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Mantenersi in quotaIl Terzo Settore - una opportunità per il farmaceutico

Centro Studi IMS Health®

Indice

Mantenersi in quotaCentro Studi IMS Health®

n. 2 – Giugno 2016

EditoreIMS Health S.r.l.

RedazioneLaura GattiPaolo Siviero

Direttore responsabilePaolo Siviero

Hanno collaborato a questo numero

Stefano Di BiaseLaura GattiElena KlimovaElisa SalaPaolo SivieroMassimo Zaninelli

1. Presentazione 4

2. Quali vantaggi dai prodotti del Terzo Settore? 6

3. Iter regolatorio per l’immissione in commercio dei prodotti ibridi 8

4. Evoluzioni e principali mercati 9

5. Quali sono le chiavi del successo? 10

6. Esempi di successo dei farmaci del Terzo Settore in italia 12

6.1 Nuovi dosaggi 12

6.2 Nuove vie di somministrazione 12

6.3 Combinazioni precostruite e nuovi sistemi di rilascio 13

6.4 Nuove tecnologie 14

6.5 Smart packaging 15

7. Quali sono le potenzialità e gli sviluppi futuri? 17

7.1 Potenzialità per area terapeutica 17

7.2 Digitalizzazione e IoT 18

8. Conclusione 19

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1. Presentazione

L’identificazione di nuovi materiali e di nuovi target per farmaci già consolidati è un processo di fondamentale importanza. Il suo è un ruolo determinante poiché implica lo sviluppo di nuove formulazioni e la collaborazione con il mondo della ricerca. Questo processo di identificazione consente, infatti, di migliorare l’aderenza alla terapia e di facilitare l’esperienza d’uso per i pazienti. Rappresenta, inoltre, un modello di innovazione incrementale che sta determinando un’evoluzione importante in campo terapeutico.

Quello che, in ambito farmaceutico, viene definito come Terzo Settore, indica prodotti terapeuticamente efficaci e sicuri. Questi prodotti sono, infatti, caratterizzati da un’esperienza clinica consolidata, a cui vengono apportati significativi miglioramenti. Questa ottimizzazione può avvenire in termini di formulazione del principio attivo, o relativamente alle indicazioni terapeutiche, alla potenza, alla via di somministrazione o alla facilità di utilizzo, senza influire sulla convenienza del prezzo.

I prodotti del Terzo Settore rappresentano un’importante opportunità economica per le aziende e i payer e una risorsa clinica per medici e pazienti. Lo sviluppo di nuove formulazioni e la collaborazione con il mondo della ricerca per l’identificazione di nuovi materiali e nuovi target per farmaci già consolidati contribuiscono all’innovazione in campo terapeutico e farmaceutico.

Uno studio condotto da IMS Health ha stimato che l’utilizzo non ottimale dei farmaci ha generato un aggravio di spesa pari a 474.8 miliardi di dollari. La non aderenza alla terapia è il fattore che contribuisce maggiormente a tale aggravio (57%) ed è spesso associata a rischi clinici rilevanti. L’utilizzo non ottimale dei farmaci generici e la non corretta gestione della politerapia nei pazienti anziani, invece, incidono complessivamente sulle spese evitabili per il 10%. L’Italia, collocandosi al secondo posto in Europa per indice di vecchiaia, ha un numero elevato di malati cronici e un maggior rischio di non aderenza alle terapie, con intuibili conseguenze sull’assistenza sanitaria.

La possibilità di disporre di regimi terapeutici a dosaggio semplificato sembra essere una strategia promettente per il miglioramento dell’aderenza terapeutica, con conseguenti effetti sull’efficacia e la sicurezza della terapia, nonché con un indiretto risparmio economico per il SSN. L’identificazione di formulazioni farmaceutiche a rilascio modificato in grado di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere potrebbe quindi rappresentare un valore aggiunto peculiare dei farmaci di Terzo Settore. Altri vantaggi, apparentemente meno significativi ma molto importanti per la qualità della vita del paziente, consistono nella possibilità di utilizzare una via di somministrazione più conveniente e nel miglioramento dell’esperienza di utilizzo da parte del paziente.

Dal momento che il principio attivo è già stato ampiamente studiato negli anni precedenti e sono disponibili numerosi dati di pratica clinica e farmacovigilanza, i prodotti del Terzo Settore possono contare su un iter regolatorio semplificato che richiede un numero inferiore di studi clinici originali.

Il mercato di farmaci del Terzo Settore è pari a circa 25 miliardi con una crescita costante nel periodo dal 2009 al 2015 (CAGR 4,2%). Dal punto di vista geografico, gli Stati Uniti rappresentano il mercato più importante del Terzo Settore (58% circa nel 2015), probabilmente grazie a un percorso regolatorio che premia questo tipo di innovazione con tre anni di market exclusivity. L’Europa si colloca al secondo posto, con il 23% circa del mercato: la maggior parte del fatturato europeo è generato da Francia, Italia, Germania, Spagna e Regno Unito, con quote in costante crescita. Il Giappone copre il 15% del mercato, con la peculiarità di favorire i marchi locali e una prevalenza nell’area terapeutica oftalmologica.

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La chiave del successo dei prodotti del Terzo Settore risiede nella capacità aziendale di innovare e apportare valore aggiunto per farmaci i cui principio attivo è noto e non più coperto da brevetto, mantenendo un prezzo comunque competitivo e avendo la capacità di trasmettere efficacemente a tutti gli stakeholder, pazienti, medici e payer compresi, il beneficio incrementale apportato. Per tali prodotti, quindi, è necessario il riconoscimento di un unmet need specifico a cui l’innovazione apportata al prodotto deve essere in grado di rispondere efficacemente.

