Marta Gubbiotti

S.C. Oncoematologia con autotrapianto A.O. S. Maria, Terni

Università degli Studi di Perugia

Orvieto 20 - 22 novembre 2009

Esperienza clinica con agenti stimolanti l’eritropoiesi nel

Mieloma Multiplo

Problema frequente in pazienti affetti da MM che ricevono CHT

Influenza negativamente la prognosi

ANEMIA NEL MMANEMIA NEL MM

THE EUROPEAN CANCER ANEMIA SURVEY (ECAS)

Birgegard g Eur J Haem 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

pz totali LNH HD MM

N= 1578/2165 754/1030 271/472 567/665

72,9

77,9

57,4

85,3

IMPATTO DELL’ANEMIA

AnemiaRidotta abilità

lavorativa

Depressione

Alterata vita sociale

Fatigue

Disfunzione sessuale

Scarsa concentrazione

Ridotta capacità

fisica

IMPATTO PROGNOTICO DELL’ANEMIA

Anemia

Ipossia tessutale

CHT/RT resistenza Instabilità

genetica deficit apoptotico

angiogenesi

Proliferazione delle cellule tumorali

SCARSA PROGNOSI

Höckel M, Vaupel P.Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 36–41.

ANEMIA &TRATTAMENTO

Trasfusione GRC rHUEPO

SVANTAGGI DELLA TRASFUSIONE

trattamento di emergenza dell’anemia acuta

somministrata in anemia severa sintomatica (Hb 8–9 g/dl)

effetti immediati, ma transitori 1

le cellule trasfuse hanno una sopravvivenza più breve

associata a gravi eventi avversi 2, 3 (sovraccarico di ferro, immunosoppressione, emolisi, infezioni) difficoltà nel recuperare adeguate scorte di sangue 4, 5

poco conveniente sia per il paziente che per il personale sanitario

1. Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–92. Williamson et al. BMJ 1999; 319: 16–193. Jensen et al. Blood 2003; 101: 91–6

4. Brittenham et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001: 422–32 5. Goodnough. Curr Opin Hematol 2001; 8: 405–10

VANTAGGI DELL’USO DELL’EPO

Uso per il trattamento dell’anemia lieve- moderata 1, 2

Rapido aumento dell’ Hb3

Miglioramento della qualità di vita e della prognosi

È ben tollerata

riduzione del fabbisogno trasfusionale

1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–302. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083–1073. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI

• 1989: Approvazione FDA di rHuEPO per anemia da IRC

• Anni ’90: Numerosi studi, in genere piccoli, nei pazienti neoplastici anemici

1993: approvazione delle rHuEPO per

anemia in pazienti affetti da cancro

ERITROPOIETINA

FIG 1 A: schematizzazione della seguenza amminoacidica: in rosso sono indicati i gruppi glucidici

B: modello di struttura tridimenzionale di eritropoietina

REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI EPO

Lappin TR et al, Stem Cells 2002

Sbilanciamento sbilanciamento

Livelli normali di O2

Stimolo: ipossia

Rene: rilascio eritropoietina

Eritropoietina stimola il MOAumento del n°

degli eritrociti

Aumento dei livelli di O2

rHuPO

3 differenti eritropoietine sono state approvate

EPOETINA ALFA 40.000 UI/sc /settimana

EPOETINA BETA 30000 UI/ sc/settimana

DARBOPOETINA α

150 µg /settimana o 500 µg ogni 3 settimane

Efficacia dell’epo in MM• Pz 40-80 anni affetti da MM in trattamento da almeno 6 mesi e che ricevono trasfusioni

• HB< 11 gr/dl

Disegno dello studio e trattamento

fase doppio cieco

Epo 150 UI /Kg x 3/ settimana

per 12 settimane

Placebo x 12 settimane

Dammacco et al: BJH 2001

EPO 150 UI/kg

x 4 settimaneEPO stesso dosaggio x 4

settimane

Pz con epo HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale

Pz con placebo HB 0-1 gr/dl

Nella II fase dello studio :

Pz che continuano epo mantengono HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale

Pz con placebo che aggiungono EPO ottengono HB di gr/dl rispetto al basale

Dammacco et al: BJH 2001

Caravita et al: alte dosi di epoetina alfa per il trattamento dell’anemia severa in

pazienti con MM• 20 pazienti con MM• Hb media basale = 8.4 g/dl• Trattamento: fase di induzione: 5-8 dosi con epo alfa 40K 2 volte

