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Ematologia, Reggio Emilia

Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale

Reggio Emilia, 6 novembre 2013

Barbara Gamberi

Mieloma multiplo/MGUS


Gammapatia monoclonale

• Condizioni in cui una singola immunoglobulina (Proteina M o Componente Monoclonale) e/o suoi costituenti, catene leggere e pesanti, sono prodotti in quantità abnorme da un clone discrasico di derivazione B linfocitario e sono presenti nel siero e/o nelle urine.

• In caso di più immunoglobuline monoclonali si parlerà di GAMMAPATIE BICLONALI O TRICLONALI.

• Viene rilevata dalla elettroforesi proteica con un Picco M nella zona γ o, meno frequentemente nella zona β.


Discrasie plasmacellulari

CM

PC

CRAB

MGUS

< 3 gr

< 10%

NO

SMM

> 3 gre/o

> 10%

NO

MM

presente

> 10%

SI’

CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions


Epidemiologia descrittiva

1% di tutte le forme di neoplasia

2% delle morti per neoplasia

10-15% delle emopatie maligne

20-25% delle morti per emopatie maligne

3-4 casi ogni 100.000 abitanti/anno

Solo il 2% dei casi in pazienti < 40 anni


Frequenza MGUS/sd linfoproliferative

5920

3

6

12

MGUSMMMWLyAL


Mieloma: Fattori di rischio

� Sesso� Etnia

� Età� MGUS� Familiarità


MM-Fattori di rischioSesso ed etnia

Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007

Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione

maschilemaschile


MM- Fattori di rischioSesso ed etnia

Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione

femminilefemminile



MM-Fattori di rischioSesso, etnia ed età

Incidenza di MM tra 1975-2003 in base ad età, sesso ed etnia negli USA



Gammapatia monoclonale di significato indetermianto:

MGUS

• 3,2% > 50 anni

• 5,3% > 70 anni

• 8,9% > 85 anni


MGUSRISCHIO DI PROGRESSIONE

1% / anno


MGUS e disordini linfoproliferativi

Landgren, Blood 2009Landgren, Blood 2009

/4458 /17505

familiaritfamiliarit àà


Fattori di rischioFattori di rischioStile di vitaStile di vita

ObesitObesitààSu 37.083 donne in menopausa• BMI > 30 RR=1.50

• Ø vita > 92 cm RR=2

• Ø fianco > 107 RR=1.8

Blair, Epidemiol 2005

DietaDieta

• Rischio standard con assunzione di carne, prodotti caseari e cereali

• Rischio relativo ↑(RR 2-3) con assunzione di burro

• Rischio ↓con assunzione di vegetali e pesce

Alexander, Int J Cancer 2007

Studio caso-controllo• BMI < 25 OR=1

• BMI <30 OR=1.49

• BMI > 30 OR=2

Pan SY, Am J Epidemiol 2004

Studio di coorte su uomini coreani:• BMI 25-29.9 vs BMI 18.5-22.9 RR ≈1

Oh SW, JCO 2005


• Immuno-stimolazione– Infezioni croniche

– AR e disordini del connettivo

– Allergie

– Vaccinazioni

– Bronchiti, colecistiti, diverticoliti, osteomieliti

– TBC

• AIDS incidenza > 4-5 volte

• HCV SIR 2.54

RR < 1

Alexander, Int J Cancer 2007Cheung, Oncologist 2005Duberg, Hepatology 2005

Fattori di rischio Fattori di rischio Stimolazione antigenica cronicaStimolazione antigenica cronica


Fattori di rischio possibili:

ObesitàBasso consumo di vegetali freschiAIDSHCV

Fattori di rischio accertati:

Età avanzataSesso maschileRazza neraFamiliaritàMGUS

Fattori di rischio inconsistenti:

Lavoratori agricoliStimolazione Ag cronicaSolventi organici

Non sembrano fattori di rischio:FumoAlcoolPesticidi e radiazioni

Fattori di rischio: conclusioni


Elettroforesi

LL’’elettroforesi proteica elettroforesi proteica èè una tecnica che permette di una tecnica che permette di evidenziare levidenziare l’’omogeneitomogeneitàà molecolare delle immunoglobuline molecolare delle immunoglobuline e di rilevare quindi la presenza di una Componente e di rilevare quindi la presenza di una Componente Monoclonale.Monoclonale.

