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30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 1

Disegno, misure di efficaciaed analisi dei trials clinici


Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico

• Protocollo• Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione– Appropriatezza dell’ obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza– Appropriatezza della scelta del confronto– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati


• Disegno dei trials clinici

• Misure di efficacia

• Tipo di dati/variabili

• Errore casuale ed interpretazione deirisultati


Clinical Trial o Esperimento ClinicoControllato

• esperimento condotto per misurare l’efficacia di

un trattamento terapeutico.

• Spesso indicato come Randomized Clinical Trial

o Trial Clinico Randomizzato.


Clinical Trial o Esperimento ClinicoControllato

• Un clinical trial non è uno studio isolato ma

si inserisce in una sequenza di indagini per

conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un

farmaco o di un trattamento.


• Studi di famacocinetica

• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massimatollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari)

• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochipazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)

• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modocomparativo con tratt. alternativi

• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)

• Meta-analisi


• Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione

del trattamento,

– indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidità,

mortalità….)

– auspicabili (buona qualità di vita, inserimento

sociale, fertilità..)


• Gli studi di fase III sono necessariamente studicomparativi

• Gli studi di fase II e IV possono essere siacomparativi sia non-comparativi (uso di seriestoriche, confronti interni)

• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3pazienti, con livelli di farmaco diversi.


Definizione del problema e deirisultati attesi.

• Es.1: la somministrazione di chemioterapia

migliora la sopravvivenza dei paz. già

sottoposti ad intervento chirurgico?

• Es.2 il diverso schema di trattamento con un

chemioterapico ne migliora l’efficacia?


Definizione del problema e deirisultati attesi.

• Es.3: la riduzione del trattamento

radioterapico non pregiudica la

sopravvivenza?

• Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze

di effetto o di tossicità?


Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:

• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared withintravenous fluorouracil plus leucovorin in patients withmetastatic colorectal cancer: results of a large Phase IIIstudy. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.

• The ALLHAT officers. Major outcomes in high riskhypertensive patients randomized to angiotensineconverting enzime inhibitor or calcium channel blocker vsdiuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.


Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +leucovorin nel tumore metastatico del colon (JClin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda: la somministrazione per os di un composto che a

livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessaefficacia della somministrazione di 5-FUendovenosa?


Studio ALLHAT


Trial clinico = studiosperimentale

• Il ricercatore assegna il trattamento aipazienti secondo il protocollo dello studio,non secondo un giudizio clinico


Disegno del confronto

• Superiorità• Equivalenza• Non inferiorità


Le ipotesi di lavoro

• Superiorità• Equivalenza• Non inferiorità

Standard

SuperioritàEquivalenza

Non inferiorità


Aspetti etici

• Requisiti:– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio

• Revisione scientifica

• Comitati etici

• Consenso informato


• Nel calcolo della potenza dello studio siconsiderano:– numero soggetti– entità ipotizzata dell’effetto o margine di

equivalenza– errori di 1° e 2° tipo

• Uno dei 4 termini (incognita) viene stimatoin base agli altri 3


• errore di I° tipo: probabilità di escluderel’ipotesi nulla quando è vera

• errore di 2° tipo: probabilità di nonescludere l’ipotesi nulla quando è falsa


• Nell’esempio (Van Cutsem):

• err. I° tipo 0.025• err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)• margine equivalenza 10% con risposta

attesa 20%

• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo ditrattamento)


( ) ( )[ ]2

211 12

εππβα −+

= −− zzn


Selezione dei pazienti

• Rappresentatività dei pazienti inclusi nellostudio rispetto all’universo dei pazienti dellamalattia in studio

• Allocazione casuale del trattamento• Considerazione delle altre variabili di

interesse (stratificazione)


Rappresentatività dei pazienti inclusinello studio rispetto all’universo dei

pazienti della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia– in ciascuno dei centri

– informazioni essenziali

– indicazione dell’inclusione o meno nello studio (conmotivi)


Assegnazione casuale deltrattamento

Non dipende dal ricercatore

Non dipende dal paziente

Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto atutte le variabili, anche se non considerateesplicitamente.

Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamentiche sono posti a confronto


Verifica delbuon esitodellarandomiz-zazione



Analisi secondo

Trattamento reale

oppure

Trattamento programmato

?


End-point• Riduzione lesione

• Remissione

• Riduzione sintomi

• Sopravvivenza

• End-points intermedi

• End-points surrogati

• Durata dell’intervallo libero da malattia

• Effetti indesiderati del farmaco


Frequenza di risposta al trattamento




Valutazione della risposta alivello individuale

• Cieco

• Doppio cieco

• Placebo


Metodi obiettivi

• Confronto tra revisori (test K o coefficientecorrelazione intra-classi)

• Sopravvivenza da dati anagrafici


Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori

CAP 5-FU

Revisoreesterno

18.9%14.7-23.8

15.0%11.1-19.5

Clinico 26.6%21.7-32.0

17.9%13.8 – 22.8


Analisi RCT







Obiettivo di uno studio clinico:

• Misurare quanto una “esposizione” è ingrado di influenzare un esito.

• Esposizione = trattamento terapeutico,farmaco

• Esito = effetto sulla salute


Nel caso dei trials clinici le statistichecampionarie si riferiscono

all’associazione tra:

trattamento (o esposizione)ed

effetto (outcome)

Come si misura l’associazione?


