Una discussione rispetto allo spettro di azione dei farmaci antidepressivi è necessariamente connessa al concetto della depressione come malattie sistemica. Nel necessariamente connessa al concetto della depressione come malattie sistemica. Nel primo modulo è stata discussa la patogenesi della depressione non solamente come legata a modificazioni neurotrasmettitoriali, ma anche, soprattutto in alcune categorie di pazienti, correlata ad alterazioni ormonali, dei meccanismi infiammatori ed immunitari ed a fattori neurotrofici. In questo modulo discuteremo di come gli antidepressivi (AD) siano in grado di agire anche sulle modificazioni ormonali, infiammatorie, immunitarie e neurotrofiche sottese alla depressione. 1
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Una discussione rispetto allo spettro di azione dei farmaci antidepressivi ènecessariamente connessa al concetto della depressione come malattie sistemica. Nelnecessariamente connessa al concetto della depressione come malattie sistemica. Nelprimo modulo è stata discussa la patogenesi della depressione non solamente come legataa modificazioni neurotrasmettitoriali, ma anche, soprattutto in alcune categorie dipazienti, correlata ad alterazioni ormonali, dei meccanismi infiammatori ed immunitaried a fattori neurotrofici. In questo modulo discuteremo di come gli antidepressivi (AD)siano in grado di agire anche sulle modificazioni ormonali, infiammatorie, immunitarie eneurotrofiche sottese alla depressione.
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Lo spettro d’efficacia clinica degli AD si esprime non solamente a riguardo delmiglioramento del tono dell’umore, ma anche nella cura dei disturbi d’ansia e, comemiglioramento del tono dell’umore, ma anche nella cura dei disturbi d’ansia e, comefarmaci adiuvanti, nella terapia del dolore, soprattutto di quello neuropatico, e nelcontrollare i sintomi dello stress. Tutte tali azioni, come detto, avvengono a livello ditutto il soma.
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Nel primo modulo abbiamo considerato quali siano le attuali ipotesi patogenetiche delladepressione, nelle quali all'ipotesi neurotrasmettitoriale si affiancano quella ormonale,depressione, nelle quali all'ipotesi neurotrasmettitoriale si affiancano quella ormonale,quella immunitaria e quella neurotrofica.
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In realtà le varie ipotesi del meccanismo d'azione degli antidepressivi debbono essereconsiderate come integrate, nel senso che il meccanismo d'azione riguardante l'inibizioneconsiderate come integrate, nel senso che il meccanismo d'azione riguardante l'inibizionedella ricaptazione e l'attività recettoriale possono essere considerati come meccanismineurotrasmettitoriali che avvengono sostanzialmente in fase acuta. Forse più rilevanti perl’azione antidepressiva sono i successivi cambiamenti a cascata (azione epigenetica,neurogenetica, immunitaria, ormonale) indotti dagli antidepressivi, che avvengono intempi successivi, giustificando anche in parte la latenza d'azione di tali farmaci.
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Sulla base di tali ipotesi consideriamo ora quale sia il meccanismo d'azione dei farmaciantidepressivi nel contesto dei disturbi dell'umore.antidepressivi nel contesto dei disturbi dell'umore.
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Di quale sia il meccanismo d'azione degli antidepressivi nel contesto dell'ipotesineurotrasmettitoriale si è già riferito nel primo modulo.neurotrasmettitoriale si è già riferito nel primo modulo.
In sintesi gli antidepressivi possono determinare un incremento della trasmissionesinaptica attraverso (3) l'inibizione della ricaptazione di un neurotrasmettitore, (2)attraverso l'incremento della liberazione dello stesso agendo sui recettori presinaptici odeterminando una (1) modulazione recettoriale postsinaptica.
