Date post: | 03-May-2015 |
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malattie linfoproliferative
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti monoclonali
• Sono più frequentemente a fenotipo B che T
Malattie linfoproliferative croniche
• LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
• LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL)
• LINFOMA NON HODGKIN IN FASE LEUCEMICA
B - LINFOCITI
T - LINFOCITI
• LEUCEMIA PROLINFOCITICA T
• LEUCEMIA A GRANDI LINFOCITI GRANULARI (LGL)
• SINDROME DI SEZARY E MICOSI FUNGOIDE
DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI B
• LEUCEMIE PRIMITIVE
• LINFOMI LEUCEMIZZATI
LLCHCL
L.PROLINFOCITICA BL.PLASMACELLULARE
LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI
LINFOMA FOLLICOLRELINFOMA MANTELLARE
LINFOMA A GRANDI CELLULELINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE
Bennet et al. J.Clin. Pathol. 1989 et al. J.Clin. Pathol. 1989
CENTRAL LYMPHOID TISSUE CENTRAL LYMPHOID TISSUE PERIPHERAL LYMPHOID TISSUEPERIPHERAL LYMPHOID TISSUE
Precursor B-cellsPrecursor B-cells Peripheral (mature) B-cellsPeripheral (mature) B-cellsBoneBone
MarrowMarrowInterfollicularInterfollicular
AreaAreaFollicularFollicular
areaareaPerifollicularPerifollicular
areaarea
PRECURSOR B-CELL NEOPLASMPRECURSOR B-CELL NEOPLASM
B-lymphoblastic B-lymphoblastic Leukemia / Lymphoma Leukemia / Lymphoma
PRE-GC PRE-GC NEOPLASMNEOPLASMMantle cell Mantle cell LymphomaLymphoma
CLL/SLLCLL/SLL
GC NEOPLASMGC NEOPLASM
Follicular lymphomaFollicular lymphomaBurkitt lymphomaBurkitt lymphoma
DLBCLDLBCLHodgkin lymphomaHodgkin lymphoma
POST-GC POST-GC NEOPLASMNEOPLASM
Marginal zone & MALTMarginal zone & MALTCLL/SLLCLL/SLL
Plasma cell myelomaPlasma cell myelomaLymphoplasmacitic ly.Lymphoplasmacitic ly.
ProgenitorProgenitorB-cellsB-cells
Pre B-cellPre B-cell
ImmatureImmatureB-cellB-cell
Apoptotic B-cellApoptotic B-cell
NaïveNaïveB-cellB-cell
ExtrafollicularExtrafollicularB-blastB-blast
Short-livedShort-livedPlasma cellPlasma cell
Mantlecell
Memory B-cellMemory B-cellMarginal zoneMarginal zone
Long-livedLong-livedPlasma cellPlasma cell
Centroblast
Centrocyte
FDC
Memory B-cellMemory B-cellMarginal zoneMarginal zone
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)
Forma linfoproliferativa di natura monoclonale ad andamento cronico o subacuto caratterizzata dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato
Linfocitosi periferica
Accumulo di linfociti nei linfonodi, nel midollo osseo
• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)
Biopsia ossea Periferico Aspirato midollare
LLC OMBRE DI GUMPRECHT
Morfo mid. llc
EPIDEMIOLOGIA
• 25% di tutte le leucemie nella razza bianca• La più frequente leucemia cronica• L’incidenza aumenta con età (età media 63
anni)• Nessuna correlazione eziologica con i principali
fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
QUADRI CLINICI DELLA LLC
• Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici di routine
• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni
linfoghiandolari superficiali– I linfonodi sono più frequentemente indolenti, mobili,
di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione
– Splenomegalia– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi– Scompenso mieloide: anemia e/o piastrinopenia– Complicanze infettive
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Esame emocromocitometrico: – riscontro di linfocitosi (> 10.000/
mm3 )– Morfologia dei linfociti– Possibile riscontro di anemia e/o
piastrinopenia (15-20%)
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Studio immunologico del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo):– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)– CD5 a bassa intensità– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con
restrizione monotipica per le catene leggere k/
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cariotipiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV)
INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC collo-torace-addome-pelvi
