Le manifestazioni oculari negli Le manifestazioni oculari negli

errori ereditari del metabolismoerrori ereditari del metabolismo

E. RinaldiE. Rinaldi

Dipartimento di Oftalmologia Seconda Università di Napoli - Direttore Prof. Dipartimento di Oftalmologia Seconda Università di Napoli - Direttore Prof. E.RinaldiE.Rinaldi

CORSO DI AGGIORNAMENTO DI OFTALMOLOGIA PEDIATRICA

Catania, 16-17 Marzo 2007

Le manifestazioni oculari negli Le manifestazioni oculari negli

errori ereditari del metabolismo errori ereditari del metabolismo

assumono particolare rilievo in assumono particolare rilievo in

rapporto sia al loro specifico rapporto sia al loro specifico

aspetto, sia perché offrono un aspetto, sia perché offrono un

modello di studio per comprendere modello di studio per comprendere

il meccanismo con cui un errore il meccanismo con cui un errore

metabolico provoca un metabolico provoca un

determinato quadro clinico.determinato quadro clinico.

Un errore ereditario del Un errore ereditario del

metabolismo rappresenta una metabolismo rappresenta una

patologia dovuta ad un disturbo patologia dovuta ad un disturbo

genetico che porta una alterazione genetico che porta una alterazione

nella normale configurazione di nella normale configurazione di

una proteina; molte di queste una proteina; molte di queste

proteine sono enzimi la cui perdita proteine sono enzimi la cui perdita

di attività configura il guasto di di attività configura il guasto di

una catena metabolica.una catena metabolica.

Metabolismo degli zuccheri

La galattosemia nella forma La galattosemia nella forma

classica è causata da una classica è causata da una

mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica

per l’uridil-transferasi sul per l’uridil-transferasi sul

cromosoma 9p13 che blocca la cromosoma 9p13 che blocca la

catena metabolica in grado di catena metabolica in grado di

trasformare il galattosio in trasformare il galattosio in

glucosio con successivo accumulo glucosio con successivo accumulo

di galattosio-1-fosfato. di galattosio-1-fosfato.

La malattia si trasmette con tratto La malattia si trasmette con tratto

autosomico recessivo e provoca autosomico recessivo e provoca

danni epatici e renali immediati.danni epatici e renali immediati.

Il più importante e spesso il solo Il più importante e spesso il solo

sintomo oculare è rappresentato sintomo oculare è rappresentato

dalla cataratta che inizia come dalla cataratta che inizia come

opacità nucleare a “goccia d’olio”.opacità nucleare a “goccia d’olio”.

La fisiopatologia della cataratta La fisiopatologia della cataratta

galattosemica è legata galattosemica è legata

verosimilmente all’accumulo di verosimilmente all’accumulo di

dulcitolo che non potendo essere dulcitolo che non potendo essere

ulteriormente metabolizzato, ulteriormente metabolizzato,

modifica il bilancio osmotico modifica il bilancio osmotico

all’interno del cristallino con all’interno del cristallino con

conseguente aumento del contenuto conseguente aumento del contenuto

di acqua, e successiva di acqua, e successiva

opacizzazione.opacizzazione.

L’eliminazione del galattosio dalla L’eliminazione del galattosio dalla

dieta rimane l’unica terapia della dieta rimane l’unica terapia della

malattia e se instaurata malattia e se instaurata

precocemente, riesce anche a far precocemente, riesce anche a far

regredire le iniziali opacità del regredire le iniziali opacità del

cristallino.cristallino.

I risultati dello studio che durò 5 I risultati dello studio che durò 5

anni e che vedete pubblicato su anni e che vedete pubblicato su

Lancet del 1980 dimostrarono che Lancet del 1980 dimostrarono che

nei soggetti portatori di cataratta nei soggetti portatori di cataratta

presenile vi era una alta, presenile vi era una alta,

significativa incidenza di significativa incidenza di

conservazione dell’attività conservazione dell’attività

lattasica in età avanzata.lattasica in età avanzata.