EE’’ una tecnica che si occupa della separazione delle proteine una tecnica che si occupa della separazione delle proteine presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto ll’’azione di un campo elettrico migreranno a seconda della azione di un campo elettrico migreranno a seconda della loro loro dimensione, struttura e carica elettricadimensione, struttura e carica elettrica

Questo permette di produrre un certo numero di bande nette Questo permette di produrre un certo numero di bande nette e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine specifichespecifiche


Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari (B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta (B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta un differente idiotipo e un differente punto un differente idiotipo e un differente punto isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa mobilitmobilitàà elettroforetica producendo una diffusa elettroforetica producendo una diffusa zona gammazona gamma

Immunoglobuline policlonaliImmunoglobuline policlonali


Gammapatie policlonali

• In corso di processi infiammatori

• Reattive a epatopatie croniche, connettiviti, infezioni croniche


Immunoglobuline monoclonali (Componente Monoclonale)

Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare e sono caratterizzate per la maggior parte da e sono caratterizzate per la maggior parte da una singola catena pesante e una sola catena una singola catena pesante e una sola catena leggera.leggera.

LL’’omogeneitomogeneitàà chimico fisica si manifesta chimico fisica si manifesta allall’’elettroforesi con la comparsa di una banda elettroforesi con la comparsa di una banda compatta che può presentare una mobilitcompatta che può presentare una mobilitààvariabile dalla regione alfa1 alla regione gammavariabile dalla regione alfa1 alla regione gamma


Gammapatia monoclonaleGammapatia monoclonale

Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo tipo e di una sola classetipo e di una sola classe

Le immunoglobuline monoclonali si evidenziano Le immunoglobuline monoclonali si evidenziano nellnell’’elettroforesi del siero e/o dellelettroforesi del siero e/o dell’’urina come un picco a urina come un picco a base ristretta ed omogeneo che base ristretta ed omogeneo che èè ll’’espressione della loro espressione della loro omogeneitomogeneitàà strutturalestrutturale


Gammapatie monoclonali

• Flogosi croniche

• Sindromi mielo/linfoproliferative acute

• HIV

• Neoplasie epiteliali

Forme transitorie

Forme “di accompagnamento”

• Post CHT e RT

• Post trapianto di cellule staminali


ImmunofissazioneImmunofissazione

Tecnica immunologica per la rivelazione Tecnica immunologica per la rivelazione e la tipizzazione delle Componenti e la tipizzazione delle Componenti Monoclonali nel siero o nellMonoclonali nel siero o nell’’urinaurina


Immunofissazione: Immunofissazione: principio di funzionamentoprincipio di funzionamento

1. Migrazione1. Migrazione

2. Reazione Antigene anticorpo 2. Reazione Antigene anticorpo ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Precipitazione dellPrecipitazione dell’’immunoglobulina monoclonale in immunoglobulina monoclonale in presenza degli antisieri diretti contro la sua catena presenza degli antisieri diretti contro la sua catena pesante pesante e quella leggera nel gele quella leggera nel gel

3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito

4. Colorazione del gel4. Colorazione del gel

Conferma del sospetto di CMConferma del sospetto di CMTipizzazione della CM Tipizzazione della CM


ISOTIPO %

IgG 70.3

IgA 6.33

IgM 11.3

Multiple 10.8

CL 1.3






IpogammaglobulinemiaIpogammaglobulinemia

•• Non può essere sottovalutata ed Non può essere sottovalutata ed èèconsigliabile nei pazienti anziani procedere consigliabile nei pazienti anziani procedere alla ricerca della alla ricerca della BJ BJ ((CM costituita da sole CM costituita da sole catene leggerecatene leggere) nelle urine) nelle urine

