Sommario La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) rap-presenta la più comune patologia endocrina femminile, re-sponsabile di infertilità, iperandrogenismo e sindrome me-tabolica. Manifestazioni tipiche includono oligo-amenorrea,irsutismo, acne e obesità e riscontro ecografico di policistosiovarica a insorgenza in età puberale. La natura eterogeneae l’eziopatogenesi complessa pongono importanti difficoltàdiagnostiche e controversie terapeutiche, specie nell’adole-scente, che verranno prese in esame nel seguente articolo.
Parole chiave PCOS · Iperandrogenismo · Adolescenza
Definizione e criteri diagnostici
La sindrome dell’ovaio policistico (polycystic ovary syndro-me, PCOS), descritta per la prima volta da Stein e Leventhalnel 1935, rappresenta la patologia endocrinologica femmi-nile più comune (prevalenza stimata 5–10%), responsabiledi infertilità, iperandrogenismo e sindrome metabolica. Lapresentazione eterogenea—dipendente dalla severità e du-rata dell’esposizione androgenica—e l’eziologia multifatto-riale hanno portato alla rivisitazione nel tempo dei criteridiagnostici e delle indicazioni terapeutiche, che rimangonocomunque ancora ad oggi dibattuti [1] (Tabella 1).
Proposta da Marco Boscaro.
Materiale elettronico supplementare La versione elettronicadi questo articolo (DOI:10.1007/s40619-014-0001-5) contienemateriale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.
F. Guaraldi · M. Parasiliti Caprino · P. Pavarani · L. Ghizzoni (B)Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie delMetabolismo, Università degli Studi di Torino, Corso Dogliotti,14, 10126, Torino, Italiae-mail: [email protected]
Caratteristiche clinico-ecografiche e peculiaritàdiagnostiche nell’adolescente
Secondo le linee guida della European Society of HumanReproduction and Embryology (ESHRE) 2003 [2], per por-re diagnosi di PCOS nella donna adulta è necessaria la com-presenza di: (1) segni clinici e/o biochimici di iperandroge-nismo; (2) oligo-anovulazione e/o ovaio policistico all’eco-grafia (corrispondente alla presenza di almeno un ovaio conun numero di follicoli ≥12, di diametro 2–9 mm, o volumeovarico >10 ml); (3) esclusione di altre cause di iperandro-genismo. Non esistono, invece, criteri diagnostici specificiper l’adolescente [2–4]. L’applicazione dei criteri propostiper l’adulto presenta le seguenti limitazioni:
1. anovulazione cronica e irregolarità mestruali: l’anovu-lazione cronica, che si manifesta generalmente con oli-gomenorrea o amenorrea secondaria, rappresenta uno deisintomi chiave per la diagnosi di PCOS nell’adulto [2–4],ed è presente in circa i 2/3 delle adolescenti con PCOS,rappresentando in 1/3 dei casi, il sintomo di esordio. Vaperò ricordato che nell’adolescente le irregolarità me-struali e i cicli anovulatori sono molto comuni, specie neiprimi anni dopo il menarca (prevalenza 85% nel I, 59% alIII e 25% al VI anno). Nella gran parte dei casi, si assistea progressiva regolarizzazione dei cicli mestruali, men-tre, meno frequentemente, i disordini ovulatori divengo-no permanenti. I livelli di ormone luteinizzante (LH) eandrogeni, l’aspetto ecografico dell’ovaio, l’insulinoresi-stenza e un aumentato indice di massa corporea (BMI)non rappresentano singolarmente fattori predittivi di di-sordini ovulatori cronici [2–4]. L’oligomenorrea (speciese protratta oltre i primi due anni dalla comparsa del ci-clo) deve quindi essere considerata un possibile segnoprecoce di PCOS, ma non è di per sé patognomonica;
aNational Institute of HealthbEuropean Society for Reproduction and Embryology and the American Society for Reproductive MedicinecAndrogen Excess Society*almeno un ovaio con: (1) n. follicoli ≥12 (diametro 2–9 mm); oppure (2) volume ovarico >10 ml
