res. 2006 1110:102-15
MODULAZIONEDEL METABOLISMO DELL’OMOCISTEINA
(Currò et al., J Neurosci Res. 2015 93:149-56 )
PROTEZIONE CONTRO IL DANNO OSSIDATIVO AL DNA E LA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA (Wang et al., PLoS One. 2015 10:e0134110)
ATTIVAZIONE DI Sirt1, AMPK and PGC1a REGOLAZIONE DELLA BIOGENESI E DELLE FUNZIONI MITOCONDRIALI
REGOLAZIONE DELL’OMEOSTASI OSSIDATIVA CELLULARE E RIDUZIONE DELLO STRESS
OSSIDATIVO
IPOTESI I polifenoli per la loro azione multi-target in vie metaboliche alterate nella sindrome di Down, potrebbero MIGLIORARE LA DISABILITÀ COGNITIVA nei bambini e potrebbero PREVENIRE IL DECLINO COGNITIVO in adulti con sindrome di Down
Un singolo polifenolo agisce contemporaneamente su
molti pathway metabolici cellulari
Come prendere tanti farmaci in uno!
Epigallo catechina 3-gallato EGCG, è un polifenolo
estratto dalle foglie di tè verde
Ha effetti antiossidanti, antiinfiammatori e antitumorali
(Kanwar et al., 2012)
Agisce sui mitocondri contrastando induttori di stress
ossidativo in cellule neuronali (Schroeder et al, 2009)
Contrasta il deficit funzionale dei mitocondri
in cervelli di ratti invecchiati (Srividhya et al, 2011)
Riduce i livelli di ß-amiloide stimolando la via proteolitica
non-amiloidogenica delle α-secretasi in modello murino
di Alzheimer (Brain Res, 2008)
Corregge la disfunzione mitocondriale amiloide-indotta
in modello murino di Alzheimer (Dragicevic et al, 2011)
TRANS-RESVERATROL un flavonoide sintetizzato dalle piante in
risposta a stress ambientali
E’ presente nella buccia dell’una rossa ma
anche in altri frutti rossi
Nelle malattie cardiovascolari: ipertensione, arteriosclerosi, infarto
Malatttie metaboliche: diabete, obesità
Infiammazione: endometriosi, patologie renali
Cancro: effetto adiuvante la chemioterapia e preventivo
Invecchiamento: promuove la longevità e previene malattie
correlate all’invecchiamento
Neurodegenerazione: effetto neuroprotettivo nella malattia
di Alzheimer e nel Parkinson
HA EFFETTI BENEFICI
NUCLEUS
MITOCHONDRION
CYTOSOL
RSV
EGCG
SIRT1
AMPK
SIRT1
AMPK
PKA
DYRK1A
miR-155
ATP
I
V
II
III Q
I
V
II
III IV c
ADP
+Pi
ATP
ROS
c
IV
Q
ROS ATP
cAMP
PGC1-α
Ac P
P
OXIDATIVE
PHOSPHORYLATION
NADH NAD+ ADP
+Pi ATP
P NADH
NAD+
PGC1-α
MITOCHONDRIAL
BIOGENESIS
AMPK
P P
ROS
+ expression
Target genes
DS
DS
NM
MOM
IMS
MIM
Target genes
Vacca et al., 2016
Neuroscience &
Biobehavioral
Review, 7, 1-13
POLIFENOLI
ATTIVAZIONE
EFFECTS
NEUROPROTEZIONE
RIDUZIONE DELLO STRESS OSSIDATIVO RIDUZIONE DELL’ACCUMULO DELLE PLACCHE DI BETA-AMILOIDE
CONTRASTO DEL DECLINO COGNITIVO
STIMOLO DELLE FUNZIONI COGNITIVE
Biogenesi mitocondriale
Regolazione dell’equilibrio redox
Produzione mitocondriale di ATP
Attività della catena di trasporto elettronico mitocondriale
ATTIVAZIONE DEL METABOLISMO
AMPK SIRT1 PGC1α MAO MRCs AntOxP
miR-155
Aβ
NCM
MITOCONDRIO
Vacca et al., 2016
Neuroscience &
Biobehavioral
Review, 7, 1-13
Gli omega 3 svolgono un ruolo cruciale nello
sviluppo e nelle funzioni del sistema nervoso
centrale.
