Modulo 1

L’insufficienza cardiaca:una sindrome complessa

Michele SenniDirettore Unità di Cardiologia Scompenso e Trapianto di Cuore

A.O. Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Inquadramento dell'HF nel tempo3 Secolo

Sindrome clinica 5o

aC

Bilancio dei fluidi alterato 16o

dC

Disturbo circolatorio 17o

dC

Architettura cardiaca alterata 18o

dC

Anomalie emodinamiche 19o

dC

Anomalie biochimiche 20o

dC

Ipertrofia disadattativa 20o

dC

Genomica 20o

dC

Epigenetica 21o

dC

Inquadramento dell’Heart Failure nel tempo

Un documento dell’Antico Egitto, il papiro Ebers, riporta alcune delle più antiche descrizioni dello scompenso cardiaco (Heart Failure, HF)1,2

Con la parola “idropisia”, che deriva dal greco “acqua”, per molti secoli sono state descritte varie condizioni caratterizzate da accumulo di liquidi e i sintomi correlati all’HF2

1. Saba et al. J Card Fail 2006;12:416–21; 2. Ventura & Mehra. J Card Fail 2005;11:247–52; 3. Katz. Circ: Heart Fail 2008;1:63–71

Il papiro EbersUn documento medico dell'Antico Egitto

HF – anomalie cardiache strutturali e/o funzionali

Le anomalie cardiache strutturali e/o funzionali determinano l’incapacità da parte del cuore di assicurare un’adeguataperfusione sistemica1

L’indebolimento o l’irrigidimento del muscolo cardiaco nel tempo danneggia la funzione di pompa e determina un insufficiente apporto di sangue all’organismo2

Cuore normale

1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 2. Harrison’s ‘Principles of Internal Medicine’, Seventeenth Edition p1442–55Images from: Wilde and Behr. Nat Rev Cardiol 2013;10:571–83

L'HF è una sindrome clinica complessa

L'HF è una sindrome clinica complessa che può derivare da molteplici disturbi cardiaci strutturali o funzionali in grado di interferire sulla capacità del ventricolo di riempirsi e di sostenere il circolo sistemico1

Le principali manifestazioni dell'HF, dispnea e astenia, possono limitare la capacità di esercizio, nonché la ritenzione di fluidi, fino a causare congestione polmonare ed edema periferico1

1. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90

Atriodestro

Atriosinistro

Ventricolosinistro

Ventricolodestro

Disturbo del pericardio

Disturbo del miocardio

Disturbo dell'endocardio

Disturbo dei grandi vasi

1. Ministero della Salute. “Scompenso cardiaco”; 2. Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010;12:1076-84.; 3. Cleland et al. Eur Heart J 2003;24:442-636.4. Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2013;15:808-17. 5. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 6. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397-402.7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 8. Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29:2388-442. 9. Neumann et al. Dtsch Arztebl Int 2009;106:269-75.

In Italia l’HF rappresenta un problema di salute pubblica importante e in continuo aumento

In Italia circa 600.000 pazienti sono affetti da HF, la cui prevalenza è stimata raddoppiare ogni decade (circa il 10% degli ultra65enni)1. Si ritiene che il numero di pazienti con HF crescerà in modo sostanziale per l’aumento della prevalenza dei fattori di rischio, l’invecchiamento della popolazione e il miglioramento della sopravvivenza dopo un infarto miocardico7

‒ In fase acuta il ricovero ospedaliero ha una durata media di 8 giorni2

‒ Il 4-7% dei pazienti non sopravvive all’iniziale episodio acuto2,3

‒ Circa il 20% dei pazienti muore entro 1 anno4

‒ Circa il 50% dei pazienti muore entro 5 anni5,6

Nella maggior parte dei Paesi europei circa il 2% della spesa sanitaria è destinato

ai costi di gestione dell’HF.8 I costi comprendono:9

‒ 6-8% check-up clinici

‒ 8-9% cure ambulatoriali

‒ 11-18% farmaci

‒ 70% ricoveri

La prevalenza dell'HF è in continuo aumento

Lloyd-Jones et al. Circulation 2010;121:e46–e215

700

Dim

issio

ni

(mig

liaia

)

600

500

400

300

200

100

0

Anni

79 80 85 90 95 00 05

Uomini Donne

Dimissioni ospedaliere con diagnosi di HFin base al sesso (USA: 1979–2006)*

*Includono sopravvissuti, deceduti ed esiti ignoti.