•• Il quadro di Ipogammaglobulinemia può Il quadro di Ipogammaglobulinemia può essere riconducibile a mieloma ed in essere riconducibile a mieloma ed in particolare a particolare a Mieloma MicromolecolareMieloma Micromolecolare


Dosaggio catene leggere (FLC)


Dosaggio catene leggere (FLC)

• Bilancio tra produzione da parte di PC e clearence renale

• Alta compensazione del rene• Alterato κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ ratio in disordini plasmacellulari (infezioni, patologie reumatologiche in fase attiva)

• Eccesso di κ: κ/λ κ: κ/λ κ: κ/λ κ: κ/λ > 1,65• Eccesso di λ: κ/λ λ: κ/λ λ: κ/λ λ: κ/λ < 0,26


Utilizzo

Prognosi

• MGUS

• SMM

• MM

• Plasmacitoma

• Amiloidosi

Risposta

• Amiloidosi

• Mieloma micromolecolare od oligosecernente

• RC stringente


Sensibilità

• Elettroforesi: 1000-2000 mg/l

• Immunofissazione: 150-500 mg/l

• Catene leggere: < 1 mg /dl


MGUS:definizione

• CM < 3 gr/dl

• PC < 10%

• Nessun danno d’organo

Progressione 1% all’anno



1% / anno


MGUS: progressione

• Non IgG

• CM > 1,5 g/dl

• rFLC < 0,26 o > 1,65

• Progressione a 20 anni:

nessun fattore: 5%

1 fattore: 21%

2 fattori: 37%

3 fattori: 58%

Fattori di rischio


MGUS a basso rischio

Nessun fattore di rischio

• Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi

• Se stabile: ogni 2-3 anni


MGUS a rischio intermedio o alto

1-3 fattori di rischio

• Biopsia osteomidollare

• Emocromo + F, elettroforesi sierica, calcemia, creatininemia ogni 6 mesi per un anno

• Poi controllo annuale


Mieloma asintomatico (SMM)

• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%


Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni

3% all’anno dal 6°al 10°anno

1% all’anno dall’ 11°anno in poi


Il mieloma asintomatico


SMM: progressione

• PC >10%

• CM >3 g/dl

• rFLC <0,125 o >8


1 fattore: 50%

2 fattori: 65%

3 fattori: 84%

Fattori di rischio


Mieloma asintomatico

Biopsia osteomidollare e Rx scheletro; RM se sintomatologia ossea

Controllo ogni 2-3 mesi per il primo anno

Ogni 4-6 mesi per il 2° anno

Poi ogni 6-12 mesi


Mieloma multiplo

• PC > 10%

• CM sierica o urinaria (eccetto per non secernente)

• Danno d’organo CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions


CRAB

• Calcemia > 11,5 mg/dl

• Cretininemia >2 mg/dl

• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione > 2 g rispetto al valore normale

• Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche


MM - LABORATORIO

Sangue periferico

• anemia normocromica e normocitica

• globuli rossi impilati (rouleaux)

• leucopenia e piastrinopenia meno frequenti

• linfociti plasmacitoidi e/o PC > 2000/mmc

leucemia plasmacellulare


MM - CITOLOGIA


MM - CITOLOGIA


MM - CITOLOGIA


• Interessamento scheletrico

• Insufficienza renale

• Insufficienza midollare

• Infezioni

• Sintomi neurologici

• Sindrome da iperviscosità

• Amiloidosi

Mieloma multiplo: clinicamultiplo


MM – CLINICA

Produzione di citochine

Componente MMassa neoplastica

Patologia scheletrica(IL-6,IL 1b, TNF a, TNF b)

Scompenso mieloideMorbilità infettivaIpercalcemia Insufficienza renale

Manifestazioni neurologicheSindrome da iperviscosità

Amiloidosi AL


Presentazione clinica

• Dolore osseo 58%

• Astenia 32%

• Fratture patologiche 30%

• Calo ponderale 24%

• Parestesie 5%

• Febbre 1%

• Asintomatico 34%


MM – SCHELETRO

• Osteoporosi, lisi, fratture

• Crolli vertebrali o masse extraossee: compressione di midollo spinale, radici nervose, nervi periferiche

• Rachide, coste, bacino, ossa lunghe, cranio

• Radiologia: lesioni rotonde, diametro variabile, margini netti, ben definiti

• Schiacciamento, cuneizzazione, scomparsa dei dischi intervertebrali

U.O. Ematologia – R.E.


