• Aerobi obbligati
• Forma bastoncellare
• Si colorano solo con il
procedimento di Ziehl-
Neelsen (fucsina e acido
fenico) e sono acido resistenti
• Lenta replicazione
• Insensibili a molti
antibiotici
MICOBATTERI
I micobatteri sono microrganismi :
Struttura della parete cellulare micobatterica
Arabinogalattano: polimero di arabinosio e galattosio
Lipoarabinomannano: polimero di arabinosio e mannosio legato ai fosfolipidi di membrana
Struttura degli acidi micolici
• Mycobacterium tuberculosis complex:
M. tuberculosis (o bacillo di Koch - responsabile della
tubercolosi umana)
M. africanum (più frequente in Africa)
M. bovis (responsabile della tubercolosi bovina)
• Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC):
M. avium
M. intracellulare
raramente colpiscono soggetti con sistema immunitario efficiente
ma responsabili di una delle principali infezioni opportunistiche
nei malati di AIDS
• Mycobacterium kansasii
• Mycobacterium leprae (o bacillo di Hansen - responsabile della
lebbra)
• Mycobacterium smegmatis (saprofita che non provoca patologie
nell’ospite)
FARMACI
ANTIMICOBATTERICI
• Antitubercolari
• Antilebbra (antileprotici)
TUBERCOLOSI (TBC)
• Si trasmette per via aerea e colpisce le vie respiratorie
• La forma più comune di tubercolosi è quella polmonare (80-
85% dei casi) ma può raggiungere i sistemi gastrointestinale,
linfatico, urogenitale, osteoarticolare e nervoso attraverso i
vasi sanguigni (TBC extrapolmonare)
• Caratterizzata da lesioni dette tubercoli
• Solo nel 10-15% delle persone infettate si sviluppa la
malattia.
• Il primo sintomo della TBC polmonare è tosse persistente
con emottisi
Secondo quanto riportato nel rapporto dell’Oms
“Global tubercolosis report 2015”
Incidenza: 9.600.000 nuovi casi stimati (5.4 million men,
3.2 million women and 1.0 million children) di cui il 12%
HIV positivi
Mortalità: circa 1.500.000 casi (890.000 men, 480.000
women and 140.000 children) tra cui circa 400.000 casi
HIV positivi
Multidrug-resistant TB (MDR-TB): 480.000 nuovi casi
stimati di cui solo circa un quarto (123.000) rilevato.
Antitubercolari di I scelta • Isoniazide,
• Pirazinamide,
• Etambutolo,
• Ansamicine: Rifamicina SV, Rifampicina, Rifabutina
Antitubercolari di II scelta • Aminoglicosidi: Streptomicina, Amikacina
• Acido p-aminosalicilico (PAS)
• Antibiotici polipeptidi: Capreomicina, Viomicina
• Cicloserina
• Chinoloni: Ciprofloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina,
Moxifloxacina
• Tioamidi: Etionamide, Protionamide
Nuovi Antitubercolari
• Bedaquilina e Delamanid
Chemioterapia Antitubercolare
Forma polmonare non complicata
• Per i primi due mesi:
Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo
(Etambutolo può essere omesso)
• Per i successivi quattro mesi:
Isoniazide + Rifampicina
Dosaggi giornalieri:
Isoniazide 5 mg/kg fino a 300 mg
Rifampicina 10 mg/kg fino a 600 mg
Pirazinamide 15-30mg/kg fino a 2 g
Etambutolo 15-25mg/kg
Forma extrapolmonare • Di solito trattata per 12 mesi
• Uso di una combinazione di più farmaci per almeno sei mesi
• La maggior parte (>90%) dei casi di tubercolosi nei Paesi in
via di sviluppo,
• Coinfezione da tubercolosi e HIV (si stima che circa 1/3 delle
persone infettate da HIV sono anche infettate dalla tubercolosi)
• Tubercolosi multi drug resistant (MDR)
tubercolosi sostenuta da ceppi di M. tuberculosis resistenti
almeno ai due antitubercolari di prima linea più potenti
(isoniazide e rifampicina)
•Tubercolosi extensively drug resistant (XDR)
Tubercolosi sostenuta da ceppi resistenti, oltreché
all’isoniazide e alla rifampicina, anche ai fluorochinoloni e
agli antitubercolari di 2a scelta iniettabili (amikacina,
kanamicina, o capreomicina)
Antitubercolari di I scelta Etanicozid B6, cpr (+Etambutolo, Piridossina)
Nicozid, im, ev, cpr
Rifater, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)
Rifinah, conf. (+Rifampicina)
Rimactazid, cpr riv. (+Rifampicina)
Rimcure, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo)
Piraldina, cpr
Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)
Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo)
Etapiam, cpr, fleb.