La mortalità in seguito a ricovero per HF acutoè superiore a quella delle più comuni forme di neoplasie

Stewart et al. Eur J Heart Fail 2001;3:315–22

MI: infarto del miocardio

Donne, sopravvivenza (%):HF, MI e alcune neoplasie

Uomini, sopravvivenza (%):HF, MI e alcune neoplasie

1,0

Pro

ba

bil

ità

cu

mu

lati

va

di

so

pra

vviv

en

za

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Mesi di follow-up

0 30 54

Mammella MI

6 12 18 24 4836 42 60

Ovaio HF

Intestino

Polmone1,0

Pro

ba

bil

ità

cu

mu

lati

va

di

so

pra

vviv

en

za

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Mesi di follow-up

0 30 54

MI Vescica

6 12 18 24 4836 42 60

Intestino HF

Prostata

Polmone

Mortalità cumulativa a 1 anno

0,50

Pro

ba

bil

ità

di

mo

rte

pe

r tu

tte

le

ca

use

0,35

0,30

0,20

0,15

0,10

0

Giorni dall’arruolamento

0 90 120 150 180 360

Peggioramento dell’HF HF de novo HF cronico

Tavazzi L et al. Circ HF 2013Senni M et al. J Card Fail 2005

0,40

0,25

0,05

30 60 210 240 270 300

0,45

27,2%

19,2%

6% in 2008-9 9% in 199915% in 1995

330

L'HF è una condizione cronica caratterizzata dalla presenza di episodi acuti

L’aumentata frequenza di eventi acuti con il progredire della malattia causa elevati tassi di ospedalizzazione e un aumentato rischio di mortalità1-5

1. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444–50; 2. Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G ; 3. Gheorghiade, Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73;4. Holland et al. J Card Fail 2010;16:150–6; 5. Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861–6

Modificata da Gheorghiade et al. 20052

Declino cronico

Funzione d’organo e

qualità di vita

Progressione della malattia

Ospedalizzazioni perepisodi di scompenso acuto

Aumento della durata media dei ricoveri per ciascuna riospedalizzazione per HF

8,5

Du

rata

me

dia

de

i ri

co

ve

ri (

gio

rni)

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

Ospedalizzazione

Prima Seconda Terza Quarta Quinta

HF cronico HFrEF

Korves et al. Presented at the American Heart Association Quality of Care and Outcomes Research in Cardiovascular Disease and Stroke 2010 Scientific Sessions, Washington, D.C., May 19–21, 2010

278.307 pazienti statunitensi con almeno un’ospedalizzazione per HF sono stati seguiti a partire dalla prima ospedalizzazioneper HF per 24 mesi o fino all’uscita dallo studio o finché è stato possibile reperirne i dati

HFpEF HF acuto Tutti gli HF

Classificazione di scompenso cardiaco a frazione d'eiezionepreservata (HFpEF) e a frazione d'eiezione ridotta (HFrEF)

CaratteristicheHF con frazione d’eiezione

preservata (HFpEF)1–4

HF con frazione d'eiezione ridotta (HFrEF)1–4

Disfunzione Diastolica Sisto-diastolica

LVEF >45–50% ≤35–45%

Rimodellamento del LV Concentrico Eccentrico

Volume telediastolico normale

↑ Spessore di parete e massa

Rapporto massa:volume elevato

↑ Volume telediastolico

↓ Spessore di parete

Rapporto massa:volume basso

Miglioramento prognostico associato alla terapia corrente dell'HF

NoSì, ma morbilità e mortalità

ancora elevate

1. Aurigemma. Circulation 2006;113;296–304; 2. Paulus et al. Eur Heart J 2007;28:2539–50; 3. Colucci (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5th ed. Springer 2008 4. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847

