Modelli per la valutazione degli antidepressivi

Diagnosis of major depression (DMS-III-R,1987)

Requires the presence

Every (or nearly every) day during the same two week period of one core symptom and four subsidiarysymptoms (or three subsidiary with both core symptoms)

Core symptoms

Depressed mood

°Loss of interest or pleasure

Subsidiary symptoms

°Appetite disturbance or weight change

Insomnia or hypersomnia

°Psychomotor retardation or agitation

Fatigue, or loss of energy

Feelings of worthlessness, or excessive or inappropriate guilt

Decreased ability to think or concentrate

Recurrent thoughts of death or suicide, or a specificsuicide plan or attempt

Modelli di stress

“Sfiducia” appresa

Un animale normale al quale venga somministrato uno shock elettrico che è possibile evitare, ben presto apprende il modo per evitarlo (es.: shuttle-box). Al contrario, un animale sottoposto ad uno shock elettrico inevitabile, non compie nessun tentativo in questo senso e giace passivo. Inoltre mostra una diminuzione dell’appetito e del peso corporeo e una diminuita aggressività

“Sfiducia” appresa

Ambientamento a gabbia a due comparti con pavimento elettrificato

Pre-test (porta chiusa)

50 min shock inevitabile

80 shock elettrici (1 mA x 5s ogni 30s)

Test (porta aperta)

5 min abituamento30 shock (1 mA x 5 s) nel momento in cui la porta scorrevole è aperta

Valutazione del comportamento di fuga

Controlli mostrano deficit di fugaCon antidepressivi cronici si previene il deficit di fuga

“BEHAVIOURAL DESPAIR”

(o test di Porsolt o Forced swimming test)

Un animale (ratto o topo) se costretto a nuotare in uno spazio limitato e senza possibilità di scappare, dopo un breve periodo iniziale durante il quale si adopera vigorosamente nel tentativo di fuggire, rinuncia ad ulteriori tentativi e rimane immobile, compiendo solo i movimenti essenziali per tenere la testa fuori dall’acqua (“disperazione”)

Nella fase iniziale gli animali mostrano tre principali forme di comportamento: immobility, swimming, climbing

Effetti dell’inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI) fluxetina, e dell’inibitore del reuptake della NA reboxetina nel FST

Tail Suspension Test

General OverviewThe tail suspension test (TST) has become one of the most widely used models for assessing antidepressant-like activity in mice. The test is based on the fact that animals subjected to the short-term, inescapable stress of being suspended by their tail, will develop an immobile posture. Immobility is defined as the absence of initiated movements and includes passive swaying.

ApparatusSquare Test Cubicle equipped with a strain gauge from which the mouse can be suspended

ProcedureSuspended mice by the tail with tape from the strain gauge (strain gauge is the hook connected to the vertical bar). Mice should be positioned such that the base of their tail is aligned with the bottom of the bar. Each mouse is given 1 trial that last 6 minutes. The total duration of immobility is calculated as the time the force of the mouse's movements is below a preset threshold. - If a mouse climbs its tail, gently pull it back down and continue trial-Mice that climb their tails for more than 20% of the trial (i.e. 72 seconds) will eliminated from the final analysis

Duration of immobilityThe duration of immobility is the main parameter measured. This is calculated from the cumulated time during which the animals movements do not exceed the threshold determined by the level-filtering device. This will need to be set by the experimenter.

ApparatusSquare Test Cubicle equipped with a strain gauge from which the mouse can be suspended

CHRONIC STRESS

Gli animali vengono sottoposti per un periodo di 21gg a diversi tipi di stress (shock elettrico, privazione del cibo, privazione di acqua, immersione in acqua fredda, inversione del ciclo luce-buio,ecc.). Dopo 48 o 72 ore agli animali viene presentato uno stimolo luminoso e/o acustico (stress acuto) e quindi vengono sistemati in “open field”. Gli animali non stressati reagiscono allo stimolo con un’aumentata attività, quelli stressati non mostrano invece alcuna attivazione.

Riduzione del consumo diglucosio

Modelli di separazione

SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO NELLA SCIMMIA

La separazione del neonato dalla propria madre (ma anche la separazione dell’individuo dal gruppo) produce una risposta comportamentale caratterizzata da:

a) Fase di protesta (agitazione, urla, insonnia, ecc.), dura 1-3 giorni

b) Fase della disperazione (diminuita attività motoria ed esploratoria, postura caratteristica ed espressione facciale ‘triste’, diminuzione dell’appettito, non sensibilità agli stimoli ambientali, letargia,ecc.

Modelli farmacologici

SINDROME RESERPINICA

La somministrazione di reserpina, tetrabenazina o RO 4-1284 produce una sindrome comportamentale caratterizzata da sedazione, catalessia, ptosi, ipotermia, ecc.

FARMACOLOGIA

La sindrome viene antagonizzata o invertita dal pretrattamento con: triciclici e IMAO.

Falsi negativi: mianserina, trazodone

Falsi positivi: stimolanti, L-DOPA, ecc.

Miscellanea di modelli

OLFACTORY BULBECTOMY MODEL

L’asportazione bilaterale dei due bulbi olfattori produce nel ratto una complessa sindrome comportamentale caratterizzata principalmente da:

• Deficit di apprendimento

• Irritabilità

• Iperattività motoria

• Mouse-killing behaviour

OLFACTORY BULBECTOMY

MOUSE-KILLING BEHAVIOUR

Una certa percentuale di ratti uccide immediatamente un topino introdotto nel suo territorio.

FARMACOLOGIA

Il comportamento muricida del ratto viene inibito dal trattamento acuto con: triciclici, IMAO, AD atipici, ECS.

Falsi positivi: stimolanti, anticolinergici, antiistaminici.

Intracranial self-stimulation

INTRACRANIAL SELF-STIMULATION

La frequenza con la quale un animale si autostimola mediante elettrodi impiantati in determinate aree cerebrali èdirettamente proporzionale al “piacere” che prova.

Sistema dopaminergico meso-limbico mediatore del “piacere”. Tutti i trattamenti cronici (non acuti) con AD potenziano la trasmissione dopaminergica nel sistema meso-limbico.

L’autostimolazione è potenziata dai trattamenti che producono “euforia” e dagli antidepressivi.

1. Trattamento acuto con amfetamina

2. Trattamento acuto con cocaina

3. Trattamento acuto con morfina

4. Trattamento cronico con DMI

5. Trattamento cronico con imipramina

L’AUTOSTIMOLAZIONE E’ RIDOTTA DA:

1) Sospensione di un trattamento cronico con amfetamina

- ripristinata dal trattamento cronico con imipramina o amitriptilina

- Prevenuta dal trattamento cronico con litio.

2) Trattamento cronico con reserpina

3) Lesione della capsula interna

- ripristinata dal trattamento cronico con triciclici, IMAO, AD atipici, morfina.

4) Esposizione a shock “inevitabile”

5) Trattamento con neurolettici, a-MT.