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Per quanto attiene all'ipotesi ormonale l'azione dei farmaci antidepressivi si differenzia aseconda del sistema ormonale coinvolto. Ad esempio, per quanto attiene al sistemaseconda del sistema ormonale coinvolto. Ad esempio, per quanto attiene al sistemaipotalamo ipofisi surrene (HPA), gli antidepressivi correggono l’ iperfunzione di talesistema riducendo l'eccesso di CRF, vasopressina (AVP), modulando i livelli di cortisoloe normalizzando l'espressione dei geni per i recettori dei glucocorticoidi. A livello invecedel sistema ipotalamo ipofisi tiroide (HPT) è noto come i farmaci antidepressivi possanoinfluenzare i livelli degli ormoni tiroidei che, a loro volta, influiscono favorevolmente sultono dell'umore. Per quanto attiene al sistema ipotalamo ipofisi gonadi (HPG) gliantidepressivi determinano, nella donna, un incremento della produzione degli estrogeni(antidepressogeni) a livello del sistema nervoso centrale, come peraltro dimostrato dallamodulazione delle vampate di calore menopausali conseguente all'utilizzo di tali farmaci.
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Per quanto attiene invece all'ipotesi immunitaria è noto come gli antidepressivi possanorevertire, o almeno ridurre, l'azione depressogena delle citochine proinfiammatorierevertire, o almeno ridurre, l'azione depressogena delle citochine proinfiammatorieattraverso un incremento delle citochine anti infiammatorie.
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Come già ricordato nel primo modulo l'ipotesi neurotrofica della depressione prevedeuna perdita neuronale conseguente a patologie croniche, come ad esempio lo stressuna perdita neuronale conseguente a patologie croniche, come ad esempio lo stressprotratto. Gli antidepressivi, in tale contesto, sono in grado di incrementare, attraversola modulazione genetica, la produzione di fattori di crescita neuronali (quali ad esempioBDNF o il NGF) che esercitano una funzione preventiva o riparativa sul dannoneuronale.
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Considereremo ora in quale modo i farmaci antidepressivi possono esercitare un'azioneansiolitica, così da essere alternativi alle benzodiazepine nel trattamento dei disturbiansiolitica, così da essere alternativi alle benzodiazepine nel trattamento dei disturbid'ansia.
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L’azione ansiolitica di un antidepressivo può dipendere sia da meccanismi di bloccorecettoriale, quali ad esempio l'azione sui recettori istaminici e/o alfa1 adrenergici,recettoriale, quali ad esempio l'azione sui recettori istaminici e/o alfa1 adrenergici,oppure dall'azione di inibizione della ricaptazione, quindi attraverso un aumento delneurotrasmettitore (in particolare serotonina).
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L'attivazione del sistema istaminico centrale determina un aumento dell'arousal, deilivelli di ansia, una attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico, un aumentatolivelli di ansia, una attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico, un aumentatorilascio degli ormoni dello stress, una soppressione dello stimolo alimentare. Diconseguenza un'inibizione dello stimolo istaminico determina fenomeni opposti, ed inparticolare una risposta sedativa e di incremento dell' appetito. Un'azione antistaminica èad esempio molto rilevante del meccanismo d'azione dei farmaci triciclici, in particolareper l'amitriptilina.
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Un analogo effetto antistaminico, e quindi sedativo, viene esercitato da altriantidepressivi quali la mirtazapina ed il citalopram. Per il trazodone all'azione
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antidepressivi quali la mirtazapina ed il citalopram. Per il trazodone all'azioneansiolitica concorre anche, come per altre molecole non antidepressive quali ilrisperidone e la prometazina, la spiccata azione alfa1litica.
Un aspetto rilevante nell'utilizzo ansiolitico degli antidepressivi è rappresentato dallafrequente opportunità di una titolazione graduale dei farmaci.frequente opportunità di una titolazione graduale dei farmaci.
In effetti in condizioni di deplezione neurotrasmettitoriale (come ipotizzato dall'ipotesiaminergica della depressione) la postsinapsi si "up-regula" aumentando numero esensibilità dei recettori con la finalità di catturare il trasmettitore. Se in questa situazionel'antidepressivo, ad esempio utilizzato a dosi piene, aumenta fortemente la disponibilitàdel trasmettitore, la risposta sinaptica può essere eccessivamente amplificata,risultandone un effetto clinico sfavorevole. Un aumento graduale della posologiadell'antidepressivo consente invece un incremento meno spiccato del trasmettitore che, asua volta, induce una normalizzazione della ipersensibilità post-sinaptica (da up-regulation a down regulation) e quindi una migliore risposta clinica.