Il consenso sulla definizione di HFpEF non è unanime

I criteri per la diagnosi di HFpEF sono: presenza di segni e sintomi, dimostrazione di LVEF conservata e identificazione di un’alterazione strutturale cardiaca che sta alla base dell’alterazione della disfunzione diastolica1

Non vi è consenso sulla definizione del cut-off per definire una LVEF preservata2

Circa metà dei pazienti con sintomi di HF ha un HFpEF2

‒ i pazienti con un’LVEF del 40-50% rappresentano una “zona grigia” e presentanouna lieve disfunzione sistolica3

Proporzione di pazienti

HFpEF definito

(LVEF ≥50%)4

HFrEF definito

(LVEF <40%)4

Incerto

(40% ≤ LVEF <50%)4

0% 20% 40% 60% 80% 100%

80%14%50%

1. Hsich & Wilkoff. Clevelandclinic.org 2013. Available at: http://my.clevelandclinic.org/services/heart/disorders/heart-failure-what-is/ejectionfraction. Last accessed 9 Jan 2014; 2. Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29:2388–442; 3. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 4. Steinberg et al. Circulation 2012;126:65–75

HFrEF e HFpEF hanno differenti patterndi rimodellamento ventricolare

HFrEF – condizione disovraccarico di volume

‒ ipertrofia eccentrica

‒ assottigliamento diparete dell'LV, diminuzione dellafunzione sistolica e aumento del volume dell'LV

–

–

Pressione sistolica aumentata

Stress di parete accresciuto in sistole

Nuovi sarcomeri in parallelo

Ispessimento di parete

Ipertrofia concentrica

Sovraccaricodi pressione

Sovraccarico di volume

Pressionediastolicaaumentata

Stress di parete accresciuto in diastole

Nuovi sarcomeri in serie

Allargamentodella camera

Ipertrofia eccentrica

HFpEFHFrEF

Ventricolosinistro: normale

Ventricolosinistro:

sovraccaricodi volume

Ventricolosinistro:

sovraccaricodi pressione

Modificata da Colucci (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5th ed. Springer 2008 Grossman et al. In: Perspectives in Cardiovascular Research; Myocardial Hypertrophy and Failure. Vol 7. Edited by Alpert NR. New York: Raven Press;1993:1–15

HFpEF – condizionedi sovraccarico di pressione

‒ crescita ipertroficaconcentrica

‒ cavità dell'LV normalecon pareti ispessitee funzione sistolicapreservata

Mortalità di HFpEF e HFrEF a confronto

Senni M et al. Int J Cardiol 2014

Outcome intraospedalieri di HF

HFpEF= scompenso cardiaco a frazione d'eiezione preservataHFrEF= scompenso cardiaco a frazione d'eiezione ridotta

Mortalità Mortalità a 1 anno

35

%

25

15

5

0

Intraospedaliera 90 giorni 1 anno35

%

25

15

5

0

Mortalità non CV

30

20

10

Totale

HFpEF(n=377)

HFrEF(n=1292)

De novo

HFpEF(n=187)

HFrEF(n=557)

Peggioramento

HFpEF(n=190)

HFrEF(n=735)

30

20

10

Mortalità per HF Mortalità per altre cause CV

Totale

HFpEF(n=377)

HFrEF(n=1292)

De novo

HFpEF(n=187)

HFrEF(n=557)

Peggioramento

HFpEF(n=190)

HFrEF(n=735)

