Leader nell’analisi delle acque pure Fiducia nella conformità · 3.5.4 Metodo standard per...

Fidu

cia

nella

con

form

ità

Conformità delle acque ad uso farmaceuticoai requisiti della farmacopea globale

THORNTONLeader nell’analisi delle acque pure

2 METTLER TOLEDO Conformità delle acque ad uso farmaceutico

Indice

Pagina

1. Standard di purezza dell’acqua 3

2. Che cos’è l’USP? 3

2.1 Conducibilità e Carbonio Organico Totale (TOC) per monitorare la purezza dell’acqua: 3

3. Obiettivi dell’USP <645> 4 3.1 USP <645> Conducibilità 4

3.1.1 Vantaggi del test in linea 4

3.2 Temperatura e USP <645> 5

3.3 <645> Procedura di conducibilità 5

3.3.1 Fase 1 5

3.3.2 Fasi 2 e 3 6

3.4 Riepilogo dei requisiti di taratura dell’USP <645> 6

3.5 Sequenza consigliata per la taratura 7

3.5.1 Taratura del trasmettitore o dell’elettronica di misura 7

3.5.2 Taratura del sensore 8

3.5.3 Metodistandardperverificare/tarare la costante di cella del sensore 8

3.5.4 Metodostandardperverificare/tarare il sensore di temperatura (RTD) 9

3.5.5 Taratura della costante di cella mediante sensori di conducibilità digitali 9

3.5.6 Frequenza di taratura 9

4. Temperatura and USP <1644> 10

5. USP <643> Carbonio Organico Totale 11

5.1 Verificadiidoneitàdelsistema(SST) 11

5.1.1 La procedura SST 11

6. ValidazionedelrisciacquofinalepersoluzioniCIP(Clean-in-Place) 12

7. EP, JP, ChP, IP e altri requisiti della farmacopea 14

8. Conformità alla normativa FDA 21 CFR Parte 11 e alle norme EU GMP Allegato 11 17

8.1 Quando si deve applicare la normativa 21 CFR Parte 11? 17

8.2 Accesso al sistema e protezione dei dati 17

9. Il contributo di METTLER TOLEDO Thornton allo sviluppo degli standard 18

Thornton è stata fondata nel 1964 da Richard Thornton, professore al Massachusetts Institute of Technology (MIT), e dal 2001 fa parte della Divisione Analitica di Processo di METTLER TOLEDO. La leadership di mercato dell‘azienda è stata raggiunta e consolidata grazie a strumenti e sensori innovativi per l‘analitica, specializzati nelle applicazioni che richiedono acqua ultrapura e a elevata purezza in diversi settori, come farmaceutica, biotecnologia, microelettronica e produzione di energia.

Il personale di METTLER TOLEDO Thornton è attivo in diverse organizzazioni scientifiche come ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI e USP. Ricerche approfondite sono state condotte nei seguenti campi:

• Conducibilità dell‘acqua ultrapura • Alta temperatura UPW • TOC e ozono (O3)• Ossigeno disciolto e CO2

• Taratura e compensazione di temperatura

Con ISM® avrete molto più di una semplice misura L’Intelligent Sensor Management (ISM)è una tecnologia consolidata integrata in un sensore, in grado di inviare un intenso segnale digitale, memorizzare dati di fabbrica e di taratura e segnalare quando è necessario effettuare la manutenzione, la taratura o la sostituzione di un sensore.

3Conformità delle acque ad uso farmaceutico METTLER TOLEDO

Stan

dard

di p

urez

za d

ell’a

cqua

e U

SP 1. Standard di purezza dell’acqua

Acqua purificata (PW), acqua altamente purificata (HPW), acqua per iniettabili (WFI) e vapore puro vengono utilizzati nei processi farmaceutici di tutto il mondo. Autorità nazionali e internazionali hanno fissato degli standard di qualità per l’acqua purificata e per altri tipi di acqua. Tra queste importanti autorità spiccano:

Farmacopea degli Stati Uniti (USP) Farmacopea europea (EP) Farmacopea giapponese (JP) Farmacopea cinese (ChP) Farmacopea indiana (IP)

2. Che cos’è l’USP? La farmacopea degli Stati Uniti (USP) è un’autorità pubblica non-governativa che fissa standard

per i farmaci da banco e con obbligo di prescrizione, i cosmetici e gli altri prodotti sanitari realizzati o venduti negli Stati Uniti. L’USP fissa anche standard ampiamente riconosciuti per ingredienti e integratori alimentari. Inoltre, fissa standard per la qualità, purezza, forza e consistenza dei prodotti considerati cruciali per la salute umana. Gli standard dell’USP sono riconosciuti e utilizzati in oltre 130 paesi nel mondo. Questi standard aiutano a garantire la salute pubblica in tutto il mondo da quasi 200 anni.

2.1 Conducibilità e Carbonio Organico Totale (TOC) nel monitoraggio della purezza dell’acqua

La conducibilità e il Carbonio Organico Totale (TOC) sono misure per il controllo dell’impurità inorganica

ed organica nell’acqua purificata, nell’acqua per iniettabili e per la condensa di vapore puro. I capitoli <645> Conducibilità dell’acqua e <643> Carbonio Organico Totale della farmacopea degli Stati Uniti hanno fornito i primi metodi per la verifica della strumentazione, per il controllo dei processi in linea e per il rilascio d’acqua nella produzione. Le specifiche dell’USP non limitano o proibiscono l’utilizzo di tecnologie alternative, ma forniscono linee guida su come qualificare sistemi analitici, sull’interpretazione dei risultati e sugli standard della strumentazione per TOC e conducibilità, come la verifica di idoneità del sistema (SST), il limite di rilevazione, la risoluzione e i requisiti di taratura per sensore, trasmettitore e per l’elettronica di misura.


Conformità semplificata Il sistema ISM agevola la conformità dello strumento alle normative, memorizzando al suo interno i dati di taratura del sensore e riducendo la necessità di registrare dati in forma scritta.

Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

> 3. Obiettivi dell’USP <645> 1. Garantire il mantenimento della qualità dell’acqua 2. Sostituire test di wet chemistry obsoleti 3. Quantificare i risultati dei test 4. Incoraggiare i test in linea 5. Moderare la quantità di test richiesti 6. Migliorare l’affidabilità dei test

3.1 USP <645> Conducibilità Le acque per uso farmaceutico comprendono l’acqua per iniettabili (WFI), l’acqua altamente purificata

(HPW), l’acqua purificata e il vapore puro. Molte farmacopee globali hanno stabilito i requisiti per la produzione di queste acque. La farmacopea degli Stati Uniti norma la conducibilità tramite il capitolo dei test <645> che è allineato ad altre farmacopee globali. Per l’USP, i test di conducibilità sono un requisito per l’acqua purificata, l’acqua per iniettabili e la condensa di vapore puro. L’USP <645> è un metodo di verifica a 3 fasi che comporta il test in linea o non in linea. Il test di conducibilità in linea è presente nella fase 1, mentre la fase 2 e la fase 3 rappresentano il test non in linea. Nel dicembre del 2008, l’USP <645> è stata modificata per incoraggiare l’utilizzo del test in linea:

“La verifica in linea della conducibilità fornisce misure e possibilità di controllo, decisione e intervento in tempo reale. È necessario prestare attenzione durante il campionamento dell’acqua per le misure di conducibilità non in linea. Il campione potrebbe essere influenzato dal metodo di campionamento, dal contenitore utilizzato per il campionamento e da fattori ambientali come la concentrazione di anidride carbonica e di vapori organici”.

3.1.1 Vantaggi del test in linea

L’esecuzione del test in linea presenta diversi vantaggi. Uno di questi è la riduzione o l’eliminazione completa degli errori associati al campionamento. Inoltre, poiché l’acqua viene prodotta e consumata continuamente, il test in linea consente di registrare dati che possono essere analizzati in tempo reale al fine di ottenere informazioni sul processo e sulla storia completa dell’acqua. Il test in linea è un metodo di misura semplice e conveniente, alternativo al test offline.


Fase 1: Requisiti di conducibilità e temperaturaTemperatura

(°C)Conducibilità massima

(µS/cm)Temperatura

(°C)Conducibilità massima

(µS/cm)

0 0.6 55 2.1

5 0,8 60 2,2

10 0,9 65 2,4

15 1,0 70 2,5

20 1,1 75 2,7

25 1,3 80 2,7

30 1,4 85 2,7

35 1,5 90 2,7

40 1,7 95 2,9

45 1,8 100 3.1

50 1,9

Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

> 3.2 Temperatura e USP <645> La temperatura è un parametro fondamentale per l’osservazione dei cambiamenti nella qualità

dell’acqua, poiché può avere un impatto significativo sulle misure di conducibilità dei campioni di acqua. L’USP <645> descrive come riportato di seguito l’importanza della temperatura:

“Poiché la temperatura ha un impatto significativo sulla lettura di conducibilità dei campioni di acqua sia a basse che ad elevate temperature, molti strumenti correggono automaticamente la lettura effettiva per visualizzare il valore che dovrebbe essere teoricamente osservato a 25°C. Ciò viene generalmente eseguito tramite un sensore di temperatura integrato nel sensore di conducibilità e attraverso un algoritmo di compensazione presente nel circuito della strumentazione. Tuttavia l’algoritmo di compensazione della temperatura potrebbe non essere accurato. In questo metodo i valori di conducibilità non sono termo-compensati.”

In altre parole, poiché gli algoritmi di compensazione della temperatura dei produttori differiscono tra loro, l’USP <645> richiede misure di conducibilità non termo-compensate. Gli strumenti METTLER TOLEDO Thornton consentono di eseguire report sulle misure sia compensate che non compensate, utilizzando lo stesso trasmettitore e gli stessi sensori.

3.3 <645> Procedura di conducibilità3.3.1 Fase 1

La fase 1 è pensata per la misura in linea.

Sono misurate la temperatura in linea e la conducibilità non termo-compensata. Il valore misurato della temperatura è arrotondato per difetto a un multiplo di 5 °C e la lettura aggiustata della temperatura si trova nella tabella riportata sotto. Se la conducibilità misurata non è superiore al limite presente in questa tabella, l’acqua soddisfa i requisiti del <645>.


3.3.2 Fasi 2 e 3 I test non in linea hanno diversi requisiti e potrebbe essere più difficile ottenere dei risultati. Sia nella fase

2 che nella fase 3, il campione viene agitato (per portare all’equilibrio il campione di acqua e la CO2 atmosferica)elatemperaturavieneregolatasu25°±1°C.Selaconducibilitàèinferiorea2,1μS/cm,l’acqua soddisfa i requisiti del <645>.

Tuttavia,seilcampionediacquaècaratterizzatodaconducibilitàsuperiorea2,1μS/cm,l’utente procede alla fase 3. Nella fase 3, la temperatura del campione viene mantenuta a 25° ± 1°C. Viene aggiunta una soluzione di cloruro di potassio saturo al campione di acqua e il pH viene determinato all’unità pH 0.1 più vicina. Se la lettura della conducibilità alla fase 2 non era superiore alla conducibilità riportata per un dato valore di pH, (vedere Tabella 2 in USP <645>), l’acqua soddisfa i requisiti del <645>. Nel caso in cui la conducibilità misurata sia maggiore rispetto a tale valore o in cui il pH sia al di fuori dell’intervallo 5.0 - 7.0, l’acqua non soddisfa i requisiti di <645> per la conducibilità.