Il Terzo Settore è nato dalle aree terapeutiche che per prime hanno perso la copertura brevettuale e si sta espandendo in aree che ancora hanno dinamiche fortemente innovative, come il settore oncologico.

A breve scadranno i brevetti di molte altre molecole farmacologicamente attive e sarà possibile disporre di nuovi generici: si amplierà di conseguenza anche il portfolio di farmaci del Terzo Settore. Le aree terapeutiche potenzialmente interessanti saranno il diabete, l’oftalmologia, la dermatologia e la neurologia. In queste aree la scadenza brevettuale e la presenza di bisogni clinici ancora irrisolti offrono ampi spazi di sviluppo per questo particolare tipo di innovazione.

L’analisi dei casi di successo a livello globale indica che nel mercato dei farmaci del Terzo Settore possono competere sia aziende che producono farmaci generici, come Teva, sia realtà fortemente innovative come Novartis, J&J o Abbvie.

L’avvento dei primi farmaci generici ha indotto un progressivo cambiamento delle dinamiche del mercato farmaceutico. Le scadenze brevettuali dei farmaci tradizionali, infatti, hanno storicamente portato ad un rapido switch dei consumi sui loro equivalenti generici. Questo trend è destinato a continuare nei prossimi anni sottraendo quote di mercato ai farmaci di marca.

Il settore che per primo è stato interessato dall’introduzione dei generici è stato il primary care. Questa area terapeutica ha visto un rallentamento nella ricerca di nuovi principi attivi innovativi sia a causa degli ottimi risultati clinici ottenuti con le molecole già presenti, caratterizzate da una costo contenuto per effetto della genericazione, sia per i costi troppo elevati necessari a sostenere trial clinici su ampie popolazioni. Tuttavia, esigenze cliniche o economiche ancora irrisolte hanno favorito la nascita di una terza classe di farmaci, intermedi tra i farmaci innovativi e i generici: i prodotti ibridi o prodotti del Terzo Settore.

Paolo Siviero

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2. Quali vantaggi dai prodotti del Terzo Settore?

I prodotti del Terzo Settore presentano alcune caratteristiche proprie dei generici e altre riconducibili ai farmaci innovativi: come nel caso dei primi, il loro principio attivo non è più protetto da brevetto e, analogamente alle nuove entità chimiche, essi rispondono a esigenze cliniche irrisolte. Grazie alle caratteristiche di innovazione e differenziazione, infatti, i prodotti del Terzo Settore forniscono un vantaggio competitivo ai pazienti, ai medici e ai payer in termini di convenienza economica, maggior efficacia e migliori risultati clinici, rappresentando così un valore aggiunto per tutti gli stakeholder.

Secondo una stima di IMS, il valore globale dei prodotti del Terzo Settore si aggira intorno ai venticinque miliardi di dollari, con un tasso di crescita maggiore rispetto al mercato.

Uno studio condotto da IMS Health ha stimato che l’utilizzo non ottimale dei farmaci ha generato un aggravio di spesa totale pari a 474.8 miliardi di dollari. La non aderenza alla terapia è il fattore che contribuisce maggiormente alla spesa (57%) ed è spesso associata a rischi clinici importanti; basti pensare

Generici Terzo Settore

PA non originali Caratteristiche: marchi con almeno una delle seguenti nuove caratteristiche

Definizione terzo settore

Nuove Chemical Entities

(=Generici+Terzo settore)

Formulazione, combinazione, nuove indicazioni, tollerabilità/meno e�etti collaterali

migliore e�cacia, maggiore convenienza, migliore compliance, esperienza per il paziente

Vantaggipresenta vantaggi per pazienti, payer e

clinici o�rendo almeno uno di questi beneficiFonte: IMS Health Thought Leadership

Mercato totale Terzo Settore – miliardi di dollari

30

25

20

15

10

5

Giappone

PharmergingAltroTop 5 Europa

USA

Crescita

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015-

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

-2%

Mili

ard

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all’aumento del rischio di rigetto in caso di non aderenza alla terapia con immunosoppressori nel post-trapianto. Il ritardo nell’utilizzo di trattamenti di efficacia dimostrata (evidence-based), l’abuso o l’uso non corretto degli antibiotici e gli errori degli operatori sanitari (vedi grafico qui sotto) contribuiscono per circa un quarto alle spese evitabili. Allo stesso modo, l’utilizzo non ottimale dei farmaci generici e la non corretta gestione della politerapia nei pazienti anziani incidono complessivamente sulle spese evitabili per il 10%.

Anche in Italia il problema della scarsa aderenza alle terapie è critico per la sostenibilità del Sistema Sanitario Nazionale. Il nostro Paese si colloca al secondo posto in Europa per indice di vecchiaia, il che implica un numero elevato dei malati cronici e un maggior rischio di non aderenza alle terapie, specie se in presenza di più patologie, con intuibili conseguenze sull’assistenza sanitaria. A titolo di esempio, dalle analisi descritte nel Rapporto OsMed 2015 si osserva che solo il 58,9% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa assume il trattamento antipertensivo con continuità, mentre per gli antidiabetici si evidenzia che la percentuale di pazienti aderenti al trattamento è pari solo al 63,6%. Recenti studi osservazionali rivelano che quasi il 50% dei pazienti in trattamento con antidepressivi sospende la terapia nei primi tre mesi e oltre il 70% nei primi 6 mesi. Bassi livelli di aderenza al trattamento (inferiori al 14%), seppur in lieve aumento rispetto al 2011 (+2,4%), si registrano anche per l’asma e la bronco-pneumopatia cronica ostruttiva.

