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LA SINDROME FIBROMIALGICA Mariaeva Romano Reumatologia IRCCS Policlinico San Matteo 15 Aprile 2016
LA SINDROME FIBROMIALGICA
Mariaeva Romano
Reumatologia
IRCCS Policlinico San Matteo
15 Aprile 2016
CHE COS’È LA FIBROMIALGIA?
Sindrome dolorosa complessa e
multidimensionale, classificata nell’ambito dei
reumatismi extra-articolari.
Manifestazioni principali:
dolore muscolo-scheletrico diffuso
astenia
disturbi del sonno
alterazioni cognitive
sintomi ancillari
EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza della FM nella popolazione generale è compresa tra 0,1% e 3,3%, con una spiccata prevalenza nel sesso femminile (F:M=9:1) senza distinzioni di età.
Tra le patologie muscolo scheletriche, la prevalenza della FM è seconda solo all’osteoartrosi.
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1995
La fibromialgia è una patologia controversa,
la cui diagnosi è spesso misconosciuta
EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI FM
1903, Sir William Gowers: dolore diffuso, stanchezza, disturbi del sonno.
Fibrosite legata a proliferazione ed infiammazione del tessuto fibroso
All’inizio degli anni 70 il reumatologo canadese Smythe, descrisse nel
dettaglio il dolore della fibrosite e la sua associazione con un livello
inusuale di stanchezza , astenia e rigidità articolare. Negli stessi anni lo
psichiatra Moldofsy descrisse alterazioni del sonno non REM in pz affetti
da fibrosite.
Nel 1976 Smythe e Moldofsky pubblicarono Two contribution to the
understanding of the “fibrositis” Syndrome in cui proposero il primo set
di criteri diagnostici. Con la riproduzione delle anomalie EEGgrafiche e
la descrizione di specifici punti dolorosi , i cosiddetti tender points la
fibrosite acquisto interesse e credibilità nella comunità scientifica
Nel 1977 il dottor Kahler Hench propose il termine fibromialgia per
descrivere un reumatismo non articolare
La FM è stata riconosciuta ufficialmente come patologia
dall’OMS solo nel 1990 e la attuale definizione è stata
formulata nel corso del II Congresso Mondiale sul dolore
miofasciale e fibromialgia nel 1992, la Dichiarazione di
Copenaghen Quintner J, et al “Fibromyalgia: the Copenaghen Declaration” Lancet 1992
Nel 1990 l’ACR (American College of Rheumatology) ha
formulato i primi criteri classificativi, che sono stati modificati
recentemente (2010). Wolfe F et al, Arthritis Rheum 1990
EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI FM
QUADRO CLINICO: IL DOLORE
diffuso a tutto il corpo
continuo
ad intensità variabile con esacerbazioni periodiche
Lancinante
Pungente
Urente
Crampiforme
Dolore riferito principalmente a livello muscolare, talora a livello
articolare in assenza di segni di tumefazione
Circa il 40% dei pazienti lamenta crampi agli arti inferiori e
parestesie (EMG e ENG negativi)
Il dolore frequentemente si associa a rigidità (sensazione di
difficoltà nel movimento) che compare al mattino, dopo periodi di
inattività, ma spesso anche al termine dell’attività lavorativa.
Sintomatologia aggravata da freddo, umidità, eventi stressanti, fase
pre-mestruale, periodi di inattività o sovraccarico funzionale,
mentre il riposo, le condizioni di rilassamento e il calore sono
considerate di aiuto
Bellamy N, et al, J Rheumatol 2004
QUADRO CLINICO: IL DOLORE
Il 75-90% dei pazienti lamenta astenia e uno stato generale di affaticamento (fatigue)
Sensazione di sentirsi esausti già al risveglio a causa di una inadeguata qualità/quantità del sonno
Decondizionamento muscolare causato dall’inattività che peggiora ulteriormente il dolore
Astenia motivazionale nelle attività della vita quotidiana che spesso si associa ad uno stato depressivo Comprende sia la sfera fisica che emozionale
Vincent A et al, Arthritis Res Ther 2013
QUADRO CLINICO: L’ASTENIA
Il 75% dei pazienti con FM riferisce disturbi del sonno: insonnia
iniziale, tardiva e centrale, ipersonnia, risvegli frequenti, sonno
leggero con riposo diurno irregolare, sonno poco ristoratore o
ritmi di sonno caotici.
