LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI
PALERMO 11-12 Giugno 2014
con il patrocinio di:
Dott.ssa Patrizia Papacci
Metabolismo
Variabilità interindividuale
Farmaci analgesici: Peculiarietà del neonato
una più bassa clearance epatica; un minore legame con le proteine plasmatiche; una ridotta clearance renale;
Metabolismo
un maggiore volume di distribuzione; una aumentata permeabilità
della barriera ematoencefalica;
Il periodo neonatale grava i parametri di farmacocinetica di un errore
del 10 al 50% nel riferimento “pro Kg”
di circa 10% nel riferimento alla
“superficie corporea”
Dati ancora imprecisi di farmacocinetica riguardano circa l’80% dei farmaci usati, tra cui gli analgesici.
… I NEONATI NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI
PICCOLI ADULTI!
Metabolismo
il periodo neonatale è la fase della vita con le maggiori e più rapide modificazioni
fisiologiche;
i pazienti sono molto eterogenei relativamente a peso,
età gestazionale, età postnatale;
la patologia neonatale può modificare il legame dei farmaci con le proteine, la
distribuzione tissutale, il flusso ematico al fegato, la funzionalità epatica e renale.
Variabilità Interindividuale
Tra i fattori che influenzano ulteriormente la farmacocinetica ci sono:
polimorfismo dei geni che codificano gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli analgesici
interazione di farmaci e/o composti endogeni che utilizzano le stesse vie enzimatiche
patrimonio recettoriale nel SNC e SNP individuale: polimorfismo genico nell’espressione dei recettori degli oppioidi.
Variabilità Interindividuale
Per i farmaci con intervalli terapeutici molto stretti, quali i farmaci analgesici e sedativi, la
‘FINESTRA TERAPEUTICA’
può essere così grande che le dosi medie consigliate potrebbero essere inadeguate
INEFFICACIA SOVRADOSAGGIO
IL paracetamolo (acetaminofene) è il farmaco più indicato per il trattamento del dolore lieve-
moderato anche nel periodo neonatale
La biodisponibilità dopo somministrazione endovenosa ha una minore variabilità
interindividuale ed una maggiore stabilità della concentrazione ematica rispetto alla
somministrazione enterale.
Paracetamolo
Fenomeni di tossicità con aumento delle transaminasi possono verificarsi in caso di
clearance ridotta, nutrizione parenterale ed in caso di estrema prematurità.
Il dosaggio varia in rapporto alla età gestazionale
Paracetamolo
Via Bolo Mantenimento
Orale 20 mg/kg 20 mg /kg ogni 6 ore
Rettale 30 mg/kg 20 mg /kg ogni 12 ore
EV / 10-15 mg /kg ogni 6 ore
Neonato pretermine
EG 28-31 settimane: 25-30 mg/Kg /die in due dosi (orale o rettale) 7,5 mg/Kg ogni 8 ore (ev)
EG 32-36 settimane: 45 mg/Kg /die in due dosi (orale o rettale) 7,5 mg/Kg ogni 6 ore (ev)
Neonato a termine Paracetamolo
L’efficacia analgesica dei FANS non è stata molto studiata nel neonato Ampia esperienza sull’uso dei FANS per la chiusura del dotto arterioso Poca esperienza per ASA, naproxene, ketoprofene
FANS
KETOROLAC
FANS dotato di potente azione analgesica, e lieve effetto anti-infiammatorio e antipiretico • Alta affinità per COX2. Bassa affinità per COX1 • Inibizione reversibile della trombossano A2 sintetasi • Azione periferica per attività anti-infiammatoria • Azione centrale per effetto inibitorio sui meccanismi di propagazione mediati da Glutammato, NMDA e sostanza P.
Non nota farmacocinetica nel neonato, nel bambino il legame alle proteine plasmatiche è minore che nell’adulto, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione tissutale sono maggiori
La metabolizzazione del farmaco è epatica
FANS
Tipo Via Dose
Ibuprofene EV 10 mg/kg/die primo giorno;
5 mg/kg/die giorni successivi prima settimana di vita
20 mg/kg/die primo giorno;
10 mg/kg/die giorni successivi dopo prima settimana di vita
Indometacina EV 0,25 mg/kg ogni 12 h
Ketorolac EV 1 mg/kg ogni 8 h
Gli oppioidi minori non trovano uso nel periodo neonatale.
L’uso della codeina è sconsigliato per i non prevedibili effetti collaterali degli
oppioidi (depressione respiratoria) derivanti dal metabolismo.
Oppioidi minori
Il tramadolo sembra poter essere un potenziale ed utile analgesico per i neonati a termine (bolo in > 30’= 2-3 mg/kg infusione continua 5-8 mg/kg/die) ma il suo uso ha ancora limitate applicazioni nel pretermine
Oppioidi minori
Gli oppioidi sono i farmaci più comunemente usati nella Analgosedazione e
nella Anestesia neonatale
“SINE OPIUM
MEDICINA
CLAUDICAT”
Molte delle azioni degli oppioidi, compresa l’analgesia, sono mediate da diverse classi di recettori per gli oppioidi,
principalmente Mu 1 – Mu 2 che presentano polimorfismo genico.