3.4 Riepilogo dei requisiti di taratura dell’USP <645>

La conducibilità dell’acqua deve essere misurata accuratamente utilizzando strumentazione tarata. L’USP <645> prevede requisiti di taratura per il trasmettitore e per l’elettronica di misura oltre che per il sensore. I requisiti per i trasmettitori e per l’elettronica di misura (per sensori digitali) sono:

• Il circuito di misura della temperatura deve essere controllato. • Segnalazione della conducibilità o resistività non compensata. •Risoluzionedi0,1μS/cm.Unarisoluzionedi1,0μS/cmnon

è accettabile. •Verificadelleprestazionia±0,1μS/cmconfrontandoilsensore

con un resistore di precisione tracciabile (0,1%). Peresempio:unresistoreda50kΩconunacostantedicella di 0,1 cm-1dovrebbeavereunarisoluzionedi2,0±0,1μS/cm.

Requisiti dei trasmettitori e trasmettitori METTLER TOLEDO ThorntonSpecifiche USP M800 (ISM®) M300 (ISM) M300 (Analogico)

Resistori con accuratezza indicata di 0,1%, tracciabile per NIST o autorità nazionale equivalente

0,05% - 0,1% tracciabile per NIST

L’accuratezza della strumentazione senzasensorea1,3μS/cmè ±0,1μS/cm

±0,004μS/cm(±0,3%dilettura)

Display strumentazionerisoluzioneparia0,1μS/cm

0,001μS/cm

Deve riportare la conducibilità o resistività non termo-compensata

Segnala conducibilità o resistività sia non termo-compensata che termo-compensata

Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

>

7Conformità delle acque ad uso farmaceutico METTLER TOLEDO 7

Tracciabilità del trasmettitore

I requisiti di taratura dell’USP <645> per i sensori di conducibilità sono:

• Accuratezza della temperatura in un intervallo di ± 2°C. • Costante di cella accurata e compresa in un intervallo ± 2%. • Tarare il sensore in una soluzione a conducibilità nota

(fornita da NIST, fornitore di prodotti chimici, ecc.) • Tarare il sensore in una soluzione preparata a una conducibilità specifica

(standard ASTM D1125 o acqua ultrapura). • Tarare il sensore confrontandolo con un altro sensore tarato generalmente dallo stesso produttore.

3.5 Sequenza consigliata per la taratura In generale, un sistema di misura completo è composto da: elettronica di misura o trasmettitore,

che generalmente contengono il circuito di misura, il sensore e il cavo di collegamento tra sensore e trasmettitore. Per ottenere un sistema tarato, i seguenti parametri devono essere completamente tarati:

1. l’elettronica di misura o circuito di temperatura 2. la resistenza dell’elettronica di misura 3. il sensore di temperature 4. la costante di cella del sensore

3.5.1 Taratura del trasmettitore o dell’elettronica di misura

Quando i trasmettitori o le misure elettroniche sono tarati, è importante verificare e tarare tutti i resistori e i circuiti interni. Questo viene solitamente eseguito utilizzando una decade resistiva o il dispositivo di taratura di un produttore. In tali dispositivi, i resistori tracciabili vengono utilizzati per simulare la temperatura e la conducibilità. La temperatura e la conducibilità misurate vengono quindi comparate alla temperatura e alla resistività di riferimento. Gli aggiustamenti sono necessari per tarare i circuiti dell’elettronica.

Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

>

Requisiti del sensore e sensori METTLER TOLEDO ThorntonSpecifiche USP Sensori UniCond® Sensori analogici

Accuratezza della costante di cella: ± 2% usando una soluzione di riferimento (ad esempio ASTM D1125 o altra soluzione di riferimento)

Costante di cella accurata ± 1%

Taratura tracciabile per ASTM D1125, D5391 e acqua ultrapura

Accuratezza temperatura: ± 2°C± 0,1° C at 25°C

Temperatura tracciabile per NIST

Calibratore UniCond®


Semplice utilizzo

del sensore I sensori ISM vengono tarati in anticipo, consentendo un funzionamento privo di errori grazie alla semplicità della funzione Plug and Measure.

Tracciabilità del sensore

Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

> 3.5.2 Taratura del sensore Costante di cella: nonostante una costante di cella del sensore possa

avere un valore nominale, per esempio di 0,1 cm-1, il valore preciso della costante di cella è generalmente tarato individualmente per ottenere una maggiore accuratezza. Ciò viene eseguito utilizzando una soluzione a conducibilità nota e confrontando il sensore con un sistema di misura tarato. Le tarature di fabbrica della costante di cella sono certificate e tracciabili agli standard ASTM, mentre la temperatura è tracciabile al NIST.

3.5.3 Metodi standard per verificare/tarare la costante di cella del sensore La taratura della costante di cella di un sensore può essere eseguita in diversi modi.

1. Verifica o taratura del sensore confrontandolo con un altro sensore tarato. 2. Verifica o taratura del sensore in una soluzione con conducibilità nota. Le soluzioni di conducibilità

da utilizzare a questo scopo possono essere acquistate o preparate con uno specifico valore di conducibilità utilizzando i metodi standard ASTM o acqua ultrapura.

Durante la taratura della costante di cella del sensore, è necessario utilizzare un trasmettitore tarato e un cavo con lunghezza analoga.

Costante di cella della cella di conducibilità

Lunghezza – distanza tra elettrodiArea – area effettiva degli elettrodi coperta dal fluido

= 0,1 cm-1Lunghezza 0,1 cmArea 1 cm2

Sensore di conducibilità Thornton 0,1 cm-1

Elettrodo interno più piccolo 0,1 cm-1

Concept della costante di cella

A

0.1 cm1 cm

1 cm

d

A

0.01 cm1 cm

1 cm

d

= =


Obi

ettiv

i del

l’USP

<645

> 3.5.4 Metodo standard per verificare/tarare il sensore di temperatura (RTD)

La taratura della temperatura generalmente prevede il confronto della temperatura misurata con una temperatura di riferimento. Quando si verifica e si tara la temperatura, è necessario utilizzare un trasmettitore o un’elettronica di misura tarati e un cavo con lunghezza analoga. Il sistema di riferimento per la temperatura deve essere immerso nello stesso fluido e contenitore.