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Fra i precedenti meccanismi d'azione ricordati per gli antidepressivi, anche nel contestodell'azione ansiolitica possono essere ricordate le azioni ormonali derivanti, ad esempio,dell'azione ansiolitica possono essere ricordate le azioni ormonali derivanti, ad esempio,dalla riduzione, operata da tali farmaci, degli effetti ansiogeni determinati dal CRF o dauna aumentata produzione di neurosteroidi (ad esempio l’allopregnanolone) che, comenoto, possiedono una rilevante azione GABAergica.
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Passiamo ora a considerare, nel contesto dello spettro d'azione dei farmaci antidepressivi,come questi siano in grado di esercitare una peculiare e potente azione antidolorifica.come questi siano in grado di esercitare una peculiare e potente azione antidolorifica.
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E’ intanto fondamentale ricordare che i farmaci antidepressivi sono in grado di agire suldolore sia attraverso meccanismi diretti, indipendenti dall'effetto sull'umore, sia
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dolore sia attraverso meccanismi diretti, indipendenti dall'effetto sull'umore, siaattraverso meccanismi indiretti, mediati dal miglioramento del tono dell'umore%
I meccanismi antalgici diretti, attivati dei farmaci antidepressivi, sono vari: innanzituttoil potenziamento del sistema inibitorio discendente che dal griseum periacqueduttaleil potenziamento del sistema inibitorio discendente che dal griseum periacqueduttale(PAG) si porta al midollo riducendole a sofferenze nocicettive; anche all'interno di talesistema di antidepressivi potenziano l'azione degli oppioidi endogeni e del sistema degliendocannabinoidi.
Un ulteriore meccanismo diretto degli antidepressivi è la riduzione della componenteinfiammatoria del dolore, verosimilmente attraverso l'antagonismo verso le citochine proinfiammatorie.
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L'importante meccanismo indiretto dell'effetto antalgico dei farmaci antidepressivirisiede nel miglioramento del tono dell'umore. È infatti noto come la depressione del
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risiede nel miglioramento del tono dell'umore. È infatti noto come la depressione deltono dell'umore ed il dolore siano strettamente correlati: la depressione riduce la sogliadel dolore ed il dolore cronico induce prima una demoralizzazione, e poi se ulteriormenteprotratto, una vera e propria depressione dell'umore.
Tale sovrapposizione fra depressione e dolore risulta ampiamente giustificata dal fattoche entrambi le sindromi cliniche condividano elementi patogenetici comuni di tipoche entrambi le sindromi cliniche condividano elementi patogenetici comuni di tiponeurotrasmettitoriale, ormonale, immunitario e neurotrofico.
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Basti pensare a come una riduzione di serotonina e noradrenalina sia coinvolto, a livellodelle aree limbiche, nella malattia depressiva mentre, a livello del sistema inibitoriodelle aree limbiche, nella malattia depressiva mentre, a livello del sistema inibitoriodiscendente, una carenza di tali trasmettitori riduca l'efficacia del controllo algicocentrale.
Sul versante del sistema immunitario, è già stato descritto nel primo modulo ilcoinvolgimento nelle citochine pro infiammatorie nel controllo dell'umore ed è statoprecedentemente ricordato come le stesse citochine possono essere coinvolte nella genesidel dolore. L'azione di incremento delle citochine antiinfiammatorie da parte degliantidepressivi, in grado di contrastare quelle pro infiammatorie, risulta evidentementecoinvolto sia nell'azione antidepressiva che in quella antidolorifica.
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In conclusione, è fondamentale ricordare che, come da un lato la patogenesi delladepressione risulta essere correlata ad aspetti multifattoriali (di tipo neurotrasmettitoriale,depressione risulta essere correlata ad aspetti multifattoriali (di tipo neurotrasmettitoriale,ormonale, immunitario, neurotrofico), allo stesso modo di antidepressivi per poter agirein maniera adeguata sul miglioramento del tono dell'umore debbono analogamente avereuno spettro d'azione che non coinvolge esclusivamente meccanismi trasmettitoriale mainveste anche quelli ormonali, immunitari e neurotrofici.
Tali considerazioni risultano fondamentali anche alla luce del fatto che ansia, depressionee stress sono malattie sistemiche e che, conseguentemente, anche gli antidepressividevono esercitare un'azione sistemica sui meccanismi di ansia, depressione e stress.