Diagnostica radiologica

Rx scheletro: tecnica di scelta alla diagnosi; gabbia toracica, rachide, omeri e femori, cranio, bacino

Bird, BJH 2011


MM - RADIOLOGIA


MM - RADIOLOGIA


Diagnostica radiologica: TAC e RM

• lesioni litiche dubbie, soprattutto a livello di coste, sterno, scapole

• RM urgente nel sospetto di compressione midollare

• TAC o RM per masse

• Biopsie TAC guidate

Bird, BJH 2011



MM - RADIOLOGIA


Diagnostica radiologica

• CT- PET: evidenze insufficienti

• MOC e scintigrafia ossea: NO

Bird, BJH 2011

Ematologia, Reggio EmiliaZamagni, BJH 2012

Rx scheletro


TAC


RM


CT-PET


MM – INSUFFICIENZA RENALE• 20% alla diagnosi; 30% lungo il decorso• Escrezione di catene leggere:

filtrazione glomeruleriassorbimento e precipitazione tubularedanno diretto o mediato da enzimi lisosomialideposizione lungo la membrana basale

• Cofattori:ipercalcemiadisidratazionefarmaci nefrotossiciinfezioniiperuricemia

• Rene da mieloma, Malattia da deposito di catene leggere, Amiloidosi AL


MM – INFEZIONI

• 7-15% più frequenti rispetto ai controlli

• Principale causa di morte

Soppressione immunità umorale

Immunodeficienza

Ridotta attivazione del complemento

Alterata funzione di granulociti e monociti

Neutropenia


MM – IPERCALCEMIA

• 30-40%: diagnosi e decorso

• Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, insufficienza renale

• Astenia, anoressia, poliuria, polidipsia, nausea, vomito, disidratazione, confusione, delirio, coma


MM – MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

• Compressione ab estrinseco di midollo spinale e radici nervose

• Crolli vertebrali

• Dolore radicolare, deficit motori-sensitivi, paraplegia flaccida

• Polineuropatie periferiche sensitivo-motorie: deposito di sostanza amiloide

• Ipercalcemia


MM – IPERVISCOSITA’

• < 5-10 %

• Polimerizzazione IgA

• Disturbi visivi: alterazioni del fundus (congestione e tortuosità venosa, emorragie retiniche, papilledema)

• Disturbi neurologici

• Diatesi emorragica

• Insufficienza vascolare periferica

• Insufficienza cardiaca congestizia


Stadiazione Durie e Salmon

Stadio ITutti i seguenti:• Hb > 10 g/dl• Calcemia < 10.5 mg/dl• Rx scheletro: ndr o 1 lesione• IgG < 5.0 g/dl• IgA < 3.0 g/dl• CM urinaria < 4 g/24 h

Stadio III Almeno uno dei seguenti:

• Hb < 8.5 g/dl• Calcemia >12 mg/dl• > 3 lesioni osteolitiche• IgG > 7.0 g/dl• IgA > 5.0 g/dl• CM urinaria > 12g/24 h

Stadio IIStadio IICriteri nCriteri nèè per I nper I nèè per III stadioper III stadio

A.A. creatinina < 2 mg/dlcreatinina < 2 mg/dlB.B. creatinina creatinina ≥≥ 2 mg/dl2 mg/dl

Durie, Cancer 1975;36:842Durie, Cancer 1975;36:842


Limiti prognostici DSS

� Stadiazione basata solo su parametri clinici e laboratoristici correlati alla massa neoplastica

� Non tiene conto dei parametri biologici di aggressivitàdella malattia (PLI, citogenetica, drug-resistence…)

� Non tiene conto di fattori prognostici correlati all’interazione ospite-tumore (IL6, PCR, LDH…)