3.5.5 Taratura della costante di cella mediante sensori di conducibilità digitali

L’avanzatosensorediconducibilità/resistivitàUniCond®integrainunasolaunitàilcircuito di misura e il sensore. Il sensore e il circuito di misura sono inseparabili e vengono tarati in fabbrica contemporaneamente come un unico sistema, generando così un solo limite di errore, come nel tradizionale sensore analogico. In questo caso il trasmettitore digitale non è incluso nel circuito di misura e pertanto non introduce errori.

La conformità con l’USP <645> richiede la taratura sia del circuito di misura che della costante di cella del sensore. Il circuito di misura è tracciabile secondo NIST e la costante di cella tracciabile secondo ASTM. Il circuito di misura dei sensori UniCond è tarato prima dell’assemblaggio.

Nel caso del sensore UniCond, il circuito di misura è incorporato nel sensore stesso e non nel trasmettitore e il modulo di taratura UniCond è finalizzato a permettere la taratura del circuito di misura mentre è installato nel processo.

3.5.6 Frequenza di taratura Per essere conforme alla linee guida del test USP e alle buone prassi della metrologia, la taratura deve

essere eseguita periodicamente. Molte farmacopee, inclusa l’USP, non specificano una frequenza per l’esecuzione della taratura, che viene stabilita dai singoli produttori. Le norme del settore generalmente suggeriscono una taratura annuale.

Sensore sanitario UniCond


4. Temperatura e USP <1644> Recentemente l’USP ha rilasciato il capitolo dei test <1644>. Le industrie del settore farmaceutico

possono trovare qui un supporto tecnico in merito a teoria, funzionamento, taratura e manutenzione dei sistemi di misura della conducibilità. Il dibattito relativo all’uso della compensazione di temperatura per controllare i sistemi per le acque ad uso farmaceutico è uno degli aspetti più degni di nota dell’intero capitolo.

L’USP <1644> consiglia l’uso della compensazione di temperatura per tutti i punti di misura, a eccezione di quelli richiesti dall’USP<645>. L’USP <645> richiede misure di conducibilità non termo-compensate per l’acqua per iniettabili (WFI) e l’acqua purificata (PW), ma solamente nei punti di verifica. Questo avviene generalmente nel ritorno del loop dopo l’ultimo punto di utilizzo. La farmacopea europea (EP) presenta gli stessi requisiti dell’USP <645>, ma consente la compensazione di temperatura su tutti i punti di misura, in seguito ad adeguata validazione.

4.1 Perché misurare la conducibilità con compensazione termica?

La risposta è nel controllo di processo. La misura di conducibilità è influenzata dalla temperatura

dell’acqua. La compensazione di temperatura è in grado di eliminare questo influsso sulle misure di conducibilità e fissare una soglia per gli allarmi e i controlli. L’industria farmaceutica mondiale riconosce come temperatura di riferimento standard 25°C. Bilanciando le misure di conducibilità delle acque pure e ultrapure con questa temperatura di riferimento, si otterrà un controllo di processo completo su tutto il sistema idrico.

I trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton sono estremamente flessibili e possono essere configurati in modo tale da visualizzare le letture di temperatura e la conducibilità termo-compensata e non termo-compensata, tutti provenienti dallo stesso circuito della conducibilità. Questo significa che il puntodiverifica/registrazionesulciclodiritornopuòriportaresialaletturadellaconducibilitànontermo-compensata che la temperature per l’acqua per iniettabili (WFI) e per l’acqua purificata (PW) controllando al contempo il sistema tramite misure termo-compensate. Il nostro trasmettitore offre un punto di allarme esclusivo per agevolare la conformità con USP <645> e USP <644>.

Tem

pera

tura

e U

SP <1

644>

Trasmettitore M800 e UniCond Sensore sanitario


5. USP <643> Carbonio Organico Totale Il Carbonio Organico Totale è un indicatore di impurità organiche presenti nelle acque ad uso

farmaceutico ed è misurato come carbonio. Le molecole organiche vengono immesse nell’acqua dalla sorgente di acqua, dalla purificazione, dai materiali presenti nel sistema di distribuzione e dal biofilm che cresce nel sistema.

Esistono diversi metodi accettabili per eseguire l’analisi TOC. Il capitolo sull’USP <643> non sostiene o rifiuta un metodo o l’altro, ma fornisce linee guida su come qualificare queste tecnologie e su come interpretare i relativi risultati per il loro utilizzo come test limite. Tutti i metodi devono effettuare la distinzione tra carbonio inorganico, presente nell’acqua da fonti come CO2 disciolta e bicarbonato, e anidride carbonica generata dall’ossidazione delle molecole organiche.

L’USP <643> utilizza i seguenti criteri per stabilire l’accettazione della strumentazione TOC: 1.Deveavereunlimitedirilevamentodi<0,05mgcarbonio/Lo50ppbdiTOC 2. Deve essere tarato secondo le raccomandazioni del produttore 3. Deve distinguere fra carbonio non organico, ad esempio CO2 e HCO3 , e l’anidride carbonica

generata dall’ossidazione di molecole organiche 4. Deve superare periodicamente la verifica di idoneità del sistema (SST)

5.1 Verifica di idoneità del sistema (SST)

Poiché il carbonio organico compare sotto diverse forme in natura e nei processi di trattamento delle acque, nei campioni di acqua si riscontra una grande varietà di stati di ossidazione e di forme chimiche. Lo scopo della verifica di idoneità del sistema è di mettere alla prova la strumentazione TOC verificando che risponda allo stesso modo ai due tipi di sostanze chimiche organiche usate per testare la sua capacità di misura. L’USP <643> specifica che queste sostanze devono essere saccarosio e 1, 4-benzochinone. A causa della loro diversa struttura chimica, il saccarosio e l’1,4-benzochinone mettono alla prova la capacità di ossidazione e di rottura dei legami della tecnologia di misura TOC. L’USP <643> richiede che la verifica SST venga eseguita periodicamente su strumentazione tarata.