Miambutol, cpr
Etanicozid B6, cpr (+ Isoniazide, Piridossina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide,
Pirazinamide)
Antitubercolari di I scelta
Rifadin, cps, cpr riv., scir., ev
Rifinah, conf. (+Isoniazide)
Rimactazid, cpr riv. (+Isoniazide)
Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)
Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)
Rimstar (+ Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo)
RIFAMPICINA
R = H RIFAMICINA SV
Rifocin, im, ev (sale sodico)
RIFABUTINA
Mycobutin, cps
ISONIAZIDE (idrazide dell’acido isonicotinico – INI)
Etanicozid B6, cpr (+Etambutolo, Piridossina)
Nicozid, im, ev, cpr
Rifater, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)
Rifinah, conf. (+Rifampicina)
Rimactazid, cpr riv. (+Rifampicina)
Rimcure, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo)
• Agisce come battericida di micobatteri in replicazione e come
batteriostatico su quelli semi-quiescenti e quiescenti
• Somministrata prevalentemente per via orale e lontano dai pasti
• Idrofila (logP = -0,7) non ionizzata a pH fisiologico
• Biodisponibilità orale del 50%
• Poco legata alle proteine plasmatiche
• Si distribuisce bene nei tessuti e penetra all’interno delle cellule
• Potente e poco tossica
• Sviluppa facilmente resistenza
•L’INI è un profarmaco attivato da una catalasi-perossidasi (katG) in
un radicale isonicotinoilico
Meccanismo d’azione
•Questo radicale si combina con il NAD+ presente in due enzimi NADH-
dipendenti implicati nella sintesi degli acidi micolici:
InhA (reduttasi)
KasA (sintasi)
Metabolismo • In larga parte metabolizzata in metaboliti inattivi
•L ’N-acetilisoniazide è il principale metabolita,
prodotto ad opera dell’enzima N-acetiltransferasi
citosolica, presente soprattutto nel fegato e nell’intestino
tenue
• Non tutti gli individui possiedono le stesse
concentrazioni di N-acetiltransferasi:
Acetilatori rapidi (t1/2 = 1,5 ore) (95% dei giapponesi
e dei popoli asiatici)
Acetilatori lenti (t1/2 = 4-5 ore) (50% degli americani
e 60-70% degli europei)
•L’acetilidrazina sembra responsabile della epatotossicità
Epatotossicità
Effetti collaterali
Neurotossicità
Neurotossicità
• La vitamina B6 è un cofattore di enzimi decarbossilanti
coinvolti nella biosintesi di neurotrasmettitori
• Prevenuta dall’assunzione di adeguate quantità di vitamina B6
Sintesi della Isoniazide
PIRAZINAMIDE
Piraldina, cpr
Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)
Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo)
• Idrofila (logP = -0,6) non ionizzata a pH fisiologico
• Ottima biodisponibilità orale (90%)
• Si distribuisce bene nei tessuti e nelle cellule
• Eliminata prevalentemente per metabolizzazione (70%) e per
escrezione urinaria (30%)
• Metabolizzata ad acido pirazinoico e successivamente ossidata ad
acido 5-idrossipirazinoico
• Il suo t1/2 è 9 ore
• Gli effetti collaterali: epatotossicità, neuriti periferiche, iperuricemia
ed artralgia
Meccanismo d’azione
• Non completamente chiarito, è stato ipotizzato che funzioni
da profarmaco
• Penetra nelle cellule micobatteriche con trasporto attivo e
viene idrolizzata ad acido pirazinoico da una pirazinamidasi
presente nei micobatteri
• L’acido pirazinoico riduce il pH intracellulare e interrompe
il trasporto attivo di nutrienti
Sintesi della Pirazinamide
ETANBUTOLO
Etapiam, cpr, fleb.