Gli studi di polisonnografia hanno mostrato la presenza di
alterazioni delle fasi profonde del sonno, fondamentali per la sua
funzione ristoratrice.
Maggiore frequenza di disordini del sonno come sindrome delle
apnee ostruttive notturne e restless legs syndrome.
La presenza di alterazioni del sonno correla con aumento del
dolore, della fatigue e della severità dei sintomi percepiti
Spaeth M,et al, Pract Res Clin Rheumatol 2011
QUADRO CLINICO: I DISTURBI DEL SONNO
Disturbi neuro cognitivi nel 70% dei pazienti
I. ridotta capacità di concentrazione
II. riduzione della memoria a breve termine
III. inabilità nel compiere più azione contemporaneamente.
I pazienti lamentano una sorta di confusione mentale, a volte
presentano dislessia, difficoltà nello scrivere, nel leggere e nel
compiere operazioni matematiche, non riescono a seguire un
discorso o a processare informazioni
QUADRO CLINICO: FIBRO-FOG
Ridotta performance ai test neurocognitivi
Studio RM: maggiore perdita di materia grigia rispetto ai controlli sani della stessa età
Disturbi non progressivi e
non associati a sviluppo
precoce di demenza
Howard M et al, Rheumatol Int 2015
QUADRO CLINICO: FIBRO-FOG
Sintomatologia depressiva legata al dolore cronico e alla sensazione di
essere considerati malati immaginari
Manifestazioni autonomiche e neuroendocrine: aritmie cardiache,
ipotensione ortostatica, fenomeno di Raynaud,instabilità vasomotorie,
sindrome “sicca” (secchezza degli occhi e della bocca), disturbi respiratori
aspecifici, formicolii, vertigini, nausea, dolore toracico, dolori addominali e
pelvici, minzione dolorosa e spasmi vescicali, alterazioni del gusto,
ipersensibilità al caldo/freddo, visione offuscata…
Nordhal HM et al, Ann Gen Psychiatrr 2007
QUADRO CLINICO:
altre manifestazioni
SINDROMI
DA SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE
Yunus MB.et al, Semin Arthritis Rheum 2007
Disturbo della processazione degli stimoli
somatosensoriali che conduce ad alterazione del
sistema nocicettivo
La sensibilizzazione centrale è causata da un
aumento dell’eccitabilità dei neuroni del
sistema nervoso centrale (midollo spinale), cosicché
stimoli che di per sè avrebbero breve durata
vengono trasformati in stimoli continui.
LA SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE
LA SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE
La sensibilizzazione delle vie del dolore si manifesta con:
1. Allodinia - la soglia dolorifica si abbassa fino al punto che
stimoli normalmente non in grado di dare origine al dolore
lo inducono
2. Iperalgesia - aumentata risposta agli stimoli dolorosi, che
inducono un dolore superiore a quello evocato dallo stesso
stimolo in precedenza.
Il soggetto viene “sensitizzato” a stimoli che di solito non
causano dolore o lo suscitano in modo più intenso dell’atteso.
Cassisi G et al, Reumatismo 2014
ALTERATO METABOLISMO DEI
NEUROTRASMETTITORI
Alterazione dei neurotrasmettitori in grado
di favorire o inibire la comparsa del dolore Aumento dei neurotrasmettitori eccitatori (sostanza P e livelli di
glutammato nell’insula)
Aumentata concentrazione di SP nel liquido cerebrospinale nei pazienti
FMS rispetto ai controlli
Fluttuazioni dei livelli di SP in relazione ai sintomi dolorosi nella FMS
Bassi livelli di neurotrasmettitori inibitori (serotonina e noradrenalina) nelle
vie discendenti spinali antinocicettive ed evidenza ridotti livelli in sieri e nel
liquido cefalo-rachidiano in FM
Alterata attività analgesica endorfinica in zone cerebrali implicate nella
modulazione del dolore
Becker S et al, Pain Res Treat 2012
FATTORI SCATENANTI
Traumi fisici (colpo di frusta, interventi
chirurgici)
Traumi psichici (violenza, mobbing)
Stress (lutto, divorzio, cambio di lavoro)
Infezioni (Parvovirus, EBV, Malattia di Lyme)
Sindromi dolorose periferiche
Wolfe F et al, J Rheumatol 2014
L’intensità e la durata dell’impulso e quindi del dolore,
richiesti per determinare la sensitizzazione centrale nella FM
non sono noti
Esiste una predisposizione familiare: i principali geni
studiati sono quelli coinvolti del trasporto, attivazione e
reuptake dei principali neurotrasmettitori (gene del trasporto
della serotonina, gene del recettore della dopamina)
Di conseguenza, ciò che costituisce un evento innocuo per la
maggior parte della popolazione, determina lo sviluppo della
FM nel 2-4 % degli individui Ablin JN, et al, Nat Clin Pract Rheumatol 2006
FATTORI SCATENANTI
RISPOSTA ALLO STRESS:
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
Esordio ed acuzie di FM spesso correlate con
momenti di stress