� Sistema più utilizzato per la stratificazione prognostica in trials clinici di ricerca

� Estrema eterogeneità dello stadio III(70% con MM)� Stadiazione basata solo con Rx convenzionale dello

scheletro

Ematologia, Reggio EmiliaKyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110--77

Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio

� Età� Performance

Status� Hb� PLT� Creatinina� Calcio� Albumina� LDH� Tipo Ig� Infiltrato

midollare� Malattia ossea� EM

� PC circolanti� PCR

� ββββ2 microglobulina� sFLC� Labeling index� Plasmablasti� Citogenetica� FISH� Espressione genica (GEP)

b2micro: massa tumorale, funzione renale, funzioni immunitarieAlbumina: stato nutrizionale, funzionalità epatica, produzione di IL6 ed effetto sul fegato, proteinuria


MM – Prognosi - ISS

ββββ2 micro albumina

I (62 m) < 3,5 > 3,5

II (45 m) né I né III

III (29 m) > 5,5


ISS: pro e contro

� Molto rapido� Di facile esecuzione

� Facilmente riproducibile� Più oggettivo del DSS

� Stratifica meglio i pazienti “sintomatici”

� Validato in molti studi

� Non è utile per fare diagnosi� No ruolo in MGUS, SMM� Non utile per DD tra MM e

MGUS/SMM� Estrema eterogenetà dello

stadio III (IR, tumor burden)� Non offre una buona

valutazione della “massa di malattia”

� Non sempre utile per stratificazione terapeutica

� Ruolo nell’era dei nuovi farmaci non ancora sempre confermato

Kyle, Leukemia 2009;23:3Kyle, Leukemia 2009;23:3--99

Ematologia, Reggio EmiliaKyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110--77

Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio

� Età� Performance

Status� Hb� PLT� Creatinina� Calcio� Albumina� LDH� Tipo Ig� Infiltrato

midollare� Malattia ossea� EM

� PC circolanti� PCR

� ββββ2 microglobulina� sFLC� Labeling index� Plasmablasti� Citogenetica� FISH� Espressione genica (GEP)

CitogeneticaFISHEspressione genica (GEP)


2-3 anni

=SR 6-7 anni


Terapia sistemica

• Farmaci: IMIDs, velcade

• Giovani< 65 anni: trapianto autologo

• Anziani > 65 anni: no trapianto

• Protocolli approvati

• Protocolli sperimentali


Lenalidomide activity in myeloma and other hematological malignancies

Heise et al., Expert Rev Anticancer Ther, 2010; 10: 1663



bortezomib

(Microenvironment)

(Microenvironment)

X

XX

Adapted from Cancer Res. 2001; 61: 3071-3076

INIBIZIONE DEL PROTEOSOMA e NF-κκκκB


ElotuzumabElotuzumab -- a monoclonal antibody to CS1a monoclonal antibody to CS1

� A humanized monoclonal IgG1 targeting human CS1 protein

• No cross-reactivity with non-human species, including primates

� CS1 exhibits a restricted expression profile

• Multiple myeloma and normal plasma cells

• NK, NKT, subset of CD8 T cells, activated monocytes

• Not on normal stem cells or most other normal tissues

� The role of CS1 on plasma cells is not known


Elotuzumab MoA: Antibody-dependent NK Cell Mediated

Cytotoxicity (ADCC)


Terapia <65 anni

• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa, mobilizzazione di cellule staminali con Endoxan, Melphalan + reinfusione di cellule staminali, consolidamento con VTD, (mantenimento???)

• Seconda linea: Revlimid dexa

• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..


PFS VTD vs TD

VTD

TD



Terapia >65 anni

• Prima linea: Velcade Melphalan Prednisone, Melphalan Prednisone Talidomide


• Poi: EDX ….


OS VMP vs MP

Mateos, JCO 2010


Eloquent 1


Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi

di gammapatia

• Esami di laboratorio

• Quadri clinici

• Quid faciam? all’esordio, nel follow-up, nelle complicanze, con i familiari


Quando richiedere l’elettroforesi?