2. segni ecografici di policistosi ovarica: ovaia multifolli-colari sono un reperto fisiologico frequente nelle adole-scenti. La diagnosi differenziale è complicata da limitiintrinseci alla metodica (tra cui la dipendenza dall’ope-ratore e la difficoltà a ottenere misure standardizzate infunzione dell’età e delle fasi del ciclo mestruale) e, inparticolare, nell’adolescente che non abbia ancora avutorapporti sessuali, dalla necessità di utilizzare un approc-cio ecografico transaddominale, meno sensibile di quellotransvaginale. Infine, ovaia policistiche sono descritte nel20–30% delle donne in età fertile e nel 10% delle ragazzeeumenorroiche e asintomatiche [2–4];
3. iperandrogenismo (sintomi riferibili a iperandrogene-mia): nella donna adulta, l’irsutismo, l’alopecia androge-nica e l’acne rappresentano manifestazioni tipiche di ipe-randrogenismo. Nell’adolescente, l’alopecia androgenica(sulla prevalenza della quale esistono pochi dati) e l’acne(presente in ∼75% delle adolescenti e spesso transitoria)risultano criteri diagnostici inappropriati, mentre l’irsuti-smo è un segno più specifico. Inoltre, la valutazione del-l’iperandrogenismo è complicata dalla variabilità etnica,dalla sensibilità recettoriale periferica individuale, dallascarsa affidabilità dei metodi per la quantificazione deilivelli ematici di androgeni, dall’esacerbazione dei sinto-mi in presenza di obesità e, nell’adolescente, dall’esiguonumero di dati sui livelli di normalità [2–4].
Circa il 50% delle pazienti con PCOS presenta obesità ti-picamente di tipo androide, ad esordio in età pediatrica e conaccentuazione durante la pubertà, spesso associata ad acan-thosis nigricans, segno di insulinoresistenza. Come per glialtri segni clinici sopra-descritti, neppure l’obesità rappre-senta un elemento diagnostico specifico per la significativae crescente prevalenza in età adolescenziale sia delle formeessenziali che, seppure in minor misura, di quelle secondariea disordini endocrino-metabolici [5].
Infine, se da un lato la diagnosi e il trattamento preco-ci sono vantaggiosi per prevenire le complicanze associate
alla PCOS, dall’altro, durante l’adolescenza, possono ma-nifestarsi segni e sintomi caratteristici ma solo transitori eprivi di significato clinico, la cui sovrastima può portare auna diagnosi scorretta e a un trattamento precoce non ne-cessario. Per questi motivi, alcuni autori hanno proposto dinon effettuare la diagnosi di PCOS sino ai 18 anni, altri diusare criteri diagnostici molto stretti. Secondo le linee gui-da ESHRE 2003 [2], la diagnosi di PCOS dovrebbe essereposta nell’adolescente solo in presenza di tutti i criteri dia-gnostici (anziché 2 su 3 come per l’adulto), e l’iperandroge-nismo essere sempre accompagnato da iperandrogenemia.Inoltre, l’oligoamenorrea dovrebbe essere presente per al-meno 2 anni e l’ovaio mostrare un volume >10 ml. Qualorala diagnosi non potesse essere confermata, la paziente do-vrebbe essere monitorata strettamente fino all’età adulta edesser successivamente rivalutata [2].
Eziopatogenesi
L’eccesso di androgeni presente nella PCOS risulta, nel-la maggior parte dei casi, da un’eccessiva sintesi ovari-ca gonadotropino-dipendente, più o meno associata (∼50%delle pazienti) ad un’aumentata sintesi surrenalica (Fig. 1).All’eziopatogenesi, complessa e per la gran parte ancora dadefinire, sembrano contribuire: (a) fattori genetici: le pazien-ti presentano spesso una familiarità per PCOS/disordini me-struali, diabete tipo 2, malattie cardiovascolari e cancro dellamammella. Si ipotizza che mutazioni ai geni codificanti perSHBG, aromatasi e recettori degli androgeni possano esserecoinvolte seppure, ad oggi, nessuno studio ne abbia dimo-strato il sicuro ruolo eziopatogenetico; (b) ambientali: so-vrappeso e iperandrogenismo materno, esposizione a pesti-cidi, glutammato di sodio, valproato, fumo, vita sedentaria[1, 6].