LLC - classificazione secondo RAI
Isolataadenomegalieorganomegaliaanemia (Hb < 11 g/dL)piastrinopenia (Plts < 100.000/mm3)
• 0• I• II• III• IV
STADIO
Linfocitosi B monoclonale con:
• Coesprimono l’antigene CD5 e/o l’antigene CD23 (CLL/linfoma mantellare)
• Bassa intensità di espressione delle Ig di membrana
• Bassa intensità di espressione del CD20• Presenza/assenza dell’antigene CD38 (fattore
prognostico) e della molecola ZAP-70
IMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLLIMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLLE DIAGNOSI DIFFERENZIALEE DIAGNOSI DIFFERENZIALE
LLCDefinizione di malattia attiva
Si definisce malattia attiva quando è presente almeno uno dei seguenti sintomi:
perdita del 10% del peso negli ultimi 6 mesi. Profonda astenia. Febbre > 38°C che dura da almeno 15 giorni in assenza di infezione evidente o sospetta, di altra malattia neoplastica o autoimmune. Sudorazione notturna profusa in assenza di altra patologia che la giustifichi. Progressiva insufficienza midollare dimostrata da comparsa o peggioramento di anemia e/o trombocitopenia. Anemia e/o trombocitopenia autoimmune resistente al trattamento con corticosteroidi. Splenomegalia progressiva o superiore a 6 cm dall'arco costale alla diagnosi. Linfoadenomegalie progressive o massive alla diagnosi (> 10 cm di diametro). Linfocitosi progressiva con aumento > del 50% in meno di 2 mesi o raddoppiamento della linfocitosi periferica in meno di 6.
Istituto “Seragnoli”-Bologna
LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC
• Caratteristicamente più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale
• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie
• Frequente scompenso mieloide• Alta percentuale di esordio in stadio clinico
avanzato. Malattia sempre evolutiva.• La terapia è basata sulla splenectomia e sulla
chemioterapia convenzionale, con eventuale aggiunta di anticorpi monoclonali
Istituto “Seragnoli”-Bologna
LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50%
B-LLC LLC/PLL LLC atip.
CD5 + - +
CD19 + + +
CD22 + + +
CD23 +
SmIgK + +
CD25 + +
CD11c + +
CD10 -
CD43 +
CD38 +
ASPETTI IMMUNOFENOTIPICI
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA)LEUKEMIA)
Malattia linfoproliferativa cronica caratterizzata dall’accumulo nel sangue periferico, nel midollo, nella milza e nel fegato di linfociti dotati di proiezioni filamentose richiamanti l’aspetto di un capello
Leucemia a cellule capellute
Leucemia a cellule capellute
Leucemia a cellule capellute
HAIRY CELL LEUKEMIA
• Diagnosi differenziale tra HCL e linfoma splenico a linfociti villosi periferici
CD103+CD103+ CD103-CD103-
HCL Ly VILLOSOCD19++
CD20++
CD25+ CD11c+
CD19+
CD20+
CD25+/-CD11c+
CD200/OX-2CD200/OX-2
LINFOMI
NEOPLASIE LINFOIDI CHE INTERESSANO I LINFONODI E GLI ORGANI RICCHI DI TESSUTO LINFATICO COMPRESO IL MIDOLLO OSSEO.
MENO FREQUENTEMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANO IN PERIFERIA
( LINFOMA LEUCEMIZZATO )
LINFOMI
L. DI HODGKIN
L. NON HODGKIN
LINFOMA DI HODGKIN
• LINFOMA MALIGNO CONTRASSEGNATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE ( C. DI RED-STENBERG) ASSOCIATE AD UNA COMPONENTE LINFATICA DI TIPO REATTIVO
LH – CELLULE DI RED STENBERG
LINFOMI NON HODGKIN
• GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE SOLIDE DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA MOLTO ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO, IMMUNOFENOTIPICO E CLINICO
lnhnormale
MIELOMA MULTIPLO
NEOPLASIA AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE PRODUCENTE ELEVATE QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE RILEVABILI AL QPE
CRITERI DECISIONALI NEL MIELOMA MULTIPLO:
1)IPERCALCEMIA2)INSUFFICIENZA RENALE3)ANEMIA4)LESIONI OSSEE
MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance)
Decorso asintomatico ( no anemia, no lesioni litiche ossee, no bence-jones proteinuria )
Bassa percentuale (10%) evolve in MM
Plasmocitosi midollare < 10%
Componente M < 3gr