Devono essere introdotti da fonti alimentari
(abbondanti nell’olio di pesce)
Il consumo di olio di pesce è associato a ridotto
rischio di neurodegenerazione
18:3ω3 acido linoleico (ALA) 20:5(ω-3) acido eicosapentaenoico (EPA) 20:6ω3 acido docosaesaenoico (DHA)
CASO CLINICO: TRATTAMENTO DI UN BAMBINO DI 10 ANNI CON SINDROME DI DOWN
ll bambino è stato monitorato prima e
durante il trattamento, mediante valutazione
biochimica e psicometrica, secondo le linee
guida indicate per la sindrome
Analizzati alcuni parametri di
funzionalità mitocondriale su cellule del
sangue.
Testato l’efficacia dell’azione sinergica
EGCG+omega 3 da olio di pesce nel contrastare
il deficit energetico in un bambino con SdD e la
sicurezza del trattamento
Trattamento:
Somministrazione orale di EGCG in olio
di pesce (dose 10 mg/kg ) per sei mesi
Già dopo un mese di trattamento la
funzionalità mitocondriale,valutata
attraverso misure dell’attività dei
complessi respiratori mitocondriali,
risultava normalizzata ed il
recupero mantenuto nel tempo.
La valutazione clinica non ha
mostrato alcuna alterazione dei
marcatori della funzionalità
epatica e del profilo lipidico
La valutazione neuropsicologica ha
evidenziato un significativo
miglioramento nella capacità di
eseguire compiti che richiedono
concentrazione
Vacca and Valenti, Clinical
Nutrition (2015) 34, 783-784
Intervento nutrizionale precoce sui deficit legati alla SdD.
Prevenzione invecchiamento precoce e
neurodegenerazione
Futuro della ricerca: due trial clinici
Studio clinico volto a testare l'efficacia della combinazione di EGCG ed
omega-3 nei bambini con sindrome di Down
Studio clinico volto a testare l'efficacia del resveratrolo e della
combinazione dell’EGCG e resveratrolo in giovani adulti con sindrome
di Down
SCOPO
Precocità delle alterazioni biologiche
complessità clinica
Necessità di iniziare precocemente
un intervento nutraceutico di supporto…
…come parte integrante di un approccio multidisciplinare (persona, famiglia, scuola, lavoro, educatori, ASL, ricercatori, comunità…)
IPOTESI DI PARTENZA
Futuro della ricerca: due trial clinici
I 4 OBIETTIVI PRINCIPALI DEI DUE TRIAL CLINICI
1. Valutare la safety dell’intervento nutraceutico
2. Valutare l’efficacia dell’intervento sul funzionamento
mitocondriale, sullo stress ossidativo e sull’infiammazione
3. Valutare l’efficacia su alcuni aspetti neuropsicologici (in
particolare attenzione e memoria)
4. Valutare l’efficacia sul comportamento (in particolare
partecipazione alle attività, relazione, tratti ossessivi)
Futuro della ricerca: due trial clinici
Futuro della ricerca
Studio policentrico
Università Napoli
CNR Bari
Università Bologna
CNR Roma
Genova
Trattamento
- EGCG: SUNPHENON, 90% EGCG
- omega 3 (DHA ed EPA) + Vitamina E
Timing
valutazione clinica, cognitiva, neuropsicologica, comportamentale,
prelievo ematico e raccolta urine
T0: inizio trattamento
T1: dopo 1 mese dal T0
T2: dopo 6 mesi dal T0
Futuro della ricerca: due trial clinici
1) età evolutiva
Trattamento
Gruppo 1: 30 soggetti in trattamento con EGCG
Gruppo 2: 30 soggetti in trattamento con POLIDATINA
Gruppo 3: 30 soggetti in trattamento combinato EGCG e POLIDATINA
Timing
valutazione clinica, cognitiva, neuropsicologica, comportamentale,
prelievo ematico e raccolta urine
T0: inizio trattamento
T1: dopo 1 mese dal T0
T2: dopo 6 mesi dal T0
Futuro della ricerca: due trial clinici
2) giovani adulti
.
Assenza di effetti collaterali
Miglioramento della funzionalità mitocondriale
Riduzione dello stress ossidativo
Miglioramento dei parametri infiammatori
Miglioramento neuropsicologico e comportamentale
MIGLIORMENTO DELLA QUALITA’ DELLA VITA
PREVENZIONE DEL DECADIMENTO NEUROCOGNITIVO
Futuro della ricerca: due trial clinici
Risultati attesi
GRAZIE!!!