Potenziali meccanismi eziopatogenetici includono:
1. anomalie della funzione ipotalamo-ipofisaria: caratteri-stica della PCOS é l’elevata e persistente pulsatilitá di
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Fig. 1 Fisiopatologia. Adattatoda [6]
GnRH che favorisce la sintesi ipofisaria di LH rispet-to all’FSH, responsabile dell’incremento del rapportoLH:FSH tipico della sindrome. Elevati livelli di LH sti-molano la sintesi ovarica di androgeni, mentre la carenzarelativa di FSH limita l’aromatizzazione degli estroge-ni e la maturazione follicolare, portando alla comparsadi iperandrogenismo e disfunzione ovarica. Nel soggettonormale la fisiologica elevazione dei livelli di progeste-rone in fase luteale rallenta la frequenza della pulsatili-tà del GnRH pulse generator ipotalamico. Nelle donnecon PCOS questo meccanismo viene a mancare, verosi-milmente per l’eccesso di androgeni che rende l’ipotala-mo meno sensibile ai livelli di estradiolo e progesteronedella fase luteale, promuovendo così un’eccessiva secre-zione ipofisaria di LH. Questo effetto appare potenziatodall’iperinsulinemia [1, 5, 7];
2. anomalie della steroidogenesi: l’anovulazione tipica del-la PCOS sembra dipendere da un’aumentata produzioneintraovarica di androgeni gonadotropino-dipendente, re-sponsabile dell’eccessiva crescita di follicoli di dimen-sioni ridotte, dell’inibizione della maturazione follicola-re necessaria per la formazione del follicolo dominante,oltre che dell’iperplasia stromale e tecale. Cellule teca-li ovariche isolate da donne affette da PCOS presenta-no una maggiore espressione dei geni codificanti e atti-vità degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi, in parti-colare della 17α-idrossilasi (responsabile dell’incremen-
to esagerato di 17-OHP in risposta al test con GnRH ohCG). Le cellule della granulosa, a loro volta, presenta-no un’eccessiva risposta all’FSH (specie ad alte dosi) damettere in relazione all’aumentato numero di follicoli e adisfunzione cellulare intrinseca [1, 5, 7].
Secondo la two hit hypothesis, le pazienti che svilup-pano PCOS presentano iperandrogenemia su base costi-tuzionale derivante da uno o più di questi fattori: aumen-tata sintesi surrenalica e/o ovarica, anomalie neuroendo-crine, insulinoresistenza, iperinsulinemia, esposizione adandrogeni pre-peri-o postnatale (I hit). Gli aumentati li-velli di androgeni circolanti sono responsabili della ri-dotta sensibilità del GnRH pulse generator ipotalamicoal progesterone durante la maturazione puberale, che de-termina modificazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadirisultanti in disfunzione ovulatoria e iperandrogenismo(II hit), con progressione verso il fenotipo tipico dellaPCOS dell’adulto [1, 4, 5, 7];
3. disordini metabolici: diversi studi hanno dimostrato co-me eccesso ponderale, insulinoresistenza e PCOS sianostrettamente connessi nelle bambine e nelle adolescen-ti. Seppure l’ordine cronologico di apparizione di que-sti fenomeni e l’esatta patogenesi rimangano da chiari-re, si ipotizza che l’iperinsulinemia secondaria all’insu-linoresistenza periferica (verosimilmente dovuta a difet-ti di signaling del recettore insulinico e alla riduzionedell’espressione di GLUT-4 negli adipociti), contribui-
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Fig. 2 Fattori di rischio inrelazione all’età
sca allo sviluppo della PCOS potenziando l’azione delGnRH sull’LH e aumentando l’efficacia dell’LH stesso[1, 4, 5, 7].
In associazione all’aumentata adiposità (specie visce-rale), l’iperinsulinemia riduce anche la sintesi epatica diSHBG, aumentando la quota di testosterone libero, che vie-ne trasformato dall’aromatasi in estrogeni con ulteriore in-cremento della replicazione degli adipociti. L’iperinsuline-mia agisce inoltre a livello ovarico stimolando le celluletecali e l’espressione del CYP17 ed è responsabile dell’iper-plasia epidermica che sottende all’acantosis nigricans. Infi-ne, nelle adolescenti con PCOS sono stati riscontrati aumen-tati livelli di leptina, capace di stimolare la secrezione di go-nadotropine, e di citochine proinfiammatorie che stimolanola steroidogenesi ovarica [1, 4, 5, 7].