Eccessiva secrezione di ACTH in risposta a
stress fisiologici (ipoglicemia, esercizio fisico) ,
non associato ad un adeguato aumento del
cortisolo
Perdita del normale ritmo circadiano del
cortisolo (elevate concentrazioni serotine):
ridotta risposta allo stress
Di Franco M et al, Ann NY Acad Sci 2010
RISPOSTA ALLO STRESS:
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Studi condotti analizzando la variabilità della
frequenza cardiaca: sistema nervoso simpatico
persistentemente iperattivo, ma iporeattivo allo
stress (desensibilizzazione e downregolazione dei
recettori beta adrenergici)
L’iperattività simpatica può spiegare l’incapacità di
rispondere agli stressors e alcuni sintomi, mediati
dalle catecolamine (disturbi del sonno, ansia,
sindrome sicca, raynaud, irritabilità intestinale)
Iperattività simpatica come attivatore dei
nocicettori
Di Franco M,, NY Acad Sci 2010
CITOCHINE
Similitudine fra i sintomi del “sickness behaviour”e
della FM
Citochine come molecole di comunicazione tra il
sistema immunitario e il sistema nervoso
Nel siero di pazienti con FM aumentati livelli di
citochine proinfiammatorie TNFα, IL-1, IL-8
coinvolte nella regolazione del HPA e del SNA
Effetti neuropsichiatrici del TNF: fatigue e anoressia
Ridotta produzione di serotonina
Bazzichi L. et al Clin Exp Rheumatol.2007
ALTERAZIONI MUSCOLARI
Alterazione del numero e della forma dei mitocondri e ridotta attività degli enzimi della catena respiratoria: ridotta resistenza alla fatica
Disfunzione mitocondriale si associa ad attivazione dell’inflammasoma, con produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF alfa, IL beta) che correlano positivamente con il dolore
Anomalie del microcircolo capillare identificato alla biopsia muscolare: ipossia localizzata che determina ridotto flusso di ossigeno, particolarmente durante lo sforzo fisico , e quindi dolore
Le Goff P et al, Joint Bone Spine 2006
Componente nervosa periferica nel dolore della FM
“Small fiber neuropathy” coinvolge le fibre A delta, mielinizzate, e le fibre C non mielinizzate, che innervano la cute e i muscoli involontari
Responsabili del dolore, della termocezione e delle funzione autonomiche
Danneggiamento o riduzione delle fibre somatiche: dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento che coinvolge gli arti
Danneggiamento fibre autonomiche: xeroftalmia/xerostomia, incontinenza urinaria, disfunzioni sessuali, alterazioni sudorazioni, alterazioni cute
ENG/EMG nella norma, a meno di coinvolgimento delle grosse fibre
Caro XJ et al, Curr Pain Headache Rep 2015
SMALL FIBER NEUROPATHY
Punch biopsy: densità delle fibre nervose a livello della
giunzione dermo-epidermica (ENFD). Riduzione < 5°
percentile dei valori misurati in controlli sani è patologica
Evidenza di ridotta ENFD in pazienti fibromialgici
Caro XJ et al, Arthritis Rheumatol 2014
SMALL FIBER NEUROPATHY
MODELLO PATOFISIOLOGICO
Lawson K. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008
CRITERI ACR 1990
1. Dolore diffuso (metà dx e sx del corpo,
sopra e sotto il punto vita, scheletro assiale)
presente da almeno 3 mesi
2. Dolore evocato alla palpazione di 11 su 18
Tender Points (pressione < 4Kg/cm2)
Escludere altre patologie che potrebbero
giustificare i sintomi
Wolfe F et Al, Arthritis Rheum 1990
TENDER POINTS
CERVICALE: bilaterale, al versante
anteriore degli spazi
intertrasvesari C5-C7
SECONDA COSTA: bilaterale, al lato della
2^giunzione costo-condrale,
sul margine superiore della
costa
EPICONDILO
LATERALE: bilaterale,situato a 2 cm
distalmente all’epicondilo
GINOCCHIO: bilaterale, in corispondenza
del cuscinetto adiposo
mediale del ginocchio
prossimalmente alla rima
articolare
OCCIPITALE: bilaterale, all’inserzione del
muscolo suboccipitale
TRAPEZIO: bilaterale, al punto mediano
del amrgine superioredel
muscolo
SOVRASPINATO: bilaterale, all’origine del
muscolo sovraspinato, al di
sopra della spina scapolare
GLUTEO: bilaterale,nel quadrante
supero esterno della natica
GRANDE
TROCANTERE: bilaterale, posteriormente alla
prominenza trocanterica
LIMITI DEI CRITERI ACR 1990
Conta dei TP non standardizzata, spesso
influenzata dal rapporto medico –pz e da
altre patologie muscolo-scheletriche
La valutazione del dolore e dei TP non
permette di valutare altri sintomi chiave
della FM, quali l’astenia e i disturbi del sonno
CRITERI ACR 2010 Un paziente soddisfa i criteri classificativi per la fibromialgia se
risponde alle 3 condizioni seguenti:
1. Indice per il dolore diffuso (WPI) > o uguale a 7 e
punteggio scala severità sintomi (SS) > o uguale a 5 oppure
WPI 3-6 e SS > o uguale a 9.