5.2 La procedura SST

1. Misura del TOC di acqua utilizzata per preparare queste soluzioni, Rw

(Rwnondovrebbesuperareilvaloredi0,1mgC/L(100ppb)) 2.MisuradelTOCdiunasoluzionea0,50mgC/L(500ppbCsaccarosio),Rs

3.MisuradelTOCdiunasoluzionea0,50mgC/L(500ppbCp-benzoquinone),Rss

4. La risposta deve essere compresa tra 85 e 115%

Risposta = 100 xRss - Rw

Rs - Rw( )

USP <6

43>

Carb

onio

Org

anic

o To

tale

Analizzatore 5000TOCi


6. Validazione del risciacquo finale per soluzioni CIP (Clean-in-Place)

La sfida: la qualità dell’acqua per il risciacquo finale deve essere uguale a quella dell’acqua utilizzata in fase di produzione. L’utente deve, inoltre, validare il risciacquo finale e ripristinare velocemente la fase di produzione. Secondo le linee guida relative alla pulizia e al risciacquo, la qualità dell’acqua utilizzata per il risciacquo finale di apparecchiature, contenitori, chiusure e reattori deve essere uguale a quella dell’acqua utilizzata nella fase finale della produzione di un ingrediente farmaceutico o di un eccipiente di un medicinale.

La validazione del risciacquo finale per soluzioni CIP rappresenta un vero e proprio “collo di bottiglia” per le aziende farmaceutiche che utilizzano i test non in linea. Quando, infatti, il risciacquo finale deve essere validato in un laboratorio oppure fuori sede, questa operazione può ritardare il ciclo produttivo. Per molte aziende farmaceutiche i requisiti di risciacquo non sono chiari e quindi decidono di non procedere con i test oppure di effettuare il risciacquo per più cicli sprecando così acque ad uso farmaceutico di alta qualità e molto costose. Di seguito sono riportate le linee guida relative al risciacquo finale per soluzioni CIP, insieme alle normative della farmacopea relative all’acqua per iniettabili (WFI) e all’acqua purificata (PW). Le linee guida sono incentrate sulla fase del risciacquo finale o non sulle operazioni di pulizia coinvolte. La validazione deve quindi riguardare la qualità dell’acqua del risciacquo finale e non il processo CIP.

L’analizzatore 450TOC di METTLER TOLEDO Thornton è un’unità portatile in grado di monitorare contemporaneamente il TOC e la conducibilità, per garantire che il risciacquo finale rispetti le norme della farmacopea relative all’acqua per iniettabili (WFI) e all’acqua purificata (PW).

Obiettivi dell’utente per il CIP: • Monitorare la qualità dell’acqua durante il risciacquo finale per verificarne la qualità • Verificare la pulizia prima di mettere in produzione • Ripristinare la produzione il prima possibile

Perché preferire le misure di TOC portatili? • Controllo contemporaneo del TOC e della conducibilità

• Risultati in pochi secondi e non in ore • Niente più errori di campionamento provenienti dal campione estemporaneo • Tempi di fermo ridotti grazie a validazioni rapide e in tempo reale

Validazionedelrisciacquofinale

Reattori di test per il risciacquo finale CIP

CTOC


Validazionedelrisciacquofinale Guida per il risciacquo finale CIP

Pulizia/risciacquo di apparecchiature, contenitori, chiusure

Tipo di prodotto Qualità minima accettabile dell’acqua

Risciacquo finale APIQualità dell’acqua uguale a quella

utilizzata per la produzione API

Risciacquo finale compreso il CIP di apparecchiature, contenitori e chiusure, se esistente

Prodotti farmaceutici - non sterili

Acqua purificata o qualità dell’acqua uguale a quella utilizzata per la

produzione di medicinali qualora superiore a quella dell’acqua purificata

Risciacquo iniziale compreso il CIP di apparecchiature, contenitori e chiusure, se esistente

Prodotti sterili Acqua purificata


Prodotti sterilinon parenterali

Acqua purificata o qualità dell’acqua uguale a quella utilizzata per la

produzione di medicinali, qualora superiore a quella dell’acqua purificata


Prodotti steriliparenterali

Acqua per iniettabili (WFI)

Normative della farmacopea per acqua per iniettabili (WFI) e acqua purificata (PW)Metodo di produzione Acqua per iniettabili

(WFI)Acqua purificata

(PW)Metodo di produzione Distillazione Processo adeguato

Sorgente di acqua Acqua potabile USA, Europa, Giappone,

OMS

Acqua potabile USA, Europa, Giappone, OMS

Aerobicototale(cfu/100mL)2 10 ND

Aerobicototale(cfu/mL)2 ND 100

Conducibilità(μS/cma25°C) 1,3 (fase 3) a 25°C1,3 (fase 3) a 25°C

EP 5,1 (fase 1)

TOC(mg/L) 0,5 0,5

Endotossinebatteriche(EU/mL) 0,25 ND

Nitrati (ppm) - Solo EP 0,2 0,2

Endotossinebatteriche(EU/mL) ND < 0,1 mL4 0,02 KMnO4

Analizzatore portatile 450TOC


7. EP, JP, ChP, IP e requisiti di altre farmacopee

Lo scopo delle farmacopee dei vari paesi è di fornire un compendio* legale di standard per determinare purezza, efficacia ed identità del prodotto. I prodotti devono soddisfare specifici compendi per ogni paese per essere venduti in quel paese. Esistono oltre 40 compendi nel mondo, molti dei quali applicabili in numerosi paesi. Di conseguenza, per vendere in più paesi, sarà necessario soddisfare i compendi di più paesi.