La possibilità di disporre di regimi terapeutici a dosaggio semplificato sembra essere una strategia promettente per il miglioramento dell’aderenza terapeutica, con conseguenti effetti sull’efficacia e la sicurezza nonché con un indiretto risparmio economico per il SSN. L’identificazione di formulazioni farmaceutiche a rilascio modificato, in grado di limitare il numero di somministrazioni giornaliere, potrebbe quindi rappresentare un valore aggiunto peculiare dei farmaci di Terzo Settore. Altri vantaggi, apparentemente meno significativi ma molto importanti per la qualità della vita del paziente, consistono nella possibilità di utilizzare una via di somministrazione più conveniente e nel miglioramento dell’esperienza di utilizzo.

Dal punto di vista industriale, le aziende che hanno investito nello sviluppo e nella commercializzazione dei prodotti del Terzo Settore hanno ottenuto un guadagno a volte anche superiore rispetto ai prodotti marcatamente innovativi.

Mancata aderenza

Inizio terapia in ritardo

Utilizzo errato antibiotici

Errori medici

Utilizzo sub ottimale dei generici

Gestione errata politerapia negli anziani

Totale costi evitabili

% contributo al totale

268,7 57%

474,8

62,0

54,0

41,9

29,8

18,4

%

13%

11%

9%

6%

4%

100%

Fonte: IMS Health

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3. Iter regolatorio per l’immissione in commercio dei prodotti ibridi

I marchi del Terzo Settore possono avere l’esclusività e/o la protezione brevettuale per alcuni elementi della formulazione. Ne sono un esempio quei prodotti la cui unicità relativa alla modalità di somministrazione non può essere copiata dai produttori di farmaci generici. L’iter regolatorio che consente l’immissione in commercio dei prodotti del Terzo Settore è semplificato rispetto a quello dei farmaci innovativi e richiede la presentazione di un numero inferiore di studi clinici originali, dal momento che il principio attivo è già stato ampiamente studiato negli anni precedenti e sono disponibili numerosi dati di pratica clinica e farmacovigilanza.

Negli Stati Uniti, questi farmaci possono utilizzare nel percorso di registrazione una combinazione di dati originali (su cui godono del periodo di esclusività relativo ai dati stessi) e preesistenti, il che consente loro spesso di ottenere la non sostituibilità con altre formulazioni della stessa molecola.

A livello europeo, il percorso è simile: non è concessa l’esclusività connessa ai nuovi dati, mentre è automatica la non sostituibilità sulla forma di somministrazione. Per l’autorizzazione all’immissione in commercio possono essere necessari dati preclinici aggiuntivi o studi clinici, poiché i farmaci ibridi per definizione non sono farmaci generici (sviluppati per essere uguali al farmaco di referenza già utilizzato), in quanto non può essere dimostrata la sola bio-equivalenza attraverso studi di biodisponibilità, essendo stati introdotti cambiamenti nel principio attivo, nelle indicazioni terapeutiche, nella potenza, nella via di somministrazione, nel confronto con il farmaco di referenza (Art. 10 (3) della Direttiva 2001/83/EC).

Sistema regolatorio USA

Nuove Chemical Entities Terzo Settore Generici

505 (b) 1 505 (b) 2 505 (J)

Documentazione richiesta

Sottomissione completaRichiesti dati originali

Sottomissione completaCombinazione di dati originali e

preesistenti

Solo documentazione di bioequivalenza

Vantaggi Cinque anni di data exclusivity Tre anni di data exclusivity180 giorni di data exclusivity per il

primo generico registrato

Ulteriore data exclusivity per farmaci orfani e pediatrici

Può essere indicata la non sostituibilità con altre formulazioni

della stessa molecola

Sostituibile con altre formulazioni della stessa molecola

Sistema regolatorio EU

Nuove Chemical Entities Terzo Settore Generici

Articolo 8 (3) Articolo 10 (3) Articolo 10 (1&2)

Documentazione richiesta

Sottomissione completaRichiesti dati originali

Sottomissione completaCombinazione di dati originali e

preesistenti

Solo documentazione di bioequivalenza

Vantaggi Dieci anni di data exclusivityNessuna data exclusivity

Dieci anni di DE per farmaci orfaniNessuna data exclusivity

Ulteriore data exclusivity per farmaci orfani e pediatrici

Possibile una esetnsione di un anno

Non sostituibile con altre formulazioni della stessa molecola

Sostituibile con altre formulazioni della stessa molecola

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4. Evoluzioni e principali mercati

Grazie alle informazioni del database internazionale (Midas) che rileva il consumo dei farmaci in più di 80 paesi, consentendo di analizzare il mercato in modo trasversale e omogeneo, è stato possibile estrarre informazioni sull’entità del mercato dei farmaci del Terzo Settore e sulla sua distribuzione geografica. Dalla selezione iniziale dei prodotti non originali inseriti nel database sono stati estratti i brand protetti e non protetti da un brevetto; sono stati, quindi, esclusi completamente alcuni prodotti, quali vaccini, soluzioni ospedaliere, prodotti a base di vitamine e minerali, interferoni e insuline. Sono stati esclusi anche i farmaci biologici, eccetto i biosimilari. Un affinamento successivo ha eliminato le line extension lanciate con un brand diverso dalle aziende detentrici dei brevetti. Si è così circoscritto un mercato di farmaci del Terzo Settore pari a circa 25 miliardi, in crescita costante nel periodo dal 2009 al 2015.

L’Europa si colloca al secondo posto, la maggior parte del fatturato europeo - è generato da Francia, Italia, Germania, Spagna e Regno Unito, con l’Italia al primo posto per tasso di crescita.