La risposta dipende dal tipo distudio:

• Studio retrospettivo o caso-controllo

• Studio prospettico o coorte o clinical trial


e dal tipo di variabile chedefinisce l’outcome

• categorica binaria

• categorica non binaria

• quantitativa

• tempo (di sopravvivenza)


Var. categorica binaria

Es. dopo la somministrazione di un farmacoosserviamo

miglioramentooppure

non miglioramento





Migliora

Nonmigliora


I risultati sono riassunti in una tabella di questo tipo:

Trattati Non trattati

esito favorevole a b

esito non favorevole c d Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)

ii

iii bc

daOR××

=


Capecitabina 5 FU

esito favorevole 57 45 esito non favorevole 242 256

ii

iii bc

daOR××=

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34


Var. categorica ordinale• Esito dopo un ricovero in rianimazione per

trauma cranico. L’esito è classificatosecondo una scala a 5 livelli:– morto– in stato vegetativo– gravemente invalido– lievemente invalido– buone condizioni

(Glasgow Outcome Scale, ordinale)


Performance status Eastern Coop. Oncology Group / ECOG.

0 Pz. fisicamente attivo, in grado di svolgere senza restrizioni la normaleattività preterapia.

1 Pz. limitato nell’attività fisica massima; può essere seguito in ambulatorioe svolgere un lavoro di entità leggera o di tipo sedentario.

2 Pz. in grado di accudire se stesso, ma incapace di svolgere ogni attivitàlavorativa. Resta alzato per più del 50% delle ore di veglia.

3 Pz. in grado di accudire se stesso solo parzialmente e costretto a letto oseduto per più del 50% delle ore di veglia

4 Pz. inabile, costretto permanentemente a letto o seduto e non più in gradodi accudire a se stesso.

5 Pz. morto

Oken MM et al. Toxicity and response criteria of the Eastern CooperativeOncology Group. Am J Clin Oncol 5: 649-655; 1982.


I risultati sono scomposti in una serie di tabelle di questo tipo:


esito 1 a b

esito 0 c d


esito 2 a b

esito 0 c d


esito 3 a b

esito 0 c d


Var. quantitativa

• misura ematochimica• PAOS• BMI• …..• …..


quantitativa• Differenza assoluta o percentuale (o

rapporto) tra i valori medi nei due gruppi.


Var. tempo

• Tempo di sopravvivenza• Tempo di remissione


Time To Progression.


tempo• Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan

Meier (valutazione non parametrica dellafunzione di sopravvivenza)

• Modello semiparametrico di Cox

• Modelli parametrici (esponenziale ,Gomperz)







Inferenza statistica

Obiettivo: stimare il valore di un parametro nella popolazione in base alle

informazioni da un campione

• estrazione di un campione della popolazione,

2. calcolo delle statistiche campionarie, cioè dei valori corrispondenti ai

dati contenuti nel campione,

3. stima dei parametri nella popolazione in base ai risultati forniti dal

campione.



Inferenza statistica

Problema: la variabilità campionaria

(quanto un campione potrebbe essere diverso dalla popolazione?)


Distribuzione binomiale N=10

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

prob

abili

tà

0,500 0,001 0,010 0,044 0,117 0,205 0,246 0,205 0,117 0,044 0,010 0,001

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10



Soluzione?

• Test di significatività

• Intervallo di confidenza


Test di significatività

Misura con quale probabilità il campioneosservato potrebbe essere stato estratto dauna popolazione con date caratteristiche.


ANOVAKruskall-Wallis

3 +Numerica

T Student dati appaiatiTest di Wilcoxon

2 appaiatiNumerica

Test di McNemar2 appaiatiCategoricaT StudentTest U di Mann-Whitney

2 indipend.Numerica

Chi^22 + ;indipend.

Categorica

Test statisticoNumero digruppi aconfronto

Tipo divariabile


• Intervallo di confidenza:

Intervallo di valori che esprime laprecisione della statistica campionaria.


Intervallo di confidenza = X ± Zα/2 *(σ/√n).

Statistica campionaria (es. media)

Incertezza


e ORmhORmhconf var96.1ln%95_int_ ±=


• Fin qui







• Rischio Relativo• Rischio Attribuibile• NNT• Funzioni di sopravvivenza


Rischio Relativo

= prob. Esposti / prob.Non esposti

Stimato da Odds Ratio


Capecitabina 5 FU

esito favorevole 57 45 esito non favorevole 242 256

ii

iii bc

daOR××=

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34


Rischio Attribuibile

= (prob.Esposti - prob.Non esp.) /prob. Esposti

= (RR – 1) / RR


• NNT= 1 / (prob.trattati – prob.non trattati)


Analisi sopravvivenza• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due

eventi:– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)– evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia)

– l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nellostudio;

– l’evento finale può non verificarsi (osservazionitroncate - censored)


Analisi sopravvivenza• Metodi di analisi:

– analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o ‘diKaplan Meier’)

– analisi con modelli parametrici (esponenziale,Weibull, altri)

– Analisi multivariate con modelli di Cox

Il calcolo della durata media è scorretto!!



Time To Progression.



Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico

• Protocollo• Definizione degli obiettivi

– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione– Appropriatezza dell’ obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza– Appropriatezza della scelta del confronto– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla

• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco

– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco

• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati

– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli

• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati

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