Fattori di rischio congeniti
1. Iperplasia surrenalica congenita (congenital adrenal hy-perplasia, CAH): la PCOS rappresenta il più comune di-sordine virilizzante associato al deficit di 21-idrossilasi(50% nelle forme classiche, 20% nelle non classiche), lacui diagnosi nelle pazienti affette dal difetto enzimatico èdefinita dalla persistente elevazione dei livelli di testoste-rone e da disordini anovulatori in donne in cui la funzionesurrenalica sia ben compensata dalla terapia cortisonicae si accompagna a un’esagerata risposta dell’LH al testGnRH. Una delle teorie patogenetiche avanzate per spie-gare l’associazione delle due patologie, attribuisce all’e-sposizione ipotalamica a elevati livelli di androgeni du-rante la vita intrauterina secondaria al difetto enzimatico,un’azione di priming che costituirebbe il primum movensdella PCOS in età adulta [1, 8];
2. adrenarca prematuro e SGA: il termine adrenarca defi-nisce la fisiologica maturazione della zona reticolare delsurrene, associata a incremento della produzione di an-drogeni, indipendente dai fenomeni puberali. Con adre-narca prematuro si intende la presenza di livelli ematici
di androgeni surrenalici al di sopra dei limiti di norma persesso ed età associati a segni clinici di un’aumentata atti-vità androgenica (quali la comparsa di pubarca o ascellar-ca e/o di sudorazione acre), prima degli 8 anni d’età nellefemmine e dei 9 anni nei maschi. La presenza di adre-narca prematuro, se associato a livelli di androgeni moltoelevati (adrenarca esagerato), rappresenta un importantefattore di rischio per lo sviluppo di PCOS, a supportarel’ipotesi che la disfunzione surrenalica e ovarica eviden-ziate nella PCOS derivino da una alterazione congenitadella steroidogenesi. Resta, invece, dubbia l’associazionetra pubarca prematuro isolato (definito come comparsa dipelo pubico prima degli 8 anni nelle femmine e di 9 anninei maschi, in assenza di valori elevati di androgeni peretà e sesso) e l’aumentato rischio di sviluppare PCOS einsulinoresistenza. Diversi studi hanno dimostrato in mo-do univoco come bambini con peso alla nascita inferio-re alla norma per età gestazionale (small for gestationalage, SGA) presentino un rischio aumentato di sviluppareinsulinoresistenza, mentre dubbia rimane l’associazionecon l’adrenarca precoce e, conseguentemente, la PCOS[1, 8];
3. pubertà precoce (PP): il follow-up sino all’età adulta dibambine con pubertà precoce, trattate e non, dimostra-no come il rischio di sviluppare PCOS in queste pa-zienti non sia significativamente diverso rispetto alla po-polazione generale. Mentre, come precedentemente spe-cificato, l’adrenarca esagerato e l’insulinoresistenza inetà infantile sono rischi potenziali per lo sviluppo diPCOS, non è chiaro se l’associazione di queste due pato-logie con la pubertà precoce aumenti ulteriormente il ri-schio di PCOS. Ulteriori studi sono necessari per chiariredefinitivamente questo dato [1, 8];
4. obesità peripuberale: livelli ematici moderatamente au-mentati di testosterone per età e sesso sono stati descrittiin bambine obese in età pre- e peri-puberale che si nor-malizzano a seguito di calo ponderale. Poiché nell’adultol’eccesso di androgeni inibisce il feedback negativo eser-citato dal progesterone, è stato ipotizzato che l’iperandro-
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Tabella 2 Valutazione anamnestica e clinico-strumentale suggerita in pazienti con sospetta PCOS
Dati anamnestici
• Oligomenorrea ad esordio peri-puberale ± infertilità
• Eccesso ponderale
• Familiarità per PCOS, diabete, malattie cardiovascolari, neoplasia mammaria/uterina
• Esposizione a fattori di rischio in utero (sovrappeso, iperandrogenismo materni) e nella vita postnatale (pesticidi, glutammato di sodio,valproato, fumo, vita sedentaria)
Esame clinico
• Segni di iperandrogenismo: acne, irsutismo/virilizzazione, alopecia androgenica, clitoridomegalia
• Segni di iperinsulinismo: acanthosis nigricans, ipertensione, sovrappeso/obesità
Indagini laboratoristico-strumentali
• Documentazione di iperandrogenemia: testosterone totale, SHBG, FAI
• Esclusione di altre cause di iperandrogenismo:– TSH → disfunzioni tiroidee;– prolattina → iperprolattinemia;– 17-OHP, DHEA, DHEA-S, androstenedione → deficit enzimatici surrenalici;– cortisolemia, UFC, ACTH → S. di Cushing;
• Valutazione delle caratteristiche utero-ovariche: ecografia pelvica → dimostrazione policistosi ovarica ed esclusione di masse utero/ovariche
• Valutazione delle complicanze metaboliche associate: colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, glicemia a digiuno, insulinemia, HbA1c,OGTT 75 g
genemia associata a obesità peripuberale possa, in sog-getti suscettibili, causare un’aumentata secrezione di LH,a sua volta stimolante la produzione ovarica di androgenie la progressione a PCOS [1, 8] (Fig. 2).