Europa TOP5 – Evoluzione mercato Terzo Settore – miliardi di dollari

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

-

Mili

ard

i do

llari

Fonte: IMS Health, Elaborazione su dati Midas

FranceGermanyItalySpainUK

2014 2015-

Italia+13%

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

Mili

ard

i do

llari

Fonte: elaborazione Thought Leadership sa dati IMS Health Midas

EU5 - Evoluzione mercato Terzo Settore 2014-2015

In Italia il trend 2015 è stato del +13%

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5. Quali sono le chiavi del successo?

I prodotti del Terzo Settore devono questa crescita alla capacità aziendale di sviluppare un valore aggiunto per questi farmaci mantenendo un prezzo comunque competitivo e avendo la capacità di trasmettere efficacemente a tutti gli stakeholder, pazienti, medici e payer compresi, il beneficio incrementale apportato. In Europa, i prodotti del Terzo Settore devono dimostrare un equilibrio tra il prezzo maggiore e il miglioramento dell’efficacia clinica o dell’esperienza dei pazienti. Gli stakeholder principali che le aziende devono inizialmente convincere sono i payer, responsabili della stabilità dei sistemi sanitari e della sostenibilità delle cure. I medici e i pazienti devono altresì essere adeguatamente informati per beneficiare appieno del valore aggiunto dei prodotti. Un esempio di scuola è quello relativo all’introduzione della terapia con Abraxane rispetto al paclitaxel tradizionale, in cui è stata dimostrata la possibilità di ridurre gli effetti collaterali e di evitare la pre-medicalizzazione necessaria con le altre formulazioni di chemioterapico, generando benefici economici e gestionali al sistema. Tali benefici dovrebbero essere tenuti in debita considerazione nella valutazione farmaco-economica di un prodotto di questo tipo. Nel caso delle formulazioni che migliorano l’aderenza al regime terapeutico, l’analisi di costo/beneficio dovrebbe poter comprendere anche il risparmio economico associato alla riduzione di ricadute e ospedalizzazioni dovute alla scarsa aderenza. Tutti questi aspetti, che rappresentano di fatto un valore aggiunto per tutti gli stakeholder, devono essere adeguatamente documentati dalle aziende durante le fasi di sviluppo del prodotto e devono essere comunicati efficacemente nelle fasi di commercializzazione.

Contrariamente a quanto avviene in Europa, negli Sati Uniti, gli stakeholder principali sono i pazienti, i quali, nella scelta della terapia devono poter comprendere chiaramente il vantaggio offerto dal nuovo trattamento, in termini di migliore efficacia clinica, effetti collaterali ridotti e di migliore qualità della vita o dell’esperienza nell’uso del farmaco.

Per il successo dei farmaci del Terzo Settore sono quindi necessari il riconoscimento dell’unmet need e l’innovazione efficace per compensarlo. Le aziende devono analizzare strategicamente le aree terapeutiche e le tipologie di prodotti per identificare il possibile valore aggiunto da introdurre nei propri prodotti e devono poter prendere decisioni tempestive per trasformare il progetto in prodotto commercializzabile. I principi attivi, infatti, non sono protetti né esclusivi: la partita nel Terzo Settore si gioca principalmente nei reparti di ricerca e sviluppo per migliorare la formulazione secondo le richieste cliniche ed economiche.

La maggior parte delle aziende non ha le risorse interne idonee a innovare dal principio un valore aggiunto per un farmaco e si avvale della collaborazione di altre aziende specializzate che dispongono delle piattaforme tecnologiche per lo sviluppo delle nuove formulazioni. Altre imprese possiedono internamente la capacità di sviluppare prodotti del Terzo Settore e hanno consolidato i processi produttivi necessari per la commercializzazione.

Le strategie di marketing devono essere focalizzate sulla comunicazione del valore aggiunto con gli stessi strumenti utilizzati per i farmaci innovativi: il prodotto del Terzo Settore, infatti, deve essere chiaramente differenziato dal generico di riferimento e adeguatamente valorizzato nei suoi elementi di innovazione. La comunicazione verso i clinici e i payer può essere supportata anche da studi osservazionali di pratica clinica o studi farmaco-economici promossi dalle aziende: la disponibilità di un dato scientifico pubblicato che avalli i benefici clinici o economici, infatti, può influenzare fortemente le decisioni strategiche.

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L’analisi dei casi di successo a livello globale indica che nel mercato dei farmaci del Terzo Settore possano competere sia aziende che producono farmaci generici, come Teva, sia realtà fortemente innovative come Novartis, J&J o Abbvie; multinazionali con portfolio prodotti molto vario oppure fortemente focalizzato quali MundiPharma.

In Italia, i più importanti prodotti per fatturato del Terzo Settore sono: Foster (Chiesi), Binocrit (Sandoz), Ambisome (Gilead Science Srl), l’associazione Amlodipina+Olmesartan (Menarini) e Targin (Mundipharma).

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6. Esempi di successo dei farmaci del Terzo Settore in italia

6.1 Nuovi dosaggi

Raxone è un medicinale del Terzo Settore che contiene lo stesso principio attivo (idebenone) del farmaco di riferimento Mnesis, ma presenta una diversa formulazione: mentre Mnesis è formulato in compresse rivestite da 45 mg ed è stato autorizzato in Italia dal 1993 con l’indicazione terapeutica di trattamento del deficit cognitivo e comportamentale dovuto a patologie cerebrali di natura vascolare o degenerativa), Raxone è disponibile in compresse rivestite da 150 mg. A giugno del 2015, Raxone ha ricevuto parere positivo da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA per il trattamento delle alterazioni della vista in pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una malattia rara1.