Miambutol, cpr
Etanicozid B6, cpr (+ Isoniazide, Piridossina)
Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide,
Pirazinamide)
(S,S’)-2,2’-etilendiamino-bis-1-butanolo
• 100 volte più attivo dell’enantiomero R,R
• 10 volte più attivo della forma meso
Farmacocinetica:
• Media polarità (clogP = 0,1)
• Basico, a pH fisiologico prevale come monocatione
• Buona biodisponibilità orale (circa 80%)
• Poco legato alle proteine plasmatiche (40%)
• Penetra discretamente nei tessuti e nelle cellule
• Eliminato prevalentemente immodificato (circa 75%)
• Il suo t1/2 è di circa 4 ore
Effetti collaterali:
• Disturbi visivi e neurite ottica reversibili se la terapia è
sospesa tempestivamente
Meccanismo d’azione
Peptidoglicano
• Batteriostatico
• Interferisce nella sintesi di due costituenti essenziali del rivestimento del
micobatterio:
arabinogalattano (AG) (polisaccaride formato da arabinosio e
galattano e a cui sono legati gli acidi micolici)
lipoarabinomannano (LAM) (polisaccaride formato da arabinosio e
mannano legato all’estremità extracellulare della membrana)
• Inibisce le arabinosiltransferasi che catalizzano l’incorporazione di
arabinosio
Sintesi dell’etambutolo
RIFAMICINE
• Gruppo di antibiotici naturali e semisintetici appartenente
alla famiglia delle ansamicine
Struttura complessa caratterizzata da una lunga catena
alifatica che forma un ponte fra due porzioni non adiacenti di
un sistema aromatico policiclico. Una delle giunzioni arile-
alchile è sempre un legame ammidico
• Gli antibiotici naturali sono prodotti dallo Streptomyces
mediterranei (successivamente riclassificato come Nocardia
mediterranea ed infine come Amycolatopsis mediterranea)
Ottenute per semisintesi a partire dalla rifamicina B,
rifamicina naturale mai entrata in terapia perché poco
potente
Sintesi della Rifamicina SV
Le rifamicine entrate in commercio sono:
• rifamicina SV
• rifampicina
• rifabutina
• rifapentina (non approvata in Italia)
• rifaximina (impiegata come antisettico
intestinale)
SAR 1. Gli ossidrili C-1, 8, 21 e 23 devono
essere liberi; 2. Questi OH sembrano stare su un
piano e sono importanti per il legame con la DDRP;
3. L’acetilazione degli OH porta a composti inattivi;
4. La riduzione dei doppi legami del macrociclo porta a composti inattivi;
5. L’apertura del macrociclo comporta perdita di attività;
6. Le sostituzioni in C-3 e C-4 sono possibili e portano a prodotti ad attività variabile.
Rifadin, cps, cpr riv., scir., ev
Rifinah, conf. (+Isoniazide)
Rimactazid, cpr riv. (+Isoniazide)
Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)
Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)
Rimstar (+ Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo)
RIFAMPICINA
RIFABUTINA
Mycobutin, cps
RIFAMICINE ANTITUBERCOLARI
R = H RIFAMICINA SV
Rifocin, im, ev (sale sodico)
Farmacocinetica Rifamicina SV
• Bassissima biodisponibilità orale
• Somministrata per via parenterale sotto forma di sale sodico
Rifampicina
• Assorbita rapidamente, buona biodisponibilità orale (68%)
• Entra nel circolo entero-epatico
• Progressivamente deacetilata (metabolita attivo ma riassorbito in misura
minore dall’intestino)
• Eliminazione sia renale che fecale
• Il suo t1/2 è 2-5 ore
• induttore di CYP
Rifabutina
• Assorbita rapidamente ma scarsamente
• Biodisponibilità orale (20%)
• Legata alle proteine plasmatiche per il 70%
• Il suo t1/2 è 40 ore
• Eliminazione sia renale (circa 50%) che fecale (circa 50%)
• Metabolizzata principale a 25-deacetilrifabutina
Spettro di azione
Ampio spettro d’azione che comprende la maggior parte dei batteri Gram (+), numerosi batteri Gram (-) oltre ai micobatteri
Indicazioni terapeutiche
La rifampicina è impiegata nel trattamento delle infezioni
da M. tuberculosis e leprae e di infezioni stafilococciche
non trattabili con gli antibiotici b-lattamici.