Diagnosi e diagnosi differenziale
L’approccio diagnostico della PCOS consta di 4 fasi fonda-mentali [3, 7] (Tabella 2):
1. identificazione dei soggetti da sottoporre a screening: laPCOS deve essere sospettata nelle adolescenti con segnidi iperandrogenismo, irregolarità mestruali oltre i 2 an-ni dal menarca, obesità, segni di insulinoresistenza, inparticolare se presente familiarità per PCOS, sindromemetabolica, neoplasia mammaria/uterina;
2. dimostrazione della presenza di iperandrogenismo e ipe-randrogenemia: (a) presenza di irsutismo (Ferriman eGallwey score), acne, alopecia androgenica, clitoridome-galia; (b) seppure non esistano linee guida specifiche, siconsiglia l’esecuzione di: testosterone totale (tT), SH-BG (per il calcolo del free androgen index, FAI), DHEA,DHEA-S, 17OHP e cortisolo, da eseguirsi in laboratorispecializzati, idealmente con metodica di spettrometriadi massa. La diagnosi di iperandrogenemia è infatti com-plicata dalla scarsa affidabilità dei comuni metodi di do-saggio degli steroidi, dalla loro pulsatilità e circadianicitàe dalla presenza di una discreta percentuale di donne con
lieve iperandrogenemia asintomatica. In linea di massi-ma, livelli di tT >90 ng/dl sono considerati francamen-te patologici, seppure il marcatore singolo più sensibilesia la presenza di elevati livelli di T libero, riscontrabi-li in ∼50% delle donne con irsutismo, e dovuti alla re-lativa scarsità di SHBG secondaria all’iperandrogenismostesso e all’insulino-resistenza. Seppure i valori di cut-offsiano laboratorio-specifici, livelli di T libero al mattino adigiuno >10 pg/ml sono da considerarsi patologici;
3. diagnosi differenziale con altre patologie responsabili diiperandrogenismo e/o amenorrea/oligomenorrea (Tabel-la 3): include l’esclusione clinico-laboratoristica di di-sordini della funzionalità tiroidea, iperprolattinemia, de-ficit di 21-idrossilasi, S. di Cushing, masse addominaliandrogeno-secernenti (specie annessiali e surrenaliche)tramite valutazioni di diagnostica per immagini. In casodi riscontro laboratoristico di iperandrogenemia è indi-cata esecuzione di test di soppressione al desametasone.Una mancata soppressione degli androgeni associata anormale soppressione della funzione surrenalica deponeper una patologia ovarica o per PCOS. Una mancata sop-pressione al test sia di cortisolo che di androgeni deponeper S. di Cushing o alterazioni del metabolismo/azionedel cortisolo. In caso di normale soppressione androgeni-ca, si raccomanda l’esecuzione di ACTH test per la defi-nizione dei livelli di 17OHP e di altri metaboliti steroideiintermedi, al fine di discriminare tra le varie forme nonclassiche di CAH. Risposte normali al test o comunquenon nel range dei difetti enzimatici, sono compatibili con
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Tabella 3 Criteri di diagnosi differenziale tra PCOS e altre cause di iperandrogenismo
Patologia Iperandrogenismo
Amenorrea/oligomenorrea
Criteri per la diagnosi differenziale
CAH non classica(deficit 21OH)
+ ± ± familiarità per infertilità, irsutismo. Incremento 17OHP basale e dopotest ACTH
S. Cushing + + Ipertensione, strie rubre, gibbo di bufalo, deposizione adiposaprevalentemente addominale. Incremento UFC, mancata soppressione testdesametasone
Obesità ± rara Diagnosi di esclusione
Tumore virilizzantesurrenalico/ovarico
+ + Segni di virilizzazione (clitoridomegalia, estremo irsutismo, alopecia conpattern maschile). Livelli di androgeni estremamente elevati. ETG, RMN