Malattie lisosomiali

Le mucopolissacaridosi sono Le mucopolissacaridosi sono

disordini metabolici geneticamente disordini metabolici geneticamente

determinati caratterizzati da determinati caratterizzati da

anomalo accumulo di anomalo accumulo di

mucopolisaccaridi in vari tessuti mucopolisaccaridi in vari tessuti

con uno spettro abbastanza ampio con uno spettro abbastanza ampio

di manifestazioni cliniche.di manifestazioni cliniche.

Il coinvolgimento oculare consiste Il coinvolgimento oculare consiste

essenzialmente nell’opacamento essenzialmente nell’opacamento

corneale, nella degenerazione corneale, nella degenerazione

retinica, non presente in tutte le retinica, non presente in tutte le

forme, nel rigonfiamento e forme, nel rigonfiamento e

successiva atrofia del nervo ottico successiva atrofia del nervo ottico

ed in alcuni casi, nel glaucoma.ed in alcuni casi, nel glaucoma.

L’opacamento della cornea è L’opacamento della cornea è

legato al lento e progressivo legato al lento e progressivo

accumulo di mucopolisaccaridi accumulo di mucopolisaccaridi

nello stroma corneale; esso è nello stroma corneale; esso è

molto evidente nella Hurler, nella molto evidente nella Hurler, nella

Morquio, nella Sheie e nella Morquio, nella Sheie e nella

Maroteaux-Lamy, più lento e meno Maroteaux-Lamy, più lento e meno

significativo nella Hunter, poco significativo nella Hunter, poco

importante nella Sanfilippo. importante nella Sanfilippo.

Nelle forme in cui l’opacamento Nelle forme in cui l’opacamento

corneale riduce significativamente corneale riduce significativamente

l’acutezza visiva è stato praticato l’acutezza visiva è stato praticato

un trapianto corneale sia come un trapianto corneale sia come

cheratoplastica perforante che cheratoplastica perforante che

come cheratoplastica lamellare con come cheratoplastica lamellare con

buoni risultati nella sindrome di buoni risultati nella sindrome di

Morquio, nella Maroteaux-Lamy, e Morquio, nella Maroteaux-Lamy, e

nella Sly.nella Sly.

Il coinvolgimento del nervo ottico è Il coinvolgimento del nervo ottico è

più frequente nella Hurler e nella più frequente nella Hurler e nella

Scheie. Si tratta di un Scheie. Si tratta di un

pseudopapilledema quando vi è pseudopapilledema quando vi è

un’infiltrazione di mucopolisaccaridi un’infiltrazione di mucopolisaccaridi

nella dura madre e nella sclera con nella dura madre e nella sclera con

successiva compressione degli successiva compressione degli

assoni, delle cellule ganglionari che assoni, delle cellule ganglionari che

può comportare una atrofia. può comportare una atrofia.

Il glaucoma è un’evenienza più Il glaucoma è un’evenienza più

rara e può essere legato o ad un rara e può essere legato o ad un

accumulo di mucopolisaccaridi a accumulo di mucopolisaccaridi a

livello delle strutture del segmento livello delle strutture del segmento

anteriore dell’occhio con anteriore dell’occhio con

restringimento dell’angolo, o ad un restringimento dell’angolo, o ad un

accumulo di mucopolisaccaridi a accumulo di mucopolisaccaridi a

livello del trabecolato.livello del trabecolato.

Buoni risultati sono stati riportati Buoni risultati sono stati riportati

nelle mucopolisaccaridosi con il nelle mucopolisaccaridosi con il

trapianto di cellule staminali e con trapianto di cellule staminali e con

la terapia enzimatica sostitutiva. È la terapia enzimatica sostitutiva. È

ancora discutibile se queste ancora discutibile se queste

terapie abbiano o meno effetto terapie abbiano o meno effetto

positivo anche sulle manifestazioni positivo anche sulle manifestazioni

oculari.oculari.