• Astenia, anemia• Rachialgia, lesione litica, frattura spontanea

• Ipercalcemia• Insufficienza renale• Infezioni ricorrenti• Scompenso cardiaco congestizio, diarrea, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica


• emocromo + piastrine• VES, beta 2 microglobulina

• protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig

• caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)• funzionalità renale + calcemia

• proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria• catene leggere libere nel siero e urine

Esami di laboratorio all’esordio


Visita urgente

Qualunque CM associata a:

• Calcemia >11,5 mg/dl


• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g rispetto al valore normale



Visita ordinariaSolo se:

• Non IgG

• CM >1,5 g/dl

• rFLC <0,26 o >1,65




Non necessaria vis ematologica




Complicanze nelle discrasie plasmacellulari

• Malattia ossea


• Neutropenia e infezioni

• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi

• Neuropatia periferica

• Osteonecrosi della mandibola


TERAPIA ANTALGICA

• Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore• Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3 • Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore• Tramadolo: XX gtt x 3• Morfina: 10 mg al bisogno

Non utilizzare FANS !!! (gastrolesivi e nefrotossici)


Malattia ossea

• RT (dopo mobilizzaizone se prevista)

• Vertebroplastica

• Zometa (osteonecrosi della mandibola)

• Calcio

• Vitamina D


Complicanze

• Malattia ossea



• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi




Febbre

• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al dì per 7 giorni

• Rx se persiste la febbre oltre 3 giorni

• Rocefin 1 gr al dì se addensamento polmonare o neutropenia


Complicanze

• Malattia ossea



• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi




ONJ - Definizione

Ognuno dei seguenti eventi ossei che interessi la zona maxillo-faciale in corso di terapia con bisfosfonati:

• Esposizione ossea• Osteonecrosi• Osteomielite

• Sequestro osseo


ONJ - Clinica

• Esposizione ossea

• Alitosi

• Gonfiore

• Dolore

• Febbre

• Fistola


ONJ ONJ –– Fattori di rischioFattori di rischio

LL’’eziologia eziologia èè considerata, al momento, considerata, al momento, multifattorialemultifattoriale

•• Fattori sistemiciFattori sistemici

•• Fattori localiFattori locali

Bifosfonati


ONJ ONJ –– Fattori di rischio Fattori di rischio localilocali

�� Lesioni dentali Lesioni dentali parodontaliparodontali

�� Lesioni dentali Lesioni dentali apicaliapicali

��Avulsione dentaria Avulsione dentaria �� Traumatismo Traumatismo protesicoprotesico

�� Traumatismo Traumatismo masticatorio masticatorio

�� IposcialiaIposcialia


�� RadioterapiaRadioterapia�� Terapia con Terapia con corticosteroidicorticosteroidi

��DiabeteDiabete�� ChemioterapiaChemioterapia�� ImmunosopressioneImmunosopressione

�� Vasculopatie Vasculopatie perifericheperiferiche

�� Sindrome da Sindrome da iperviscositiperviscositàà

�� EtEtàà�� Stato Stato nutrizionalenutrizionale

ONJ ONJ –– Fattori di rischio sistemiciFattori di rischio sistemici


ONJ – Incidenza1% al primo anno fino al 15% al 4° anno

di trattamento con Zometa vs. 0% e 5% al 4° anno pamidronato


ONJ- Screening e prevenzione

• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale

• Bonifica dentaria e attesa della guarigione• Verifica delle protesi• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza del cavo orale,alla segnalazione precoce delle lesioni e sintomi , evitare procedure odontoiatriche non conservative.



• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai tessuti molli, onde evitare traumi ed infezioni

• Verifica delle protesi rimovibili.

• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia elettiva sulla mandibola

• Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia canalare con o senza amputazione della corona

• Controlli clinici periodici



• Durata: due anni

• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di una procedura invasiva e ripresa dopo la guarigione.

• Modificare il programma terapeutico in relazione alla patologia e alla situazione clinica


ONJ- Terapia conservativa

• Lavaggi con metronidazolo (automedicazione ed ambulatoriale)

• Amoxicillina + eritomicina

• clindamicina


ONJ- Terapia chirurgica

• Conservativa: debridement

• Resettiva


Screening familiari

NO!