Negli ultimi vent’anni, l’USP ha lavorato a stretto contatto con la farmacopea europea (EP) e con la farmacopea giapponese (JP) come parte del Gruppo di Discussione della Farmacopea (PDG). Il gruppo lavora a un percorso di “armonizzazione” delle monografie e dei capitoli generali. La definizione di armonizzazione è la seguente: “un capitolo generale della farmacopea o altri documenti sono armonizzati quando una sostanza o un prodotto farmaceutico, testati dalla procedura di armonizzazione del documento danno gli stessi risultati, e si raggiunge la stessa conclusione di accettazione o rifiuto”. Lo scopo dell’armonizzazione è di sviluppare specifiche, test/procedureecriteridiaccettabilitàcoerentiperlesostanzefarmaceuticheeperifarmaci. Il vantaggio per l’industria farmaceutica è la creazione di una serie costante di test uguali tra loro, che soddisfino i requisiti di identità, purezza ed efficacia in ciascun paese, riducendo e semplificando test che non hanno valore aggiunto.

L’armonizzazione è un processo in continuo divenire e si registra la sua applicazione alle acque ad uso farmaceutico sin dal 2000. I primi sforzi per armonizzare le acque ad uso farmaceutico sono stati quelli rivolti all’acqua purificata e all’acqua per iniettabili, le forme più comuni di acque utilizzate nella produzione farmaceutica. Poiché queste acque vengono prodotte e utilizzate da tutti i produttori farmaceutici, il settore è fortemente incentivato a supportare una serie armonizzata di test per le acque purificate e per le acque per iniettabili. Dal 1996, l’USP ha sostenuto lo sforzo di sostituire i vecchi test di wet chemistry con test limite per conducibilità e TOC con adeguate specifiche per la strumentazione. Nel 2000, la EP ha iniziato ad adottare test TOC e di conducibilità simili a quelli dell’USP, sebbene non identici, e alla fine dello scorso decennio, anche la JP ha iniziato a intervenire con un sistema simile per i test analitici.

I dettagli specifici delle singole farmacopee variano, ma le “tre grandi” farmacopee sono passate dall’assenza di armonizzazione degli anni ‘90 a un livello molto elevato di armonizzazione. Ad esempio, i test di purezza chimici (conducibilità e TOC) e microbici per le acque per iniettabili sono completamente armonizzati, nonostante i metodi di produzione consentiti varino. D’altra parte, i metodi di produzione consentiti per le acque purificate sono coerenti in tutte e tre le aree, ma i limiti di conducibilità per la EP sono più elevati rispetto a quelli di USP e JP.

Requ

isiti

del

la fa

rmac

opea

glo

bale


Il mondo diventa sempre più ‘piccolo’, la produzione industriale diventa più globalizzata e altre farmacopee come quella indiana (IP) e cinese (ChP), solo per nominarne due, stanno diventando sempre più importanti. Nonostante le farmacopee di questi paesi non siano membri ufficiali del PDG, queste seguono la strada tracciata dalle altre. Queste e altre farmacopee stanno adottando gli stessi tipi di standard di purezza chimica che sono stati -e sono- stabiliti dall’USP. Nonostante alcuni test chimici siano ancora utilizzati, la conducibilità e il TOC sono gli indicatori primari di purezza chimica e di controllo del processo dell’acqua.

* I test o le specifiche sono soggetti a modifiche. Utilizzare la farmacopea pertinente e attuale per determinare le specifiche attuali.

Attributo USP EP JP ChP IPSorgente di acqua per acqua purificata (PW) e acqua per iniettabili (WFI)

Acqua potabile USA, Europa,

Giappone, OMS

Consumo umano

Specifiche acqua JP

Acqua potabile o

acqua purificata

Acqua potabile o

acqua purificata

ACQUA PURIFICATAMetodo di produzione Processo

adeguatoProcesso adeguato

Distillazione, scambio di ioni, UF o

combinazione

Distillazione, scambio di

ioni o processo adeguato

Distillazione, scambio di

ioni o processo adeguato

Aerobico totale (cfu/mL) 100 100 100 100 100

Conducibilità (μS/cma25°C)

1,3 (fase 3) 5,1 (fase 1) 1,3 in linea o 2,1 non in

linea

5,1 (fase 1) 1,3 (fase 3)

TOC (mg/L) 0,5 0,5 (opzionale)

0,5 (0,3 per controllo)

0,5 0,5

Nitrati (ppm) 0,2 0,2 Richiesto

Acidità/Alcalinità Richiesto

Ammonio (ppm) 0,2 Richiesto

Sostanze ossidabili Richiesto

ACQUA PER INIETTABILIMetodo di produzione Distillazione

o processo adeguato

Distillazione Distillazione o RO con UF,

da acqua purificata

Distillazione Distillazione

Aerobico totale (cfu/100mL) 10 10 10 10 10

Conducibilità (μS/cma25°C)

1,3 (fase 3) 1,3 (fase 3) 1,3 in linea o 2,1 non in

linea

1,3 (fase 3) 1,3 (fase 3)

TOC (mg/L) 0,5 0,5 0,5 (0,3 per controllo)

0,5 0,5

Endotossine batteriche (EU/mL)

0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Nitrati (ppm) 0,2 0,2 Richiesto

Metalli pesanti Richiesto

Acidità/Alcalinità Richiesto

Ammonio (ppm) 0,2

Acquapurificataeacquaperiniettabili

Requ

isiti

del

la fa

rmac

opea

glo

bale

* Scatole schermate– test non richiesto


REQUISITI PER IL TOC

•Lastrumentazionedeveavereunlimitedirilevamentodi0,050mgC/L(50ppbTOC).

• Tarare secondo le raccomandazioni del produttore.

• Deve distinguere il carbonio inorganico, ad es. CO2 e HCO3 , da quello organico.

• Deve soddisfare periodicamente la verifica di idoneità del sistema (SST).

VERIFICA DI IDONEITÀ DEL SISTEMA (SST)

• Misurare il TOC dell’acqua usata per preparare le soluzioni, Rw. Non superare i 100 ppb.