Nel neonato è stata rilevata:
1. una più bassa concentrazione di
recettori Mu1 ad azione
prevelentemente analgesica;
2. una prevalenza di Mu2 con
azione depressiva dell’attività respiratoria.
aumento del rischio di depressione respiratoria quando si raggiunge
l’effetto analgesico
!
Azione analgesica efficace ed intensa
Effetto sedativo
Reversibilità con naloxone
Lunga esperienza clinica
Se correttamente dosati ed infusi, scarsi effetti collaterali emodinamici
Più precoce (già dopo 5 giorni di terapia) in ambito neonatale è l’istaurarsi della tolleranza e della dipendenza fisica
Possibili effetti
COLLATERALI
SNC Miosi, nausea, vomito, disforia, convulsioni
APPARATO RESPIRATORIO
SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO
Bradicardia, tachicardia, ipotensione
Risposta CO2 Tidal volume Frequenza respiraroria Rigidità gabbia toracica
APPARATO GASTROENTERICO
Motilità To no sfintere Oddi Tono sfintere ileocecale
APPARATO URINARIO Spasmo ureterale e dello sfintere vescicale
da OPPIOIDI
Gli effetti COLLATERALI sono direttamente correlati
Modalità di somministrazione del farmaco
Dose totale
Associazione con altri farmaci (azione sinergica e additiva con miorilassanti e sedativi)
Caratteristiche del paziente
Condizioni cliniche del paziente
Condizione emodinamica pre-somministrazione
Modalità di somministrazione: Le vie sottocutanea, transdermica o transmucosa sono precluse La somministrazione intramuscolare è sconsigliata perché si raggiunge una bassa concentrazione ematica e spesso le concentrazioni sono instabili. Inoltre le masse muscolari nel neonato sono poco rappresentate e i neonati mal tollerano frequenti iniezioni. La somministrazione endovenosa intermittente non garantisce una concentrazione costante del farmaco ed espone al rischio degli effetti del sovradosaggio per accumulo compartimentale. La somministrazione endovenosa continua garantisce una concentrazione farmacologica più stabile con minime variazioni dell’effetto analgesico. L’infusione lenta riduce il rischio di effetti collaterali, ma espone a quello di accumulo, soprattutto in caso di trattamenti protratti. La somministrazione orale è sconsigliabile per l’estrema variabilità della concentrazione ematica.
È assolutamente sconsigliato somministrare boli rapidi di oppioidi per l’alto rischio di depressione respiratoria, rigidità della gabbia toracica e spasmo glottico.
Morfina e Fentanyl
Metabolismo organo specifico, farmacocinetica variabile durante l’infusione (volume di distribuzione ed
azione a livello del recettore)
Tempi di durata d’azione dopo la sospensione possono essere di molte ore (“long” o “medium”
“acting”) possibile un effetto “rebound” Morfina: M6G con attività analgesica maggiore della morfina e depressione respiratoria e M3G che può dare iperventilazione, iperalgesia, iperattività motoria, broncospasmo, convulsioni
1. Oppioide (GI87084B) ad azione sui recettori mu
2. Classe 4-anilidopiperidine (fenilaminopiperidina derivata dal
fentanyl)
3. Struttura esterica (N sostituito da metil estere labile)
4. Metabolismo non organo dipendente
5. Metabolizzato dalle esterasi non specifiche di tessuti e sangue
6. Principale metabolita (GI90291) ad effetto analgesico-sedativo limitato
Remifentanil
7. Rapida e potente azione analgesica e sedativa (lievemente inferiore al fentanyl)
8. Picco di farmacodinamica circa 2 minuti
9. Azione infusione dipendente
10. Non rilascio di istamina (stabilità cardiocircolatoria)
11. Analoghi effetti collaterali degli oppioidi
12. Nuova classe farmacocinetica di oppioidi di sintesi
13. La fine dell’effetto terapeutico dipende dalla clearance metabolica piuttosto che dalla ridistribuzione
Remifentanil
14. L’emivita è contesto-sensitiva ed è circa di 3 minuti.
15. L’emivita è indipendente dalla durata dell’infusione e dalle dosi raggiunte.
16. L’eliminazione completa avviene entro 30 minuti :
(fentanyl = 262 minuti)
17. Non effetti “rebound”
Remifentanil
1. efficacia analgesica
2. sicurezza d’uso
3. possibilità di modulazione dell’infusione e conseguentemente sul “drive” respiratorio
4. brevità di tempo tra la sospensione dell’infusione e l’eliminazione.