La rifabutina è impiegata nel trattamento e prevenzione
del MAC e per la terapia antitubercolare nei soggetti
sieropositvi
Meccanismo di azione
• Agiscono inibendo la RNA polimerasi DNA-dipendente (DDRP) batterica legandosi alla subunità β dell’enzima • L’inibizione della DDRP blocca la fase iniziale della sintesi dell’RNA La DDRP è un metallo-enzima che contiene 2 ioni Zn+2 che potrebbero essere chelati dagli atomi di ossigeno in C-1 e C-8 delle rifamicine insieme ai legami idrogeno con gli ossigeni C-21 e C-23 • Tossicità selettiva per la scarsa affinità per DDRP delle cellule eucariote
Sintesi della Rifampicina
4-metilpiperazin-1-
amina
Antitubercolari di II scelta
STREPTOMICINA
ACIDO p-AMINOSALICILICO (PAS)
Salf Pas, fleb. (sale sodico)
ACIDO p-AMINOSALICILICO (PAS)
• Molto utilizzato in passato attualmente farmaco
di seconda scelta a causa dell’insorgenza della
resistenza batterica, della bassa potenza e di gravi
reazioni avverse
• Somministrato a dosi fino a 12 g/die con
notevole irritazione del tratto gastroenterico e
frequenti fenomeni allergici
Meccanismo d’azione • Antimetabolita, batteriostatico
•Agisce bloccando la sintesi dell’acido folico inibendo la diidropteroato
sintetasi
Metabolismo • Acetilato all’NH2 o OH, e coniugato con glicina ed acido glucuronico al
COOH
•Se somministrato assieme all’INI viene acetilato in sua vece aumentando i
livelli plasmatici di INI, utile nei pazienti acetilatori rapidi
SINTESI DELL’ACIDO p-AMINOSALICILICO
Aminoglicosidi: Amikacina
Antibiotici polipeptidi:
Capreomicina, Viomicina
Cicloserina
Chinoloni: Ciprofloxacina, Ofloxacina,
Levofloxacina, Moxifloxacina
Tioamidi: Etionamide, Protionamide
Antitubercolari di II scelta
Nuovi Antitubercolari
Bedaquilina (Sirturo)
Delamanid
Bedaquilina (Sirturo)
Approvata della Food and Drug Administration il 31 dicembre 2012
Dopo quasi 40 anni dalla scoperta dell’ultimo antitubercolare
• medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta,
vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti -
infettivologo, pneumologo
• Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.
Inibisce in modo specifico l’ATP sintetasi
micobatterica, enzima essenziale per la generazione di
energia da parte del Mycobacterium tuberculosis.
L’inibizione dell’ATP sintetasi ha effetti battericidi sui
bacilli tubercolari sia replicanti che non-replicanti.
AIC 043332016
AZIENDA Janssen-Cilag International N.V
CLASSE H
RICETTA
NRL18 - medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - infettivologo, pneumologo
ATC J04AK05 - Bedaquilina
PRINCIPIO ATTIVO bedaquilina fumarato
GRUPPO TERAP. Antitubercolari
PREZZO € 33109,50
PREZZO EX-FACTORY 20061.5€
FORMA FARMACEUTICA compressa
Janssen-Cilag S.p.A. 100 mg 188 compresse
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida
identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è
richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.
4.1 - Indicazioni terapeutiche SIRTURO è indicato per l'uso negli adulti come parte di un appropriato regime di
associazione per la tubercolosi polmonare multiresistente (MDR-TB) quando
non può essere utilizzato altro efficace regime terapeutico per motivi di resistenza o
tellerabilità.
4.2 - Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con SIRTURO deve essere iniziato e monitorato da un medico con
esperienza nel trattamento dell'infezione da Mycobacterium
tuberculosis multiresistente.
SIRTURO deve essere usato in associazione con almeno 3 medicinali ai quali
l'isolato del paziente si sia dimostrato sensibile in vitro. Dopo il completamento
del trattamento con SIRTURO, il trattamento con gli altri medicinali del regime
di associazione deve essere continuato.
Se non sono disponibili risultati di test in vitro, il trattamento può essere iniziato
con SIRTURO in associazione con almeno quattro medicinali ai quali l'isolato
del paziente è probabilmente sensibile.