Rischio aumentato nei parenti di primo grado

Basso rischio nella popolazione generale: 4-7/100.000


OS From Time of Diagnosis in 6-yr Intervals Based on Date of Diagnosis

Kumar SK et al. Blood. 2008; 111: 2516

1971–76

1994–00

1989–94

1977–82

2001–06

1983–88

TimeTime0 20 40 60 80 100 120 140

Sur

viva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0S

urvi

val


•GRAZIE





di gammapatia


• Quadri clinici: MGUS, SMM, MM

• Quin faciam?


Frequenza MGUS/sd linfoproliferative

5920

3

6

12

MGUSMMMWLyAL


Gammapatia monoclonale di significato indetermianto:

MGUS

• 3,2% > 50 anni

• 5,3% > 70 anni

• 8,9% > 85 anni


ISOTIPO %

IgG 70.3

IgA 6.33

IgM 11.3

Multiple 10.8

CL 1.3


MGUS:definizione

• CM < 3 gr/dl

• PC < 10%


Progressione 1% all’anno



1% / anno


MGUS: progressione

• Non IgG

• CM > 1,5 g/dl

• rFLC < 0,26 o > 1,65


nessun fattore: 5%

1 fattore: 21%

2 fattori: 37%

3 fattori: 58%

Fattori di rischio







MGUS a rischio intermedio o alto

1-3 fattori di rischio

• Biopsia osteomidollare

• Emocromo + F, elettroforesi sierica, calcemia, creatininemia ogni 6 mesi per un anno

• Poi controllo annuale


Mieloma asintomatico (SMM)

• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%


Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni

3% all’anno dal 6°al 10°anno

1% all’anno dall’ 11°anno in poi


Il mieloma asintomatico


SMM: progressione

• PC >10%

• CM >3 g/dl

• rFLC <0,125 o >8


1 fattore: 50%

2 fattori: 65%

3 fattori: 84%

Fattori di rischio


Mieloma asintomatico

Biopsia osteomidollare e Rx scheletro; RM se sintomatologia ossea

Controllo ogni 2-3 mesi per il primo anno

Ogni 4-6 mesi per il 2° anno

Poi ogni 6-12 mesi


Mieloma multiplo

• PC > 10%

• CM sierica o urinaria (eccetto per non secernente)

• Danno d’organo CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions


CRAB

• Calcemia > 11,5 mg/dl


• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione > 2 g rispetto al valore normale



• Interessamento scheletrico


• Insufficienza midollare

• Infezioni

• Sintomi neurologici

• Sindrome da iperviscosità

• Amiloidosi

Mieloma multiplo: clinicamultiplo


Presentazione clinica

• Dolore osseo 58%

• Astenia 32%

• Fratture patologiche 30%

• Calo ponderale 24%

• Parestesie 5%

• Febbre 1%

• Asintomatico 34%


Caratterizzazione molecolare

• Non permette la DD tra MGUS, SMM e MM

• p53 del,del 18p, mutazioni N-RAS e K-RAS, del 1p


Terapia <65 anni

• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa, mobilizzazione di cellule staminali con Endoxan, Melphalan + reinfusione di cellule staminali, consolidamento con VTD, (mantenimento???)


• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..



Terapia >65 anni

• Prima linea: lenalidomide + dexa vs lenalidomide + dexa + elotuzumab; oppure velcade, melphalan, prednisone o telidomide, melphalan, prednisone (VMP o MPT)

• Seconda linea: Revlimid dexa o Velcade

• Poi: EDX ….



di gammapatia


• Quadri clinici

• Quid faciam? all’esordio, nel follow-up, nelle complicanze, con i familiari


Quando richiedere l’elettroforesi?