Il Remifentanil per la sua maneggevolezza e caratteristica farmacocinetica potrebbe essere l’oppioide più indicato per l’analgosedazione neonatale.
Non effetti sullo sviluppo del SNC e SNP se usati per analgesia
Normale outcome neurocomportamentale
(QI, motorio, comportamentale)
a 6 anni.
Gli effetti a lungo termine del trattamento con OPPIOIDI
Ketamina
L’uso di ketamina nel periodo neonatale non trova ancora definitivi consensi per gli scarsi studi in questo tipo di pazienti.
Deriva da studi su animali la possibile azione apoptotica sul SNC in via di sviluppo e la conseguente controindicazione nei neonati pretermine.
È stata usata nel controllo del dolore procedurale in bolo di 0,5-2 mg/kg in 1 ora.
Le esperienze relative all’infusione continua sono state effettuate solo in interventi di cardiochirurgia.
Altri farmaci analgesici
Terapia NON farmacologica
nel neonato
STIMOLAZIONI
SENSORIALI e
ANALGESIA
IL GUSTO
International Evidence Based Group for Neonatal Pain
Raccomanda l’uso di saccarosio 12%, saccarosio 24%, glucosio al 30% per la prevenzione del dolore procedurale nel neonato a termine e pretermine.
- sostanze dolci hanno efficacia analgesica
- latte materno effetto controverso
- latte artificiale e acqua non hanno efficacia analgesica
- sostanze dolci somministrate in bocca hanno efficacia analgesica
- sostanze dolci somministrate tramite sondino oro- nasogastrico
non hanno efficacia analgesica
Non analgesia dall’assorbimento sistemico, ma solo dall’attivazione sensoriale gustativa
AZIONE ANALGESICA
1) Effetto analgesico dopo 2 minuti dal dolore procedurale.
Tempo di latenza compatibile
• con la produzione ed il rilascio degli oppioidi endogeni dopo stimolazione gustativa
• con la saturazione recettoriale degli oppioidi nei siti d’azione
2) A causa dell’effetto della “tolleranza crociata” le sostanze dolci non hanno effetto analgesico nei neonati figli di madre tossicodipendente
3) Dimostrazione dell’antagonizzazione degli oppioidi in studi su animali
Non aumento della concentrazione delle beta endorfine
sieriche dopo somministrazione di saccarosio per os.
Possibili interpretazioni:
1) Rapido passaggio delle beta endorfine dal sangue al liquor
2) Non rialzo plasmatico ma solo liquorale delle beta endorfine
3) Rapida saturazione dei siti recettoriali
Il saccarosio previene pattern alterati EEG registrati in sede frontale in caso di prelievo dal tallone.
STIMOLAZIONI
SENSORIALI e
ANALGESIA
IL TATTO
Melzack e Wall 1965
Fibre mieliniche tattili Aβ
antagonizzano l’impulso
doloroso afferente
tramite le fibre mieliniche
dolorifiche Aδ e fibre
amieliniche C a livello
della sostanza gelatinosa
delle corna posteriori del
midollo spinale.
TEORIA DEL GATE CONTROL
Carezze
Holding
Gentle handling
Massaggio
KANGAROO CARE
Dondolamento
Contenimento
ANALGESIA NON FARMACOLOGICA
• mediata dal
sistema oppioide
• non mediata dal
sistema oppioide
GUSTO
TATTO
EFFETTI ADDIZIONALI e SINERGETICI
STIMOLAZIONI
SENSORIALI e
ANALGESIA
L’OLFATTO
Memoria precoce relativa all’esperienza olfattoria nei neonati pretermine Le catecolamine sembrano avere un ruolo particolare nella memoria olfattoria
Gli odori gradevoli (latte materno, vaniglia) e familiari riducono la durata e l’intensità del pianto e della espressione facciale sofferente: comportamento di “contatto”
Effetto antalgico del profumo conosciuto
STIMOLAZIONI
SENSORIALI e
ANALGESIA
L’UDITO
Riduzione del rumore d’ambiente (< 70
decibel)
Evitamento rumori improvvisi
Ninne nanne cantate in associazione a stimoli tattili
Voce solo (meglio femminile, della mamma)
No suoni metallici (alcuni carillons)
SATURAZIONE SENSORIALE
La maggiore azione analgesica è data dalla applicazione contemporanea (Saturazione Sensoriale) delle tecniche analgesiche non
farmacologiche.
1) Posizionare il neonato su un lato con gambe e braccia piegate ma liberi di muoversi 2) guardare il neonato in viso, vicino, per attirare la sua attenzione e contemporaneamente 3) massaggiare il viso ed il dorso del neonato 4) parlare al neonato dolcemente, ma con fermezza 5) far annusare al neonato fragranze (es vaniglia) 6) Somministrare soluzione glucosata al 33% in bocca ed evocare la suzione non nutritiva
Grazie per l’attenzione