Posologia Il dosaggio raccomandato è:
Settimane 1-2: 400 mg (4 compresse da 100 mg) una volta al giorno
Settimane 3-24: 200 mg (2 compresse da 100 mg) tre volte la settimana (con
almeno 48 ore di distanza tra le dosi).
La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. I dati sulla
durata più lunga della terapia sono molto limitati. Nei pazienti con una estesa
farmacoresistenza, in cui si ritiene necessario proseguire SIRTURO dopo 24
settimane al fine di ottenere un trattamento curativo, la durata più lunga della
terapia si può considerare solo caso per caso e controllando attentamente la
sicurezza
Modo di somministrazione SIRTURO deve essere assunto per via orale con il cibo, poichè la
somministrazione con il cibo aumenta biodisponibilità orale di circa 2 volte
Proprietà farmacocinetiche:
• assunta con il cibo per migliorare la biodisponibilità orale.
• legame alle proteine plasmatiche è > 99,9%. Il legame
proteico plasmatico dell’N-monodesmetile (metabolita attivo)
nell’uomo è almeno il 99,8%.
• bedaquilina e l’N-monodesmetile sono ampiamente distribuiti
alla maggior parte dei tessuti, tuttavia la captazione cerebrale è
bassa.
• metabolizzata dal CYP3A4 nell’N-monodesmetile
• eliminata prevalentemente nelle feci. L’escrezione urinaria di
bedaquilina immodificata è < 0,001% della dose
Effetti collaterali:
• nausea e vomito
• artralgia
• cefalea e capogiri
• prolunga l’intervallo QT all’elettrocardiogramma
• lento aumento delle transaminasi epatiche
Interazioni con altri medicinali:
• inibitori o induttori del CYP3A4
LEBBRA • Infezione granulomatosa provocata dal
Mycobacterium leprae, isolato da Hansen nel 1868
• Basso grado di virulenza
• Si contrae per contatto diretto con soggetti affetti
dalle forme più gravi di lebbra
• Periodo di incubazione variabile, abitualmente
3-5 anni
• E’ più diffusa nei paesi tropicali
• La malattia viene classificata in lebbra
tubercoloide (relativamente benigna), lebbra
lepromatosa e, in caso di sintomi intermedi, lebbra
di confine
Antileprotici
TERAPIA ANTILEPROTICA A PIU’ FARMACI
(MDT, multidrug therapy)
RACCOMANDATA DALL’ OMS
Lebbra lepromatosa (multibacillare)
Rifampicina: 600 mg una volta al mese
Dapsone: 100 mg ogni giorno
Clofazimina: 300 mg una volta al mese e 50 mg ogni giorno
Durata della terapia: 12 mesi
Lebbra tubercoloide (paucibacillare)
Rifampicina: 600 mg una volta al mese
Dapsone: 100 mg ogni giorno
Durata della terapia: 6 mesi
Farmacocinetica
• Ben assorbito nel tratto gastro-intestinale nonostante la
scarsa solubilità
• Legato alle proteine plasmatiche per il 70%
• Si distribuisce bene nei tessuti
Meccanismo di azione
• Batteriostatico
• Blocca la sintesi dell’acido folico inibendo la diidropteroato
sintetasi
• Ha anche una notevole attività antiinfiammatoria che si è
rivelata utile nei pazienti con complicazione di eritema
nodoso leprotico (ENL)
Dapsone
(4,4'-diaminodifenilsolfone, DDS)
Clofazimina 2-(4-cloroanilino)-3-isopropilimino-5-(4-clorofenil)-3,5-
diidrofenazina
• Derivato fenazinico
• Lipofilo (logP > 6)
• Insolubile in acqua
• Basico
• Colorato in rosso
• Colora tutti i fluidi biologici e
causa pigmentazione della pelle
• Biodisponibilità orale = 50%
• Si distribuisce nei tessuti e si
deposita nel tessuto adiposo
• Lentemente escreta con le urine e
nella bile
• Emivita = 8 giorni
Meccanismo d’azione
• Capacità di legarsi al DNA del M. leprae
•A causa delle proprietà redox della clofazimina il processo di
ossidazione mitocondriale potrebbe risultare alterato.
• Possibile la formazione specie citotossiche dell'O2 all'interno dei
macrofagi come l’anione radicale superossido