2. Sintomi presenti con la stessa intensità da almeno 3 mesi
3. Il paziente non ha un’altra patologia che potrebbe spiegare
il dolore
Wolfe F et al, J Rheumatol 2011
WIDESPREAD PAIN INDEX -WPI
Mascella dx
Mascella sx
Collo
Torace
Addome
Braccio dx
Braccio sx
Avambraccio dx
Avambraccio sx
Coscia dx
Coscia dx
Gamba dx
Gamba sx
Cingolo scapolare di dx
Cingolo scapolare di sx
Parte superiore della
schiena
Parte inferiore della
schiena
Gluteo dx
Gluteo sx
Nessuna delle aree
precedenti
WPI: il numero delle aree in cui il paziente ha avuto dolore nell’ultima settimana
(punteggio 0-19):
SCALA SEVERITÀ DEI SINTOMI (SS)
Valutazione Severità dei Sintomi dei seguenti items:
Astenia
Sonno poco ristoratore
Disturbi cognitivi
Indicare per ognuno dei 3 sintomi il grado di severità
nell’ultima settimana (punteggio 0-12)
0 – nessun problema
1 – problemi lievi-moderati, generalmente intermittenti
2 – problemi moderati, considerevoli, spessi presenti
3 – problemi severi, penetranti, continui, che compromettono la vita
Aggiungere il numero dei disturbi presenti negli ultimi 6 mesi:
MAL DI TESTA, DOLORI ADDOMINALI, DEPRESSIONE
La diagnosi di FM è esclusivamente clinica
tuttavia…
In caso di debolezza muscolare e/o di alterazioni
neurologiche all'esame obiettivo potrebbe risultare
utile uno studio della conduzione nervosa.
RX ossa per escludere alterazioni morfostrutturali
DIAGNOSI
emocromo, VES, PCR, funzionalità
epatica e renale,TSH, CPK
ANA, ENA anticorpi anti CCP o fattore
reumatoide se la clinica suggerisce la
presenza di
una artrite cronica e/o una connettivite
sistemica)
Artrosi polidistrettuale
Polimialgia reumatica
Artrite reumatoide e spondiloartriti sieronegative
Connettiviti (lupus eritematoso sistemico,
sindrome di Sjogren, polidermatomiositi)
Ipotiroidismo
Miopatie
Infezioni croniche (HBV, HCV, HIV ecc)
Neoplasie
Disturbi psichiatrici (es disturbo algico) Russel IJ et al, CNS Specrt 2008
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
FIBROMIALGIA SECONDARIA
CONNETTIVITI Lupus Eritematoso Sistemico (30%)
Sindrome di Sjogren (50%)
ARTRITI INFIAMMATORIE Artrite reumatoide (25%)
Spondiloentesoartriti (14%)
MALATTIE ENDOCRINOLOGICHE Tiroidite autoimmune (20%)
Atzeni F. et al, Best Pract Res Clin Rheumatol 2011
TERAPIA
Terapia farmacologica
Antidepressivi
Antiepilettici
Analgesici
Miorilassanti
Terapia non farmacologica
Esercizio aerobico
Terapia cognitivo –
comportamentale
Balneoterapia
Agopuntura
APPROCCIO MULTIMODALE E PERSONALIZZATO
Carville SF et al, Ann Rheum Dis 2008
OBIETTIVI DELLA TERAPIA
ASPETTI SOMATICI (dolore:
esordio,localizzazione, tipo,durata,fatigue…)
ASPETTI EMOZIONALI ( disturbi dell’umore,
stato di ansia)
AMBIENTE (contesto sociale, relazioni del
paziente)
ASPETTI COGNITIVI (strategie di coping,
credenze riguardo al dolore)
LINEE GUIDA EULAR
Carville. SF et al, Ann Rheum Dis 2008
ANTIDEPRESSIVI
Ripristinano adeguati livelli di neurotrasmettitori (5 HT e NE)
Modulano espressione recettoriale a livello ipotalamico, normalizzando