PCOS e iperandrogenismo idiopatico. L’ecografia pelvi-ca riveste un ruolo fondamentale in quanto, nella granparte dei casi, permette l’identificazione di masse ovari-che e di ovaio policistico, definito da un volume >10 cc(calcolato con la formula dell’elissoide) o contenente unnumero di follicoli ≥12 di diametro compreso tra 2 e9 mm. L’aumento di volume, espressione di iperplasiastromale, rappresenta il criterio principale per la diagno-si in quanto la presenza delle sole cisti può riscontrarsi inadolescenti normali o associata ad altri tipi di disordinianovulatori;
4. identificazione di disordini metabolici associati: è indica-ta la valutazione del metabolismo glucidico basale (glice-mia, insulina, HbA1c) e, in casi selezionati, dopo test distimolo con OGTT 75 g, e lipidico (colesterolo totale, co-lesterolo HDL, trigliceridi) per l’identificazione precocedi possibili complicanze metaboliche associate a PCOS.
Trattamento
Finalità del trattamento sono: migliorare i sintomi legati al-l’iperandrogenismo, ridurre l’insulinoresistenza e l’eccessoponderale, portando così all’aumento della fertilità e alla ri-duzione delle complicanze cardiometaboliche; la necessitàdi un intervento a scopo anti-concezionale dipende dall’etàe dalle esigenze della paziente (Tabella 4). Queste finalitàpossono essere raggiunte con [1, 4, 6, 7, 9]:
1. interventi sullo stile di vita: programmi strutturati di die-ta e attività fisica costituiscono la prima linea di inter-vento e sono altamente raccomandabili nelle pazienti insovrappeso o obese. Diversi studi hanno infatti dimostra-to come sia sufficiente un calo ponderale del 5–10% perindurre una significativa riduzione dell’insulinoresisten-za e dei sintomi legati all’iperandrogenismo secondaria ariduzione degli androgeni liberi e incremento della SH-BG. Principale limite all’attuazione di queste misure è la
scarsa compliance delle pazienti, tanto che, in molti casi,si rende necessario un trattamento farmacologico;
2. terapie farmacologiche: non esistono ad oggi trial rando-mizzati controllati in base ai risultati dei quali definire ilgold-standard terapeutico. È ancora in discussione se pre-ferire una terapia finalizzata al controllo dei sintomi piut-tosto che al trattamento dei sottostanti disordini ormonalie metabolici, così come rimane da definire la durata otti-male della terapia (ad vitam vs periodo definito, trattan-dosi di patologia cronica). Nel caso si opti per una tera-pia limitata nel tempo, rimane da definire quali parametriclinici/ecografici/biochimici usare come riferimento perdecidere quando cessare il trattamento [4]. Tra i farmacipresi in considerazione nel trattamento della PCOS in etàadolescenziale, vengono inclusi:
– estroprogestinici (EP): sono particolarmente indicatiper il trattamento dell’irsutismo nelle adolescenti connecessità di contraccezione, da soli o in associazioneagli antiandrogeni. L’età appropriata per iniziare untrattamento con EP rimane controversa, così come ilpreparato da preferire e la durata di trattamento. Ingenere, viene data indicazione a prescriverli in ado-lescenti con segni di irsutismo e/o amenorrea in cuisiano state escluse altre cause di iperandrogenismo, eche abbiano completato lo sviluppo puberale (Tanner4–5 e comparsa di menarca). Alcuni autori suggeri-scono di continuare la terapia per almeno 5 anni dopoil menarca per i supposti benefici sul controllo dell’i-perandrogenismo in età adulta [10]. Gli EP migliora-no i sintomi incrementando la produzione di SHBGe sopprimendo la produzione di LH, che si traduconoin una riduzione degli androgeni liberi circolanti. Altempo stesso, è noto come l’impiego di EP si associa un incremento del rischio cardiovascolare, seppureinferiore nell’adolescente rispetto all’adulto.