Nelle sfingolipidosi o glicolipidosi Nelle sfingolipidosi o glicolipidosi

si ha un difetto di degradazione si ha un difetto di degradazione

delle sfingomieline, dei gangliosidi delle sfingomieline, dei gangliosidi

e dei cerebrosidi componenti delle e dei cerebrosidi componenti delle

cellule nervose.cellule nervose.

La malattia di Tay-Sachs o La malattia di Tay-Sachs o

gangliosidosi GM2, trasmessa con gangliosidosi GM2, trasmessa con

tratto autosomico recessivo, per tratto autosomico recessivo, per

un difetto dell’enzima un difetto dell’enzima

esosamminidasi, provoca esosamminidasi, provoca

l’accumulo di ganglioside GM2 l’accumulo di ganglioside GM2

nella sostanza grigia cerebrale e nella sostanza grigia cerebrale e

nel cervelletto. nel cervelletto.

L’esosamminidasi è inattiva per L’esosamminidasi è inattiva per

una mutazione che coinvolge un una mutazione che coinvolge un

gene ubicato sul cromosoma 15.gene ubicato sul cromosoma 15.

Nel 90% dei casi è presente come Nel 90% dei casi è presente come

manifestazione oculare la macchia manifestazione oculare la macchia

rosso ciliegia.rosso ciliegia.

Questo quadro clinico che è Questo quadro clinico che è

sovrapponibile a quello sovrapponibile a quello

dell’occlusione dell’arteria centrale dell’occlusione dell’arteria centrale

retinica si può riscontrare anche retinica si può riscontrare anche

nella malattia di Sandhoff, nella nella malattia di Sandhoff, nella

malattia di Nieman-Pick e nelle malattia di Nieman-Pick e nelle

sialidosi.sialidosi.

la malattia di Fabry, il cui gene la malattia di Fabry, il cui gene

mutato si trova sul braccio corto mutato si trova sul braccio corto

del cromosoma X, colpisce solo i del cromosoma X, colpisce solo i

soggetti di sesso maschile anche soggetti di sesso maschile anche

se le femmine portatrici possono se le femmine portatrici possono

presentare qualche segno clinico presentare qualche segno clinico

che ne può permettere che ne può permettere

l’identificazione. l’identificazione.

La malattia esordisce nell’infanzia o La malattia esordisce nell’infanzia o

meno frequentemente nella seconda -meno frequentemente nella seconda -

terza decade di vita.terza decade di vita.

L’occhio manifesta opacità corneali L’occhio manifesta opacità corneali

dorate, riscontrate spesso anche dorate, riscontrate spesso anche

nelle femmine portatrici, che nelle femmine portatrici, che

originano poco al di sotto del centro originano poco al di sotto del centro

della cornea, dando origine ad un della cornea, dando origine ad un

vortice (cornea verticillata).vortice (cornea verticillata).

Altri segni oculari sono Altri segni oculari sono

rappresentati da dilatazioni rappresentati da dilatazioni

aneurismatiche dei vasi aneurismatiche dei vasi

congiuntivali e retinici, edema congiuntivali e retinici, edema

retinico. Una opacità corticale retinico. Una opacità corticale

posteriore del cristallino è stata posteriore del cristallino è stata

segnalata sia nei maschi affetti che segnalata sia nei maschi affetti che

nelle femmine portatrici.nelle femmine portatrici.

Il trattamento è sintomatico ma Il trattamento è sintomatico ma

diverse sperimentazioni cliniche diverse sperimentazioni cliniche

hanno dimostrato l’efficacia e la hanno dimostrato l’efficacia e la

buona tolleranza del trattamento buona tolleranza del trattamento

enzimatico sostitutivo con enzima enzimatico sostitutivo con enzima

ricombinante.ricombinante.