Nella stessa seduta del CHMP è stato approvato anche Aripiprazolo Sandoz (aripiprazolo) per il trattamento della schizofrenia e la prevenzione e il trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare 1. Aripiprazolo Sandoz contiene aripiprazolo e appartiene ai farmaci del Terzo Settore in quanto è disponibile anche nel dosaggio di 20 mg che non è contemplato dal medicinale di riferimento Abilify, commercializzato in compresse da 5, 10, 15 e 30 mg (EPAR Aripiprazolo Sandoz).

La disponibilità di un dosaggio differente rispetto ai medicinali di riferimento permette sia l’estensione ad un’ulteriore indicazione terapeutica come nel caso della LHON, che la possibilità di nuovi algoritmi terapeutici.

6.2 Nuove vie di somministrazione

Nel trattamento del dolore i cerotti transdermici a base di buprenorfina hanno permesso un prolungamento dell’esposizione all’analgesico fino a 96 ore rispetto alle somministrazioni sub-linguali dalla durata di circa 24 ore. Per esempio, le vendite di TransTech in Italia sono state stabili dal 2008 al 2015 con un fatturato di circa cinque milioni di Euro. Recentemente, Mundipharma ha sviluppato un cerotto di buprenorfina ad applicazione settimanale che migliora ulteriormente l’aderenza e la tollerabilità, riducendo i casi di ipersensibilità al dolore connessi all’uso di oppioidi tradizionali. La nuova formulazione a rilascio prolungato ha permesso al prodotto di accedere al mercato relativo al trattamento del dolore cronico con risultati di vendita maggiori e una crescita molto più marcata rispetto alle formulazioni tradizionali di buprenorfina. Questo dato è particolarmente interessante se si considera che il prodotto è attualmente autorizzato e distribuito in un numero limitato di Paesi (Australia, Danimarca, Finlandia, Irlanda, Paesi Bassi, Nuova Zelanda, Norvegia, Svezia e Regno Unito).

La formulazione in cerotto transdermico, la prima lanciata in Italia dopo l’endovenosa, ha un trend di vendite stabile (circa 23 milioni di euro nel 2015). Diverso l’andamento delle formulazioni oro-mucosali, consistenti in una pastiglia da appoggiare contro la guancia e da muovere all’interno della bocca servendosi dell’apposito applicatore (RCP), dello spray nasale che sfrutta l’assorbimento attraverso la mucosa nasale (RCP), così come delle compresse sublinguali disponibili a diversi dosaggi. Queste tre categorie di prodotto hanno, infatti, una evoluzione decisamente positiva: + 14% lo spray nasale e + 34% le compresse sublinguali che, insieme alle compresse buccali, fatturano nel 2015 quasi quanto i cerotti (circa 21 milioni di euro).

Evoluzione vendite Duodopa e Sinemet

200

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100

50Mili

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Duodopa Sinemet

2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 20152004

1. Agenzia del Farmaco, Il CHMP EMA raccomanda l’approvazione di dieci nuovi farmaci, News 01/07/2015

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6. Esempi di successo dei farmaci del Terzo Settore in italia

6.1 Nuovi dosaggi

Raxone è un medicinale del Terzo Settore che contiene lo stesso principio attivo (idebenone) del farmaco di riferimento Mnesis, ma presenta una diversa formulazione: mentre Mnesis è formulato in compresse rivestite da 45 mg ed è stato autorizzato in Italia dal 1993 con l’indicazione terapeutica di trattamento del deficit cognitivo e comportamentale dovuto a patologie cerebrali di natura vascolare o degenerativa), Raxone è disponibile in compresse rivestite da 150 mg. A giugno del 2015, Raxone ha ricevuto parere positivo da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA per il trattamento delle alterazioni della vista in pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una malattia rara1.

Nella stessa seduta del CHMP è stato approvato anche Aripiprazolo Sandoz (aripiprazolo) per il trattamento della schizofrenia e la prevenzione e il trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare 1. Aripiprazolo Sandoz contiene aripiprazolo e appartiene ai farmaci del Terzo Settore in quanto è disponibile anche nel dosaggio di 20 mg che non è contemplato dal medicinale di riferimento Abilify, commercializzato in compresse da 5, 10, 15 e 30 mg (EPAR Aripiprazolo Sandoz).

La disponibilità di un dosaggio differente rispetto ai medicinali di riferimento permette sia l’estensione ad un’ulteriore indicazione terapeutica come nel caso della LHON, che la possibilità di nuovi algoritmi terapeutici.

6.2 Nuove vie di somministrazione

Nel trattamento del dolore i cerotti transdermici a base di buprenorfina hanno permesso un prolungamento dell’esposizione all’analgesico fino a 96 ore rispetto alle somministrazioni sub-linguali dalla durata di circa 24 ore. Per esempio, le vendite di TransTech in Italia sono state stabili dal 2008 al 2015 con un fatturato di circa cinque milioni di Euro. Recentemente, Mundipharma ha sviluppato un cerotto di buprenorfina ad applicazione settimanale che migliora ulteriormente l’aderenza e la tollerabilità, riducendo i casi di ipersensibilità al dolore connessi all’uso di oppioidi tradizionali. La nuova formulazione a rilascio prolungato ha permesso al prodotto di accedere al mercato relativo al trattamento del dolore cronico con risultati di vendita maggiori e una crescita molto più marcata rispetto alle formulazioni tradizionali di buprenorfina. Questo dato è particolarmente interessante se si considera che il prodotto è attualmente autorizzato e distribuito in un numero limitato di Paesi (Australia, Danimarca, Finlandia, Irlanda, Paesi Bassi, Nuova Zelanda, Norvegia, Svezia e Regno Unito).