/settimana fase di mantenimento: epo alfa 40K 1 volta /settimana

Epoetina alfa è efficace nell’incrementare rapidamente i livelli di Hb

Aumento medio Hb in 4 settimane: +2.07 g/dl

Caravita et al In J Hematol 2009

‘’Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of recombinant Human Erythropoietin,

Epoetin Beta, inHematologic Malignancies’’

Pz affetti da LNH, LLC e MM HB < 10 gr/dl

Disegno dello studio : pazienti randomizzati a ricevere

Ostemborg et at JCO 2002

Placebo sc 3 volte a settimana x 16

settimane

Epoetina beta 150 UI/kg 3 volte a settimana x 16

settimane

Curve di Kaplan-Meir della sopravvivenza libera da trasfusione: differenza

statisticamente significativa P = .0012

Percentuale di risposte cumulative :

differenza statisticamente significativa P < .0001

Cazzola et: efficacia dell’epo 30000 IU/settimana e 10000 IU x3/ settimana in pazienti con anemia e riduzione della produzione di epo endogena

Cazzola BJH 2003

L’ incremento di HB > 2 gr /dl nel tempo è

sovrapponibile nei due gruppi di trattamento

Il valore di HB raggiunto in 4 settimane dal trattamento è

sovrapponibile nei due gruppi

Cazzola BJH 2003

‘’Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with

lymphoproliferative malignancies: a randomized,

double-blind, placebo-controlled study’’

Hedeneus et al BRJ 2003

Hedeneus et al BRJ 2003

Percentuale Kaplan – Meier pazienti che ottengono un incremento di 2 gr/dl di HB

rispetto al basale

EPO E QoL

Studio Pazienti Tipo di studio Impatto sulla QoL

Dammacco et al 2001

138 Studio randomizzato

Placebo-controllo

Si

Littelewood et al 2001

357 Studio randomizzato

Placebo-controllo

Si

Osterborg et al 2002

349 Studio randomizzato

Placebo-controllo

si

Strumenti per valutare la QoL:

FACT- An (functional assessment of cancer therapy )

LASA (Linear analogue scales)

EPO E QUALITA’ DI VITA

Gabrilove et al 2001

Lasa score * Differenze statisticamente significative (P < .002) da baale alla valutazione finale ; † differenze statisticamente significative (P < .002) dalle categirie precedenti

EPO E QUALITA’ DI VITA

Gabrilove et al 2001

FACT-An score * Differenze statisticamente significative (P < .002) da baale ; † differenze statisticamente significative (P < .002) dal gruppo di categirie precedenti

MIGLIORAMENTO DELLA RISPOSTA CON FERRO IV

Percentuale di risposta dell’HB > nel gruppo in trattamento con ESA + ferro IV

Hedenus et al 2007

ipertensione arteriosa rash cutaneo

dolore nel sito d’iniezione

Fatigue

TROMBOSI VENOSA PROFONDA

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON ESA

ANALISI UNIVARIATA: VARIABILI RISULTATE SIGNIFICATIVAMENTE

ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO

MM è trombogeno Immobilizzazione CVCTrattamento (talidomide o lenalidomide)Comorbidità (diabete mellito, pregresso

infarto del miocardio,malattia vascolare periferica, collagenopatie etc)

1.1. Hillen HF. Ann Oncol 2000;11(Suppl 3):273–276 3. Niesvizky et al. ASCO 2006:(Abstract 7506)Hillen HF. Ann Oncol 2000;11(Suppl 3):273–276 3. Niesvizky et al. ASCO 2006:(Abstract 7506)

2. Hussein MA. Thromb Haemost 2006;95:924–930 4. Zangari M et al. Blood 2002;100:1168–11712. Hussein MA. Thromb Haemost 2006;95:924–930 4. Zangari M et al. Blood 2002;100:1168–1171

Il rischio di trombosi aumenta in relazione ai valori di Hb

Dicato Oncologist 2008

METANALISI DI COCHRANE 2006

COSA FARE PER RIDURRE L’NCIDENZA DI TROMBOSI ?

• Profilassi con ASA o Eparina a BPM in pazienti ad alto rischio trombotico

• Sospendere il trattamento con ESA con valori di HB pari a 12 gr/dl

Dicato Oncologist 2008

CONCLUSIONI Epo è un trattamento efficace per pz affetti da

anemia

Epo è in grado di incrementare rapidamente i valori

di Hb in pt con MM e di mantenerli nel tempo

Impatta la QoL

Efficacia sovrapponibile tra epo somministrata 1

volta/settimana vs epo somministrata 3

volte/settimana

Interrompere il trattamento con valori di Hb pari a

12 gr/dl per ridurre il rischio di TVP

GRAZIE P

ER L’A

TTENZIONE