196%

24,4%

18,2%18,7%

21,1%

28,7%

19,6%

24,4%

18,2%18,7%

21,1%

28,7%

9,6%

2,9%

13,2%

6,5%

9,1%

3,2%

10,2%

7,0%

10%

2,6%

15,4%

6,1%

14,1%

7,2%

18%

10,8%

13,4%

7%

14%

7%

14,7%

7,4%

21%

13,7%

p=0,01 p=0,02

p=0,04

p=0,04

L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85

Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone

Sistema nervososimpatico

Sintomie progressione

dell’HF

AdrenalinaNoradrenalina

recettori α1, β1, β2

Vasocostrizione

Attività RAAS

Vasopressina

Ritmo cardiaco

Contrattilità

Sistema nervoso simpaticoFisiopatologia

Lymperopoulos et al. Circ Res 2013;113:739–53

ANS: sistema nervoso autonomo; CSAR: riflesso efferente simpatico cardiaco

Cuore

Vasi

Surrene

Adrenalina

Neuroni ANS postgangliari

Neuroni colinergicipostgangliari

Neuroni ANS pregangliari

Neuroni ANS pregangliari

Midollo spinale

- Baroriflesso arterioso- Riflesso cardiopolmonare

(-)

- Chemoriflesso arterioso- CSAR

(+)

Gangli paravertebrali

Gangli prevertebrali

L'SNS esercita diversieffetti cardiovascolari:

‒ aumento del ritmo cardiaco

‒ aumento della contrattilità

‒ vasocostrizione periferica

Sistema nervoso simpaticoFisiopatologia

L'SNS agisce per lo più tramite:

‒ rilascio di noradrenalina tramite le terminazioni nervose cardiache

‒ rilascio di adrenalinadal surrene

Lymperopoulos et al. Circ Res 2013;113:739–53

AC: adenilato ciclasi; Ach: acetilcolina; Aldo: aldosterone; ANS: sistema nervoso autonomo; AR: recettore adrenergico; AT1R: recettore di tipo 1 dell'angiotensina II; ATP: adenosina trifosfato; cAMP: adenosina monofosfato ciclica; Epi: adrenalina; Gi/o: proteina G inibitoria/altro; Gs: proteina G stimolatoria; GRK2: chinasi del recettore accoppiato a proteine G 2; MR: recettore mineral corticoide; NE: noradrenalina; NET: trasportatore della noradrenalina; PKA: protein-chinasi A; SNS: sistema nervoso simpatico

Terminazioni nervosecardiache dell'ANS

Cuore

Surrene

Contrattilità

L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85

Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone

Sistema nervososimpatico

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Vasocostrizione

Pressione

Tono simpatico

Aldosterone

Ipertrofia

Fibrosi

Ang II AT1R

Sintomie progressione

dell’HF

AdrenalinaNoradrenalina

recettori α1, β1, β2

Vasocostrizione

Attività RAAS

Vasopressina

Ritmo cardiaco

Contrattilità

Una prolungata attivazione del RAAS peggiora l’HF

In una fase precoce dell’HF RAAS è attivato come meccanismo di compenso come risposta alla diminuita gittata cardiaca1

L’aumento della gravità dell’HF si correla a un aumento dell’attività del RAAS1

↑ PRA, ↑ aldosterone, ↑ Ang II

Al progredire dell’HF l’ulteriore attività del RAAS ha un effetto negativo1–4

‒ vasocostrizione

‒ ↑ pressione arteriosa

‒ ↑ tono simpatico

‒ ↑ aldosterone

‒ ↑ sodio

‒ fibrosi

‒ ipertrofia disadattativa

1. Schrier, Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85; 2. Brewster et al. Am J Med Sci 2003;326:15–243. Schmeider. Am J Hypertens 2005;18:720–30; 4. Plank et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H305–15

AVP: arginina vasopressina; PRA: attività della renina nel plasma

Fisiopatologia dell'HF:ruolo dell'adattamento neurormonale mediato dai barocettori

Centro della cardio-regolazione

Tronco simpatico

Gangli simpatici

Nervi simpatici

Vasocostrizione periferica

Rilasciodi Ang II

AVP

Aldosterone

Escrezione di fluidi senza soluti Escrezione di sodio

Afferenti glossofaringeie vagali dai barocettoriin condizioni di altapressione arteriosa