La formulazione in cerotto transdermico, la prima lanciata in Italia dopo l’endovenosa, ha un trend di vendite stabile (circa 23 milioni di euro nel 2015). Diverso l’andamento delle formulazioni oro-mucosali, consistenti in una pastiglia da appoggiare contro la guancia e da muovere all’interno della bocca servendosi dell’apposito applicatore (RCP), dello spray nasale che sfrutta l’assorbimento attraverso la mucosa nasale (RCP), così come delle compresse sublinguali disponibili a diversi dosaggi. Queste tre categorie di prodotto hanno, infatti, una evoluzione decisamente positiva: + 14% lo spray nasale e + 34% le compresse sublinguali che, insieme alle compresse buccali, fatturano nel 2015 quasi quanto i cerotti (circa 21 milioni di euro).

Evoluzione vendite Duodopa e Sinemet

200

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Duodopa Sinemet

2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 20152004

Nel 2006 ha ottenuto l’AIC in Italia Duodopa, un farmaco per la terapia del morbo di Parkinson da utilizzare quando le combinazioni disponibili di farmaci antiparkinsoniani non hanno dato risultati soddisfacenti. Duodopa è stato formulato come gel per la somministrazione intestinale continua o con una pompa portatile direttamente nel duodeno o nel primo tratto del digiuno tramite un sondino permanente attraverso gastrostomia endoscopica percutanea, con una sonda transaddominale esterna e un sondino intestinale interno (RCP). Soltanto in Italia, Duodopa ha generato crescite di più di sei milioni di Euro negli ultimi due anni (+19% nel 2015).

Globalmente, il prodotto ha ‘doppiato’ il fatturato di Sinemet nel 2012 ed è passato dai circa 100 milioni del 2010 agli oltre 180 del 2015, mentre il marchio originale è in flessione.

È interessante, inoltre, notare che il metodo per la somministrazione intestinale di levodopa/ carbodopa a lungo termine per 24 ore è stato protetto da brevetto in Europa dal 2009 al 2014, mentre in altri Paesi il brevetto è ancora in corso (PCT/EP2007/055275).

6.3 Combinazioni precostruite e nuovi sistemi di rilascio

La combinazione precostituita di due o più agenti terapeutici è un’altra possibile strategia per implementare i farmaci del Terzo Settore. Un esempio interessante è dato dal Foster, la combinazione di beclometasone dipropionato e formeterolo fumarato lanciata da Chiesi per il trattamento dell’asma moderata e grave nel 2006 in Germania. Tale combinazione ha dimostrato un’efficacia clinica paragonabile a quella della combinazione fluticasone propionato e salmaterolo nella prevenzione dell’esacerbazione dell’asma a dosaggi clinici equivalenti. Tuttavia, uno studio osservazionale svolto nel Regno Unito nel 2013 ha dimostrato che nella pratica clinica il cambiamento della terapia da fluticasone/salmaterolo a Foster ha significativamente migliorato la possibilità di ottenere un controllo globale dell’asma senza ospedalizzazioni, infezioni bronchiali o necessità di assumere steroidi orali. Ha inoltre ridotto i costi associati all’asma a carico del sistema sanitario di 93.63 sterline per pazienti all’anno2. Il risparmio potrebbe essere rilevante, considerando che soltanto in Italia le persone che ricorrono a cure farmacologiche per l’asma sono circa 4 milioni (dati del Centro Nazionale di

2. Price D., Clinical and cost effectiveness of switching asthma patients from fluticasone-salmeterol to extra-fine particle beclometasone-formoterol: a retrospective matched observational study of real-world patients, Prim Care Respir J. 2013 Dec;22(4):439-48

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Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute). In Italia, Foster ha registrato un fatturato nel 2015 pari a circa 50 milioni di euro (calcolato a prezzo realizzo industria) con un CAGR a tre anni del 16,5%.

Significativa dal punto di vista clinico è anche la combinazione precostituita di ossicodone e naloxone. L’ossicodone è un oppioide forte che agisce come agonista sui recettori per gli oppioidi del sistema nervoso centrale e del midollo spinale, attuando un effetto analgesico. I recettori per gli oppioidi sono localizzati anche a livello intestinale e se attivati riducono la motilità e determinano stipsi, uno degli effetti collaterali più frequentemente riscontrato nei pazienti che fanno uso di questi farmaci. Il naloxone è un farmaco di sintesi che si lega ai recettori ma non è in grado di attivarli e non permette all’ossicodone di farlo. L’elevato metabolismo di primo passaggio impedisce al naloxone di raggiungere il sistema nervoso centrale e di bloccare anche l’attività analgesica dell’ossicodone. Negli studi di efficacia e sicurezza la combinazione ossicodone/naloxone ha migliorato la motilità intestina e diminuito l’uso dei lassativi (RCP Targin). Mundipharma ha ottenuto l’AIC per il Targin nel 2010 in Italia e nel 2015 ha fatturato con questo farmaco circa 35 milioni di euro con una crescita media (CAGR) del 39,4% negli ultimi tre anni.

6.4 Nuove tecnologie

L’avanzamento della ricerca scientifica ha contribuito a rinnovare farmaci comunemente utilizzati e a individuare nuove modalità di somministrazione. Un esempio importante è la formulazione di paclitaxel legata a nanoparticelle di albumina. Paclitaxel legato all’albumina (Abraxane) può sfruttare alcuni meccanismi cellulari di internalizzazione delle proteine (transcitosi endoteliale caveolare) per penetrare la membrana citoplasmatica e raggiungere il citoplasma, dove può esercitare la sua azione citotossica. Grazie a questa formulazione innovativa, non è necessario pre-trattare i pazienti con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti per evitare le reazioni di ipersensibilità al farmaco. Nel mercato globale, la nuova formulazione Abraxane commercializzata da Celgene cresce a doppia cifra mentre il farmaco originale è in declino.