Metabolismo lipidico

La malattia di Refsum è una malattia La malattia di Refsum è una malattia

trasmessa con tratto autosomico trasmessa con tratto autosomico

recessivo caratterizzata da un recessivo caratterizzata da un

alterato metabolismo dell’acido alterato metabolismo dell’acido

fitanico nei perossisomi ed in fitanico nei perossisomi ed in

particolare è dovuta ad un difetto particolare è dovuta ad un difetto

dell’acido fitanico alfa-idrolasi che dell’acido fitanico alfa-idrolasi che

converte l’acido fitanico, assunto con converte l’acido fitanico, assunto con

la dieta, in acido idrossifitanico. la dieta, in acido idrossifitanico.

Questi pazienti presentano 4 Questi pazienti presentano 4

manifestazioni cliniche manifestazioni cliniche

caratteristiche: atassia cerebellare, caratteristiche: atassia cerebellare,

polineuropatia periferica, alto polineuropatia periferica, alto

contenuto proteico nel liquido contenuto proteico nel liquido

cerebro-spinale e retinite cerebro-spinale e retinite

pigmentosa. pigmentosa.

La malattia, può iniziare tra i dieci La malattia, può iniziare tra i dieci

ed i vent’anni e spesso l’esordio è ed i vent’anni e spesso l’esordio è

caratterizzato proprio caratterizzato proprio

dall’emeralopia. La terapia si basa dall’emeralopia. La terapia si basa

sull’allontanamento dalla dieta sull’allontanamento dalla dieta

dell’acido fitanico.dell’acido fitanico.

Metabolismo degli aminoacidi

L’alcaptonuria è una condizione L’alcaptonuria è una condizione

che si eredita con tratto che si eredita con tratto

autosomico recessivo, legata a autosomico recessivo, legata a

mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica

per l’omogentisico-ossidasi e che è per l’omogentisico-ossidasi e che è

mappato sul cromosoma 3 (3q21-mappato sul cromosoma 3 (3q21-

q23). q23).

L’acido omogentisinico non L’acido omogentisinico non

metabolizzato tende ad essere metabolizzato tende ad essere

escreto con le urine ed a escreto con le urine ed a

accumularsi in tessuti con scarsa accumularsi in tessuti con scarsa

vascolarizzazione come la sclera, la vascolarizzazione come la sclera, la

cartilagine, il padiglione cartilagine, il padiglione

dell’orecchio. dell’orecchio.

Un segno clinico caratteristico è la Un segno clinico caratteristico è la

presenza di una colorazione presenza di una colorazione

brunastra che le urine del bambino brunastra che le urine del bambino

assumono quando vengono esposte assumono quando vengono esposte

all’aria. Questa colorazione è legata all’aria. Questa colorazione è legata

all’ossidazione dell’acido all’ossidazione dell’acido

omogentisinico ed alla sua omogentisinico ed alla sua

trasformazione in un materiale trasformazione in un materiale

polimerico pigmentato.polimerico pigmentato.

Le prime manifestazioni della Le prime manifestazioni della

malattia compaiono non prima dei malattia compaiono non prima dei

20-30 anni a livello del padiglione 20-30 anni a livello del padiglione

dell’orecchio e della sclera. Con il dell’orecchio e della sclera. Con il

progredire dell’età i depositi progredire dell’età i depositi

articolari aumentano e compare la articolari aumentano e compare la

sintomatologia clinica dell’artrite sintomatologia clinica dell’artrite

ocronotica.ocronotica.

Un aumento della concentrazione Un aumento della concentrazione

tissutale di acido ascorbico può tissutale di acido ascorbico può

prevenire o ritardare l’accumulo di prevenire o ritardare l’accumulo di

acido omogentisinico. Anche una acido omogentisinico. Anche una

dieta che riduca l’apporto di dieta che riduca l’apporto di

fenilalanina e tirosina riduce fenilalanina e tirosina riduce

l’eliminazione dell’acido l’eliminazione dell’acido

omogentisinico.omogentisinico.