L’utilizzo di analoghi del GnRH in associazione aEP ha dimostrato scarsa efficacia a fronte di un aumen-
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Tabella 4 Terapia della PCOS nell’adolescente
Categoria farmacologica Meccanismo d’azione e potenzialebeneficio
Nota: Per l’elenco completo dei farmaci citati e le relative schede tecniche si rimanda al prontuario dei farmaci
to importante dei costi e degli effetti collaterali dellaterapia, tanto che il loro uso non è raccomandato inqueste pazienti [11];
– antiandrogeni: spironolattone e ciproterone acetatohanno indicazione all’uso negli adolescenti, mentrela prescrizione di flutamide è off-label. È inoltre dasegnalare l’epatotossicità di quest’ultima, con casi diepatite cronica fulminante ad esito fatale riportati inalcune pazienti. Il loro impiego si associa a riduzionetransitoria (cessa poco tempo dopo l’interruzione di te-rapia) dei segni estetici di iperandrogenismo, ma nonmigliorano l’insulinoresistenza;
– insulinosensibilizzanti: la metformina rappresenta, adoggi, l’unico insulinosensibilizzante raccomandato peril trattamento della PCOS nelle adolescenti. Diversistudi, seppure a breve termine e condotti su piccolecoorti di pazienti, hanno dimostrato come la riduzionedei livelli di insulina possa ripristinare la regolare ci-clicità mestruale e migliori sia l’iperandrogenismo cheil profilo metabolico oltre a favorire il calo ponderale[12]. L’efficacia sembra dipendere dalle dosi impiega-te (minima 1,5–2 g/die), dalle possibili terapie conco-mitanti, dal BMI del soggetto trattato (tanto da racco-mandarne l’impiego in particolare nelle ragazze obe-se). I sintomi gastrointestinali (vomito, nausea, diar-rea) rappresentano i più comuni effetti collaterali che
possono essere minimizzati dalla titolazione lenta delfarmaco; molto rara è l’acidosi lattica.
La durata di trattamento necessaria e la durata dipermanenza degli effetti benefici dopo la sospensionedel farmaco rimangono da definire. Inoltre, i dati adoggi disponibili suggeriscono come l’associazione dimetformina con EP o antiandrogeni ne aumenti l’effi-cacia terapeutica, riduca le dosi terapeutiche dei sin-goli composti e, allo stesso tempo, prevenga gli effettiavversi cardiovascolari. Studi randomizzati controlla-ti condotti su più ampie coorti di pazienti sono perònecessari per convalidare queste prime osservazioni;
3. trattamenti cosmetici: sono finalizzati alla riduzione de-gli effetti estetici dell’iperandrogenismo, in particolarel’irsutismo. Vengono spesso utilizzati in associazione aterapie mediche e hanno risultati variabili per efficacia edurata a seconda del tipo di trattamento.
Conclusioni
La PCOS rappresenta una patologia complessa, ad elevataprevalenza nella popolazione femminile, responsabile di ri-dotta fertilità e incremento del rischio cardiovascolare. Datiestrapolati da studi condotti su larga scala in donne adulte e
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in piccole coorti di adolescenti suggeriscono come diagnosie trattamento precoci siano fondamentali nella prevenzionedelle complicanze cardio-metaboliche. Studi su larga sca-la e trials randomizzati nelle adolescenti sono necessari perpoter individuare criteri diagnostici e protocolli terapeuticispecifici per questa fascia di età.
Conflitto di interessi Gli autori Federica Guaraldi, Mirko Parasili-ti Caprino, Pietro Pavarani, Lucia Ghizzoni dichiarano di non avereconflitti di interessi.
Consenso informato L’articolo non contiene studi con sperimenta-zione umana effettuata dagli autori.
Studi sugli animali L’articolo non contiene studi con sperimenta-zione animale effettuata dagli autori.
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![Dale Carnegie - Come trattare gli altri e farseli amici [PDF SCAN][ITA][B7441E92].pdf](https://static.documenti.site/doc/80x56/577c80991a28abe054a95e76/dale-carnegie-come-trattare-gli-altri-e-farseli-amici-pdf-scanitab7441e92pdf.jpg)