• Astenia, anemia• Rachialgia, lesione litica, frattura spontanea

• Ipercalcemia• Insufficienza renale• Infezioni ricorrenti• Scompenso cardiaco congestizio, diarrea, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica


• emocromo + piastrine• VES, beta 2 microglobulina

• protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig

• caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)• funzionalità renale + calcemia

• proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria• catene leggere libere nel siero e urine

Esami di laboratorio all’esordio


Visita urgente

Qualunque CM associata a:

• Calcemia >11,5 mg/dl


• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g rispetto al valore normale



Visita ordinariaSolo se:

• Non IgG

• CM >1,5 g/dl

• rFLC <0,26 o >1,65




Non necessaria vis ematologica




Complicanze nelle discrasie plasmacellulari

• Malattia ossea



• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi




TERAPIA ANTALGICA

• Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore• Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3 • Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore• Tramadolo: XX gtt x 3• Morfina: 10 mg al bisogno

Non utilizzare FANS !!! (gastrolesivi e nefrotossici)


Malattia ossea

• RT (dopo mobilizzaizone se prevista)

• Vertebroplastica

• Zometa (osteonecrosi della mandibola)

• Calcio

• Vitamina D


Complicanze

• Malattia ossea



• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi




Febbre

• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al dì per 7 giorni

• Rx se persiste la febbre oltre 3 giorni

• Rocefin 1 gr al dì se addensamento polmonare o neutropenia


Complicanze

• Malattia ossea



• Herpes zoster

• Anemia

• Trombosi




ONJ - Definizione

Ognuno dei seguenti eventi ossei che interessi la zona maxillo-faciale in corso di terapia con bisfosfonati:

• Esposizione ossea• Osteonecrosi• Osteomielite

• Sequestro osseo


ONJ - Clinica

• Esposizione ossea

• Alitosi

• Gonfiore

• Dolore

• Febbre

• Fistola


ONJ ONJ –– Fattori di rischioFattori di rischio

LL’’eziologia eziologia èè considerata, al momento, considerata, al momento, multifattorialemultifattoriale

•• Fattori sistemiciFattori sistemici

•• Fattori localiFattori locali

Bifosfonati


ONJ ONJ –– Fattori di rischio Fattori di rischio localilocali

�� Lesioni dentali Lesioni dentali parodontaliparodontali

�� Lesioni dentali Lesioni dentali apicaliapicali

��Avulsione dentaria Avulsione dentaria �� Traumatismo Traumatismo protesicoprotesico

�� Traumatismo Traumatismo masticatorio masticatorio

�� IposcialiaIposcialia


�� RadioterapiaRadioterapia�� Terapia con Terapia con corticosteroidicorticosteroidi

��DiabeteDiabete�� ChemioterapiaChemioterapia�� ImmunosopressioneImmunosopressione

�� Vasculopatie Vasculopatie perifericheperiferiche

�� Sindrome da Sindrome da iperviscositiperviscositàà

�� EtEtàà�� Stato Stato nutrizionalenutrizionale

ONJ ONJ –– Fattori di rischio sistemiciFattori di rischio sistemici


ONJ – Incidenza1% al primo anno fino al 15% al 4° anno

di trattamento con Zometa vs. 0% e 5% al 4° anno pamidronato



• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale

• Bonifica dentaria e attesa della guarigione• Verifica delle protesi• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza del cavo orale,alla segnalazione precoce delle lesioni e sintomi , evitare procedure odontoiatriche non conservative.



• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai tessuti molli, onde evitare traumi ed infezioni

• Verifica delle protesi rimovibili.

• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia elettiva sulla mandibola

• Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia canalare con o senza amputazione della corona

• Controlli clinici periodici



• Durata: due anni

• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di una procedura invasiva e ripresa dopo la guarigione.

• Modificare il programma terapeutico in relazione alla patologia e alla situazione clinica


ONJ- Terapia conservativa

• Lavaggi con metronidazolo (automedicazione ed ambulatoriale)

• Amoxicillina + eritomicina

• clindamicina


ONJ- Terapia chirurgica

• Conservativa: debridement

• Resettiva


Screening familiari

NO!

Rischio aumentato nei parenti di primo grado

Basso rischio nella popolazione generale: 4-7/100.000

Date post:	15-Feb-2019
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