Le tirosinemie sono legate a diversi Le tirosinemie sono legate a diversi

deficit enzimatici; la forma che deficit enzimatici; la forma che

interessa l’occhio è la tirosinemia interessa l’occhio è la tirosinemia

tipo II o Sindrome di Richner-tipo II o Sindrome di Richner-

Hanhart. La malattia è dovuta ad Hanhart. La malattia è dovuta ad

un deficit della tirosina un deficit della tirosina

aminotransferasi per una aminotransferasi per una

mutazione di un gene localizzato mutazione di un gene localizzato

sul cromosoma 16.sul cromosoma 16.

La sintomatologia è La sintomatologia è

prevalentemente oculare per prevalentemente oculare per

l’accumulo di tirosina nello stroma l’accumulo di tirosina nello stroma

corneale con successiva corneale con successiva

cristallizzazione e distruzione cristallizzazione e distruzione

dell’epitelio corneale con erosioni dell’epitelio corneale con erosioni

dolorose, fotofobia ed iperemia dolorose, fotofobia ed iperemia

congiuntivale. congiuntivale.

La sintomatologia oculare si La sintomatologia oculare si

complica con opacamento della complica con opacamento della

cornea; notevole astigmatismo, cornea; notevole astigmatismo,

glaucoma e perdita della visione. glaucoma e perdita della visione.

La sintomatologia cutanea compare La sintomatologia cutanea compare

più tardivamente ed è più tardivamente ed è

caratterizzata da placche di caratterizzata da placche di

discheratosi palmo-plantare, discheratosi palmo-plantare,

dolenti e pruriginose. Può essere dolenti e pruriginose. Può essere

presente in circa il 50% dei pazienti presente in circa il 50% dei pazienti

un certo grado di ritardo mentale. un certo grado di ritardo mentale.

La terapia si basa su diete a basso La terapia si basa su diete a basso

contenuto di fenilalanina e tirosina contenuto di fenilalanina e tirosina

che sono in grado, se instaurate che sono in grado, se instaurate

precocemente, anche di rischiarare precocemente, anche di rischiarare

una cornea già interessata una cornea già interessata

dall’infiltrazione di tirosina.dall’infiltrazione di tirosina.

La cistinosi, legata alla mutazione La cistinosi, legata alla mutazione

del gene cistinosina, ha del gene cistinosina, ha

un’incidenza di un’incidenza di

1:100.000/1:200.000 nati vivi, si 1:100.000/1:200.000 nati vivi, si

trasmette con tratto autosomico trasmette con tratto autosomico

recessivo. Il disturbo metabolico è recessivo. Il disturbo metabolico è

causato dal deposito a livello causato dal deposito a livello

tissutale di cristalli di cistina tissutale di cristalli di cistina

causato da un difetto nel trasporto causato da un difetto nel trasporto

lisosomiale.lisosomiale.

Il rene è particolarmente sensibile Il rene è particolarmente sensibile

all’accumulo di cistina e manifesta all’accumulo di cistina e manifesta

precocemente una alterazione del precocemente una alterazione del

riassorbimento tubulare con riassorbimento tubulare con

eccessiva escrezione renale di eccessiva escrezione renale di

glucosio, aminoacidi, fosfati, calcio, glucosio, aminoacidi, fosfati, calcio,

magnesio, sodio, potassio, magnesio, sodio, potassio,

bicarbonato, carnitina, acqua ed bicarbonato, carnitina, acqua ed

altre sostanze. altre sostanze.

Il bambino già durante il primo Il bambino già durante il primo

anno di vita manifesta un arresto anno di vita manifesta un arresto

della crescita. Compaiono della crescita. Compaiono

disidratazione, acidosi, vomito, disidratazione, acidosi, vomito,

squilibri elettrolitici, rachitismo squilibri elettrolitici, rachitismo

ipofosfatemico. Se la diagnosi non ipofosfatemico. Se la diagnosi non

viene posta il bambino va incontro viene posta il bambino va incontro

ad una grave insufficienza renale. ad una grave insufficienza renale.

La compartecipazione oculare è La compartecipazione oculare è

caratterizzata dal deposito corneale caratterizzata dal deposito corneale

econgiuntivale di cristalli di cistina. econgiuntivale di cristalli di cistina.