iperattività dell’asse HPA e SNA
Modulano attività proinfiammatoria delle citochine
Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradranalina-SNRI (duloxetina,
venlafaxina, milnacipram)
Inibitori della ricaptazione della serotonina-SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram)
Antidepressivi triciclici- TCAs (amitriptilina, trazodone)
Uceyler N et al, Arthritis Rheum 2008
ANTIEPILETTICI
Pregabalin, Gabapentin: bloccano la subunità alfa2delta dei canali
del calcio
Limitano l’eccitabilità neuronale
Riducono il rilascio di alcuni neutrotrasmettitori (tra cui la
sostanza P e il glutammato) e potenziano rilascio di GABA
Miglioramento sul dolore cronico
Riduzione di allodinia e iperalgesia
Miglioramento sulla qualità del sonno
Bhusal S et al, Clinical Drug Healthc Patient Saf 2016
Non indicazione all’utilizzo di FANS
Paracetamolo se vi è evidenza di una fonte di dolore periferico (per esempio osteoartrosi)
Oppiodi: risultati contrastanti e scarsa efficacia. In uno studio (Harris et al J Neuroscience 2007) pazienti FM hanno ridotta concentrazione dei recettori mu per gli oppioidi
Tramadolo - Agonista debole del recettore mu degli oppioidi e ha una debole azione come inibitore del reuptake della serotinina e noradrenalina
Migliora la sintomatologia dolorosa
Russell IJ et al, J Clin Rheumatol 2000
ANALGESICI
Non indicazione a FANS, steroidi, oppiodi
forti
Negli USA la Food and Drugs Administration
ha approvato l’uso di duloxetina, pregabalin e
milnacipram nella FM
In Europa l’European Medicines Agency non
ha approvato nessun farmaco
TERAPIA
TERAPIA NON FARMACOLOGICA Esercizio Fisico
Terapia Cognitivo Comportamentale
Educazione del paziente e self-management
Terapie di combinazione
Strength training
Agopuntura
Ipnoterapia
Balneoterapia
Stimolazione Elettrica Transcraniale
Chiropratica
Massoterapia
Ultrasonografia
Hasset L et al, Best pract Reserch Clin Rheumatol 2011
Nuove terapie
Yoga,Tai-Chi, Danza del Ventre
ESERCIZIO FISICO
o L’attività motoria di tipo aerobico riduce la
sintomatologia dolorosa, migliora le performance fisiche
o Migliora il tono dell’umore e del benessere soggettivo
favorendo il rilascio di endorfine
o Interrompe il circolo vizioso inattività-dolore-inattività
o Eseguito quotidianamente, iniziando con 10 minuti di
allenamento fino a 30 minuti nell’arco di 6 settimane
CONFERMA DELLA DIAGNOSI
Conferma dei criteri ACR 2010
Individuare i sintomi associati e /o le comorbidità
Lavorare in team (reumatologo, gastroenterologo,
ginecologo, neurologo…)
TAKE HOME MESSAGE 1
EDUCARE IL PAZIENTE ALLA MALATTIA E ALLE
STRATEGIE TERAPEUTICHE DISPONIBILI
TAKE HOME MESSAGE 2
TERAPIA FARMACOLOGICA individualizzata in base al sintomo maggiormente invalidante
per il paziente
Per ogni farmaco iniziare dal dosaggio più basso e titolarlo
lentamente per evitare effetti collaterali: start low, go slow
Terapia di combinazione
TERAPIA NON FARMACOLOGICA ED EVENTUALI
TERAPIE COMPLEMENTARI
TAKE HOME MESSAGE 3
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