Evoluzione vendite oxicodone

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Oxicodone cloridrato/naloxone clorid

Fonte: IMS Health IMFMFODPC 2015

Evoluzione vendite globali Abraxane e Taxol

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Fonte Dati: Ims Health Midas

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Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute). In Italia, Foster ha registrato un fatturato nel 2015 pari a circa 50 milioni di euro (calcolato a prezzo realizzo industria) con un CAGR a tre anni del 16,5%.

Significativa dal punto di vista clinico è anche la combinazione precostituita di ossicodone e naloxone. L’ossicodone è un oppioide forte che agisce come agonista sui recettori per gli oppioidi del sistema nervoso centrale e del midollo spinale, attuando un effetto analgesico. I recettori per gli oppioidi sono localizzati anche a livello intestinale e se attivati riducono la motilità e determinano stipsi, uno degli effetti collaterali più frequentemente riscontrato nei pazienti che fanno uso di questi farmaci. Il naloxone è un farmaco di sintesi che si lega ai recettori ma non è in grado di attivarli e non permette all’ossicodone di farlo. L’elevato metabolismo di primo passaggio impedisce al naloxone di raggiungere il sistema nervoso centrale e di bloccare anche l’attività analgesica dell’ossicodone. Negli studi di efficacia e sicurezza la combinazione ossicodone/naloxone ha migliorato la motilità intestina e diminuito l’uso dei lassativi (RCP Targin). Mundipharma ha ottenuto l’AIC per il Targin nel 2010 in Italia e nel 2015 ha fatturato con questo farmaco circa 35 milioni di euro con una crescita media (CAGR) del 39,4% negli ultimi tre anni.

6.4 Nuove tecnologie

L’avanzamento della ricerca scientifica ha contribuito a rinnovare farmaci comunemente utilizzati e a individuare nuove modalità di somministrazione. Un esempio importante è la formulazione di paclitaxel legata a nanoparticelle di albumina. Paclitaxel legato all’albumina (Abraxane) può sfruttare alcuni meccanismi cellulari di internalizzazione delle proteine (transcitosi endoteliale caveolare) per penetrare la membrana citoplasmatica e raggiungere il citoplasma, dove può esercitare la sua azione citotossica. Grazie a questa formulazione innovativa, non è necessario pre-trattare i pazienti con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti per evitare le reazioni di ipersensibilità al farmaco. Nel mercato globale, la nuova formulazione Abraxane commercializzata da Celgene cresce a doppia cifra mentre il farmaco originale è in declino.

Evoluzione vendite oxicodone

40

35

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Oxicodone cloridrato Oxicodone cloridrato/paracetamolo

2013 2014 2015

Oxicodone cloridrato/naloxone clorid

Fonte: IMS Health IMFMFODPC 2015

Evoluzione vendite globali Abraxane e Taxol

1000

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Abraxane Taxol

2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 20152004

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Fonte Dati: Ims Health Midas

In Italia Abraxane ha fatturato nel 2015 quasi 15 milioni di Euro, con una crescita (CAGR) a tre anni del 50,8%.

Un altro farmaco oncologico che ha visto interessanti miglioramenti nella formulazione è la doxorubicina. È stata sfruttata la tecnologia dei liposomi per incapsulare la doxorubicina e ridurre gli effetti collaterali a carico del cuore e della mucosa intestinale, senza alterare l’efficacia anti-tumorale. Myocet ha mostrato un CAGR 2008-2014 del 5.5%, con un fatturato pari a 44 milioni di dollari nel 2015. Un’ulteriore miglioria è stata introdotta da Janssen con Caelyx, una formulazione liposomiale in cui la doxorubicina cloridrato è incapsulata in liposomi sulla cui superficie è legato il metossipolietilen glicole (MPEG). Questo processo, noto come pegilazione, protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare (MPS), incrementandone il tempo di circolazione nel sangue (RCP Caelyx).

Questi esempi dimostrano come la ricerca scientifica e tecnologica in campo farmaceutico possano migliorare le terapie consolidate non soltanto nella medicina primaria ma anche in ambiti più specifici come quello oncologico.

6.5 Smart packaging

Oltre alla formulazione farmaceutica, sono stati effettuati numerosi studi per analizzare l’impatto dell’uso di particolari tipi di blister calendarizzati o appositamente progettati per limitare la possibilità di errore nel dosaggio (somministrazioni mancate, dosi non corrette) al fine di ottimizzare la confezione del farmaco per migliorare l’aderenza al regime terapeutico e, conseguentemente, gli outcomes clinici. Il blister calendarizzato si è dimostrato efficace in moltissime aree terapeutiche, ma è conveniente soprattutto per i pazienti anziani, spesso sottoposti a politerapia3.

Le tecnologie più moderne permettono di realizzare blister ricoperti con filament elettronici connessi a un capo al circuito stampato (printed circuit board, PCB) che registra la rimozione delle compresse. Questi dati possono essere sincronizzati con smartphone e utilizzati per il monitoraggio dal medico e dal paziente. Gli smart blister possono anche trasmettere dati a database centralizzati dove possono essere raccolti e conservati per indagini future. Questi strumenti, che rientrano appieno nel quadro

3. Costa E., Interventional tools to improve medication adherence: review of literature, Patient Prefer Adherence, 2015; 9: 1303–1314

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dell’Internet of Things (vedi infra), dovranno essere oggetto di particolari attenzioni per garantire la privacy dei pazienti e la riservatezza dei dati clinici.

Pur non essendo una modificazione del prodotto, il valore aggiunto derivante da una confezione appositamente progettata per un beneficio clinico e/o economico dovrebbe poter essere riconosciuto anche in termini di prezzo.