Questi depositi causano fotofobia, Questi depositi causano fotofobia,

sensazione di corpo estraneo, sensazione di corpo estraneo,

erosioni recidivanti della cornea.erosioni recidivanti della cornea.

Discussa è la partecipazione retinica Discussa è la partecipazione retinica

descritta da alcuni autori come una descritta da alcuni autori come una

retinopatia periferica con chiazze retinopatia periferica con chiazze

depigmentate ed accumuli di depigmentate ed accumuli di

pigmento. pigmento.

Il decorso della malattia varia ed è Il decorso della malattia varia ed è

più grave nella forma nefropatica più grave nella forma nefropatica

infantile, meno grave nella forma infantile, meno grave nella forma

dell’adolescente ed esiste anche dell’adolescente ed esiste anche

una forma benigna dell’adulto con una forma benigna dell’adulto con

la sola presenza di cristalli a livello la sola presenza di cristalli a livello

corneale. corneale.

La terapia viene effettuata con La terapia viene effettuata con

l’indometacina ma soprattutto con l’indometacina ma soprattutto con

l’impiego della cisteamina che l’impiego della cisteamina che

rimuove la cistina dai depositi rimuove la cistina dai depositi

tissutali. Il collirio di cisteamina in tissutali. Il collirio di cisteamina in

corso di sperimentazione ha dato corso di sperimentazione ha dato

risultati soddisfacenti, ma non è risultati soddisfacenti, ma non è

stato ancora approvato l’uso in stato ancora approvato l’uso in

terapia.terapia.

L’omocistinuria classica da deficit L’omocistinuria classica da deficit

di cistationina-sintetasi è un errore di cistationina-sintetasi è un errore

ereditario del metabolismo della ereditario del metabolismo della

metionina e si trasmette con un metionina e si trasmette con un

tratto autosomico recessivo. tratto autosomico recessivo.

La malattia è legata ad una La malattia è legata ad una

mutazione del gene che codifica mutazione del gene che codifica

per la cistationina sintetasi per la cistationina sintetasi

localizzato sul cromosoma 21. Sono localizzato sul cromosoma 21. Sono

state identificate diverse mutazioni state identificate diverse mutazioni

di cui la più frequente è la I278T. di cui la più frequente è la I278T.

La sintomatologia clinica è molto La sintomatologia clinica è molto

variabile coinvolgendo in maniera variabile coinvolgendo in maniera

più o meno grave il sistema più o meno grave il sistema

nervoso, le ossa e le articolazioni, nervoso, le ossa e le articolazioni,

l’apparato cardiovascolare e l’apparato cardiovascolare e

l’occhio.l’occhio.

Di solito i pazienti hanno scarsa Di solito i pazienti hanno scarsa

pigmentazione, capelli chiari e pigmentazione, capelli chiari e

flash malare. Frequente è la flash malare. Frequente è la

precoce osteoporosi, il ritardo precoce osteoporosi, il ritardo

mentale ed episodi mentale ed episodi

tromboembolici. tromboembolici.

La sintomatologia oculare è La sintomatologia oculare è

caratterizzata da una lenta e caratterizzata da una lenta e

progressiva sublussazione del progressiva sublussazione del

cristallino che si sposta o in senso cristallino che si sposta o in senso

orizzontale o verso il basso. Più orizzontale o verso il basso. Più

rare complicanze sono la miopia ed rare complicanze sono la miopia ed

il distacco di retina. il distacco di retina.

La terapia dovrebbe essere posta La terapia dovrebbe essere posta

subito dopo la nascita. In questo subito dopo la nascita. In questo

caso infatti, nei soggetti responder caso infatti, nei soggetti responder

alla vitamina B6, che rappresenta il alla vitamina B6, che rappresenta il

coenzima dell’enzima deficitario la coenzima dell’enzima deficitario la

terapia è in grado di prevenire o terapia è in grado di prevenire o

almeno di ritardare sia i segni almeno di ritardare sia i segni

oculari che quelli generali. oculari che quelli generali.