L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale

Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85

Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone

Sistema nervososimpatico

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Vasocostrizione

Pressione

Tono simpatico

Aldosterone

Ipertrofia

Fibrosi

Ang II AT1R

Sintomie progressione

dell’HF

Sistema dei peptidinatriuretici

Vasodilatazione

Pressione

Tono simpatico

Natriuresi/diuresi

Vasopressina

Aldosterone

Fibrosi

Ipertrofia

NPR NP

AdrenalinaNoradrenalina

recettori α1, β1, β2

Vasocostrizione

Attività RAAS

Vasopressina

Ritmo cardiaco

Contrattilità

I peptidi natriuretici hanno un ruolo importante nel controllo dell’omeostasi cardiovascolare e renale

Levin et al. New Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26 Pandey. J Am Soc Hypertens 2008;2:210–26

ANP BNP CNP

Presente per lo più nel cuore, circola nel plasma

Aumentata espressione in atri e ventricoli in caso di ipertrofia cardiaca

Presente per lo più nel cuore, circola nel plasma

Aumentata espressione in atri e ventricoli in caso di ipertrofia cardiaca

Sintesi ventricolare regolata dal sovraccarico di volume

Presente per lo più nel sistema nervoso centrale e nel circolo

Non si comporta come un ormone cardiaco – livelli molto bassi in circolo

SS

Ser

Pro

Lys

Met

Val

Gln

Gly

CysGly

Ser Phe

His

Arg

ArgLeu

Val

Lys

Cys

Gly

LeuGly Ser

GlyArg Lys

Met

Asp

IIe

Ser

Ser

Ser

Arg

COOH-

NH2

NH2

COOH-

SerLeu

Arg

Arg

Ser

SerCys

Phe

Gly

Gly Arg

Cys

Gly

ArgTyr

Asn

Phe

Ser

Gly

LeuSer

Gin

Ala

Gly

IIe

Arg

Asp

Met

SS

Gly

Leu

Ser

LysGly

Cys

Phe

Cys

Gly

LeuGly Ser

Met

Ser

Gly

IIe

Arg

AspLeu

LysLeuGly

COOH-

NH2

SS

I peptidi natriuretici sono in grado di proteggere cuore, vasi e reni

Gli NPs sono rilasciati in risposta a stressdi parete cardiaca e agiscono nel cervello, nel surrene, nel rene, nel circolo e nel cuore inducendo:

‒ natriuresi e diuresi

‒ vasodilatazione

‒ inibizione di RAAS e dell’attività simpatica

‒ attenuazione del rimodellamento cardiaco (LVH) e fibrosi

‒ rimodellamento vascolare inverso(rigidità arteriosa)

‒ attenuazione della fibrosi renale e miglioramento dell’emodinamica renale

‒ miglioramento della funzione endoteliale

‒ mobilizzazione lipidica

Boerrigter & Burnett. Expert Opin Invest Drugs 2004;3:643–52; Rubattu et al. Am J Hypertens 2008;21:733–41

ANP: peptide natriuretico atriale; LVH: ipertrofia del ventricolo sinistro

Inibizione dell'aldosterone

Inibizione dell'endotelina, vasodilatazione

Inibizione simpatica

Attivitàantifibroticae lusitropa

Effettoantiproliferativo

ANP

BNP

Natriuresi,inibizione

della renina

1. Forssmann et al. Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315;2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8;4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26;6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Endocrinology 2003;144:2279–84;8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34

I peptidi natriuretici possono esercitare effetti benefici sull’HF tramite recettori specifici

Rilascio di ANP e BNP dal cuore e di CNP nel circolo1

ANP/BNP2

Rilascio; rigidità arteriosa4

CNP(endotelio)3

Disattivazione simpatico2

Vasopressina2

Desiderio di sale e assunzione di acqua2

Perdita di Na+/H2O2

Aldosterone2

Renina2 Vasodilatazione2-4

Resistenza vascolare sistemica4

Pressione dell'arteria polmonare4

Pressione capillare polmonare4

Pressione dell'atrio destro4

Ipertrofia2,5-7

Proliferazione di fibroblasti4,8,9