•MisurareilTOCdellasoluzionepreparataperconcentrazionea0,50mgcarbonio/L(comeilsaccarosio),RS.

•MisurareilTOCdellasoluzionepreparataaconcentrazionedi0,50mgcarbonio/L(comep-benzochinone),RSS.

• La frequenza accettata per il test dipende dalla necessità di sostituzione della lampada UV.

• La risposta dovrà essere compresa tra 85 e 115%.

Rss - Rw

Rs - Rw

Risposta = 100 x ( )

COMPONENTI ELETTRONICI DI CONDUCIBILITÀ (MISURA DELLA RESISTENZA)

• Taratura richiesta, frequenza non specificata, determinata dal proprietario, taratura annuale accettata.

• Il circuito di misura della temperatura deve essere controllato.

• La strumentazione segnala la conducibilità o resistività non compensata.

•Risoluzioneminimadeldisplaydi0,1µS/cm;unarisoluzionedi1µS/cmnonèaccettabile.

•Verificareleprestazionia±0,1µS/cmsostituendoilsensoreconunresistorediprecisionetracciabile (0,1%).Peresempio:Resistoreda50kΩconunacostantedicelladi0,1cm-1 dovrebbe avere una risoluzione di2,0±0,1μS/cm.

SENSORE DI CONDUCIBILITÀ

• Costante di cella nota al ± 2%. • Tarare il sensore in una soluzione con conducibilità nota (per NIST o soluzione certificata). • Tarare il sensore in una soluzione preparata ad una conducibilità specifica (standard ASTM D1125

o acqua ultrapura). • Tarare il sensore rispetto a un altro sensore tarato tracciabile - esecuzione in linea o in laboratorio

o dal produttore.

• Accuratezza temperatura ± 2 °C.

Requisiti della farmacopea per la taratura e il test della conducibilità

Taratura e requisiti per il TOC secondo farmacopeaRequ

isiti

del

la fa

rmac

opea

glo

bale


21 C

FR P

arte

11

e EU

GM

P Al

lega

to 1

1Requisiti della farmacopea per la taratura e il test della conducibilità

Taratura e requisiti per il TOC secondo farmacopea

8. Conformità alla normativa FDA 21 CFR Parte 11 e alle norme EU GMP Allegato 11

Nel 1997 la FDA ha emanato le normative 21 CFR Parte 11 al fine di fornire dei criteri di accettazione per le registrazioni in formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo e permettere così di utilizzare quanto più possibile la tecnologia elettronica rispettando al contempo i requisiti FDA. Dopo l’entrata in vigore della Parte 11 sono sorte numerose discussioni all’interno dell’agenzia e nell’industria farmaceutica circa la possibilità di incorrere in errori di interpretazione delle normative. Per questo motivo la FDA stabilì che le normative 21 CFR Parte 11 dovevano essere riviste e chiarite ulteriormente. Nel 2003 la FDA ha pubblicato la “Guida per il settore”:

“Secondo l’interpretazione più letterale della Parte 11, per quanto riguarda le registrazioni che devono essere conservate secondo regole predicative o che devono essere inviate alla FDA, quando si decide di utilizzare registrazioni in formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo, si dovrà applicare la Parte 11. Al contrario, qualora si provveda a stampare le registrazioni elettroniche in formato cartaceo e qualora questi documenti rispettino tutti i requisiti delle regole e si faccia affidamento sulle registrazioni cartacee per eseguire le proprie attività, questo non viene generalmente considerato dall’FDA come utilizzo “del formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo”...”

8.1 Quando si deve applicare la normativa 21 CFR Parte 11?

Le normative si applicano solamente agli strumenti che memorizzano dati di misura. Non si applicano quindi ai trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton in quanto questi si occupano solamente di trasmettere i dati di misura a PLC, SCADA, ecc. Se lo strumento o il sistema memorizza dati che vengono utilizzati per le registrazioni ufficiali e può essere soggetto ad accessi non autorizzati o modifiche si deve applicare la normativa 21 CFR Parte 11 e devono essere presi in considerazione numerosi criteri volti a stabilire la validazione, la sicurezza e la qualifica di tali registrazioni. Inoltre, i costi di gestione di uno strumento o un sistema a registrazione dati sono più elevati a causa dei costi relativi alle operazioni di validazione, sicurezza e documentazione necessari per rispettare la normativa 21 CFR Parte 11.

8.2 Accesso al sistema e protezione dei dati

FDA 21 CFR Parte 11 e EU GMP Allegato 11 richiedono misure di protezione per prevenire accessi non autorizzati e variazioni dei dati. I trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton dispongono di diversi livelli di password per prevenire accessi non autorizzati, rispettando così tutte le misure di protezione richieste dalle normative 21 CFR Parte 11.

Gli strumenti e i trasmettitori di misura non memorizzano dati di misura che possano essere modificati o cancellati accidentalmente, rispettando così i requisiti sulla protezione dei dati stabiliti nella normativa 21 CFR Parte 11. I trasmettitori e gli strumenti forniscono all’utente finale la possibilità di vedere graficamente i parametri di misura entro un periodo di tempo preselezionato.


Affidabilità del sistema ISM contribuisce a garantire un controllo efficace dei processi di produzione, in modo che i prodotti possano assicurare costantemente la qualità e il rendimento desiderati.

Cont

ribut

i di M

ETTL

ER T

OLE

DO

Tho

rnto

n 9. Il contributo di METTLER TOLEDO Thornton allo sviluppo degli standard

Quando la conducibilità e il TOC sono stati proposti come metodi sostitutivi dei test di wet chemistry nel 1991, METTLER TOLEDO Thornton deteneva già la leadership del settore e dello sviluppo degli standard. I metodi ASTM per la conducibilità erano stati anticipati dal lavoro svolto dal dottor Thornton, il nostro fondatore, sin dagli anni precedenti al 1989. La leadership tecnica dell’azienda ha proseguito la sua crescita con i documenti redatti nel 1994 dai dott. Morash e Bevilacqua, mentre nel 2004 i dott. Licht, Light, Bevilacqua e Morash pubblicarono articoli nella rivista scientifica Electrochemical and Solid-State Letters.