Il miglioramento dell’esperienza del paziente attraverso lo sviluppo di confezioni appositamente progettate può estendersi all’ambito familiare. È molto probabile che un genitore in terapia con farmaci potenzialmente pericolosi per i bambini possa riconoscere il valore aggiunto di una confezione resistente ai tentativi di apertura anche se non strettamente inclusa fra le sostanze che, per legge, devono offrire questa caratteristica.

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Trattamenti concomitanti

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Fonte: IMS Health LifeLink: analisi basata su 23 milioni di pazienti

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7. Quali sono le potenzialità e gli sviluppi futuri?

7.1 Potenzialità per area terapeutica

Il Terzo Settore è nato dalle aree terapeutiche che, per prime, hanno perso la copertura brevettuale e si sta espandendo in aree che ancora hanno dinamiche fortemente innovative, quali l’oncologia; si fonda sull’introduzione di migliorie in farmaci terapeuticamente efficaci e sicuri con esperienza clinica consolidata e disponibili a un prezzo conveniente. A breve, scadranno i brevetti di molte altre molecole farmacologicamente attive e sarà possibile disporre di nuovi generici: si amplierà di conseguenza anche il portfolio di farmaci del Terzo Settore.

Le aree terapeutiche potenzialmente interessanti per lo sviluppo di farmaci del Terzo Settore saranno il diabete, l’oftalmologia e la dermatologia, la neurologia. In queste aree, la scadenza brevettuale e la presenza di bisogni clinici ancora irrisolti offrono spazio di sviluppo per nuovi farmaci.

Il diabete, unitamente alle malattie respiratorie, è uno dei due principali mercati della medicina primaria in crescita costante e con la cogente necessità di nuovi farmaci orali e agenti iniettabili che migliorino l’efficacia ma anche l’aderenza alla terapia e l’esperienza dei pazienti spesso anziani e con patologia complicata che richiede politerapia. In questa area terapeutica sono ancora presenti farmaci di recente introduzione protetti da brevetto, tuttavia, l’immissione in commercio dell’insulina biosimilare e i tentativi di sviluppo forme di insulina inalabile hanno intensificato la ricerca di nuove formulazioni.

L’oftalmologia è un altro settore molto promettente per i farmaci del Terzo Settore: è un’area dove

Terzo Settore – Mercato Globale per aree terapeutiche (valori)

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Contraccettivi ormonali

Antiipertensivi

Antiinfettivi

Altri Cardiovascolari

Fonte: IMS Health – Midas 06/2015 – Ampiezza bolle – valore mercato

ADHD

Dermatologici

Antimicotici

Ormoni

Dolore

Antidiabetici

Oftalmologia

Respiratorio

Sistema Nervoso

Oncologia

Gastro

Media CAGR 4,2% (2009-2015)

Media crescita vs anno precedente

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l’esperienza del paziente è fondamentale e, in certi casi, più rilevante dell’efficacia clinica stessa. Tutte le formulazioni che faciliteranno la somministrazione e l’aderenza al trattamento incontreranno probabilmente un buon consenso. Inoltre, le aziende produttrici possono avvalersi dei dati di mercato delle concorrenti giapponesi per identificare le migliori strategie di lancio, adattandole adeguatamente ai contesti europei e americani.

La maggior parte dei farmaci neurolettici atipici per la schizofrenia e gli altri disordini neurologici sono stati genericati e, in alcuni casi, le aziende innovative hanno già lanciato prodotti con caratteristiche simili a quelle dei farmaci del Terzo Settore: basti pensare alle formulazioni long-acting dei farmaci già esistenti che rispondono all’esigenza di un effetto duraturo e di semplificazione del regime terapeutico.

7.2 Digitalizzazione e IoT

Un’altra caratteristica emergente, sempre legata ai benefici clinici ed economici di nuove strategie di prodotto, è quella legata alla raccolta di un feedback in tempo reale circa l’aderenza alla terapia o la verifica di specifici parametri biochimici. L’utilizzo di applicazioni per smartphone o piccoli strumenti elettronici distribuiti con il farmaco può contribuire a migliorare questi specifici aspetti e fornire un valore aggiunto per prodotti del Terzo Settore. Ne sono un esempio gli strumenti in sperimentazione per monitorare il corretto utilizzo degli inalatori per i farmaci antiasmatici oppure quelli applicabili alle penne per insulina.

La ‘digitalizzazione’ della terapia può estendersi all’utilizzo di apparecchiature che consentono di monitorare a distanza i parametri significativi del paziente e quindi l’efficacia stessa dei farmaci.

L’intervento sulla confezione o sulla digitalizzazione del farmaco può avere effetti significativi nel controllo della malattia e sul costo della terapia quasi quanto una nuova formulazione farmaceutica.

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8. Conclusione

I prodotti del Terzo Settore rappresentano un’importante opportunità economica per le aziende e i payer e un’opportunità clinica per medici e pazienti. I costi inferiori di sviluppo e i tempi più brevi per l’autorizzazione all’immissione in commercio rendono possibile la produzione di farmaci appositamente pensati per una diffusione limitata a regioni o paesi specifici, differentemente dall’approccio globalizzato necessario per sostenere le spese dei farmaci innovativi. Per questo motivo, nello sviluppo dei farmaci del Terzo Settore sono coinvolte, e possono diventare protagoniste, anche realtà imprenditoriali più piccole, focalizzate su un solo progetto. Lo sviluppo di nuove formulazioni e la collaborazione con il mondo della ricerca per l’identificazione di nuovi materiali e nuovi target per farmaci già consolidati assicureranno l’avanzamento in campo terapeutico e farmaceutico.

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