Gliarticolitecnici,unitamenteallaleadershipdiThorntonneisistemidimisuradiconducibilità/resistivitàper l’industria microelettronica, aprirono la strada ai successivi contributi all’USP. I documenti erano incentrati sulla misura di conducibilità richiesta dall’industria microelettronica per le acque a purezza elevatissima. La necessità del settore di grandi volumi di acqua senza ioni era certa, così come lo era la leadership di Thornton nella scienza della chimica dell’acqua ultrapura. Successivamente, i contributi di Thornton alla letteratura scientifica fecero sì che l’industria farmaceutica e l’USP si rivolgessero all’azienda per cercare strumenti analitici ed esperienza nel campo della purificazione dell’acqua.

Trasmettitore M800

•Trasmettitoremulticanale(2o4)conflessibilità di misura multiparametrica

• Intelligent Sensor Management (ISM)• Semplicità della funzione Plug and Measure• iMonitor – manutenzione predittiva• Indicatore dinamico del tempo di vita •Graficicontrendpertuttiisensori• Conformità garantita alle norme della farmacopea Funzionamento con semplice menu e prestazioni e accuratezza ineguagliabili.

Trasmettitore M300

•Trasmettitoremulticanale(2)conflessibilità di misura multiparametrica

• L’Intelligent Sensor Management (ISM)• Semplicità della funzione Plug and Measure• Le misure sono disponibili subito dopo la connessione• Soddisfa i requisiti di taratura delle farmacopee Installazione facile e veloce grazie alle funzioni Plug and Measure del sensore.

Intelligent Sensor Management (ISM®) METTLER TOLEDO Thornton, conformità semplice


Cont

ribut

i di M

ETTL

ER T

OLE

DO

Tho

rnto

n Nel 1994, il nostro sforzo iniziò con la conversione di test chimici in un importante test di limite di conducibilità: superando il test di conducibilità si sarebbero superati tutti e sei i test chimici esistenti. Da allora l’adozione di questo test di conducibilità ha sostituito sei test chimici. Allo stesso modo, grazie alle sfide tecniche poste dalla compensazione di temperatura, Thornton ha sviluppato una metodologia per creare una serie di limiti di conducibilità in linea e dipendenti dalla temperatura, consentendo di eseguire la misura di conducibilità alla temperatura di processo senza compensazione di temperatura.

Nel 2000, l’USP ha creato la commissione di esperti per le acque ad uso farmaceutico, una nuova commissione con la responsabilità di sviluppare e preservare le definizioni legali delle monografie in tema di acque e i relativi capitoli sui test. L’USP ha eletto un attuale membro dello staff di METTLER TOLEDO Thornton come presidente per un mandato di 5 anni, che è stato poi rinnovato per altri 5 anni dal 2005 al 2010. La commissione di esperti, in quanto gruppo autonomo, ha al momento esaurito la sua funzione. La responsabilità di “controllo dell’acqua” è infatti ora affidata alla stessa esperienza di METTLER TOLEDO Thornton nella commissione di esperti per le analisi chimiche dell’USP.

Il lavoro svolto da METTLER TOLEDO Thornton e la leadership dell’USP hanno portato all’estensione dei test di conducibilità e TOC dell’USP. Questi test, noti come <643> Carbonio Organico Totale e <645> Conducibilità dell’acqua, sono risultati nell’adozione degli stessi test di limite analitico nella EP, nella JP e in altre farmacopee mondiali. Oggi, questi specifici test eseguiti per le farmacopee globali si basano sull’innovativo lavoro svolto dal Dr. Thornton e dai suoi successori negli ultimi 50 anni.

5000TOCi con ISM

• Controllo di processo completo e trend dati accurato

• Funzione Plug and Measure•Notificaimmediatadiescursione•Conservazionesemplificatadelregistro

per SST e CAL• Manutenzione semplice•Designrobusto,affidabileepraticamente

privo di parti mobili• Conforme a tutte le farmacopee La potenza di un analizzatore unita alla convenienza di un sensore.

UniCond® con ISM

• Dati sulla taratura di fabbrica della conducibilità archiviati internamente al sensore

• Funzione Plug and Measure• Circuito di misura ad alte prestazioni integrato• Intenso segnale digitale in uscita• Taratura completa per conformità agli standard

farmaceutici Taratura tracciata da iMonitor (M800) per garantire conformità.

Ozono con ISM

• Risposta rapida e accurata• Facile manutenzione con membrana

inseribile velocemente• Funzione Plug and Measure• Rilevazione positiva pari a zero• Conformità garantita con la regola

“nessuna aggiunta di sostanze” Monitoraggio sicuro dell’intero processo di sanitizzazione e conferma dell’eliminazione di ozono.

Intelligent Sensor Management (ISM®) METTLER TOLEDO Thornton, conformità semplice

Visitate il nostro sito online e consultate le nostre FAQ sulle acque ad uso farmaceutico relative a normative, applicazioni e taratura.

4www.mt.com/jim-knows-best

Domande sulle acque ad uso farmaceutico?Contattate Jim Cannon, il nostro esperto del settore

www.mt.com/ism-pharma

Mettler-Toledo Thornton, Inc.900 Middlesex Turnpike, Bldg. 8 Billerica MA, 01821 USATel. +1 781 301 8600Fax +1 781 301 8701Numero verde +1 800 510 PURE (solo per USA e Canada)[email protected]

Soggetto a modifiche tecniche© 03/14Mettler-Toledo Thornton, Inc.58087004RevC03/14

Date post:	12-Feb-2019
Category:	Documents
Upload:	phamminh
View:	220 times
Download:	0 times

Leader nell’analisi delle acque pure Fiducia nella conformità · 3.5.4 Metodo standard per...

Documents