Nuovi anticoagulanti: dalla teoria alla pratica
La sottoscritta Maria Cristina Bertoncelli ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara X che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:
GESTIONE CONDIVISA DELLA
TERAPIA ANTICOAGULANTE E
ANTIAGGREGANTE Presentazione dei documenti elaborati dal
“Gruppo di Lavoro Interaziendale Trombosi”
Area di Coordinamento Sovraziendale Piemonte Nord-Est Novara 24 febbraio Vercelli 5 ottobre 2017 Borgomanero 14 ottobre
Nao gestione del follow up
Nao card e informativa
GESTIONE CONDIVISA DELLA
TERAPIA ANTICOAGULANTE E
ANTIAGGREGANTE Presentazione dei documenti elaborati dal
“Gruppo di Lavoro Interaziendale Trombosi”
Area di Coordinamento Sovraziendale Piemonte Nord-Est 24 febbraio 2017
Nao gestione del follow up
Nao card e informativa
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
L’evoluzione dei farmaci anticoagulanti
Modificata da Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75
2008
AT + Xa + IIa (1:1 ratio)
AT + Xa
IIa
Inibitori orali diretti della
trombina
AT + Xa + IIa (Xa > IIa)
II, VII, IX, X (Proteina C, S)
Xa
Inibitori orali diretti del Fattore Xa
IIa
1930
1940
1980
1990
2002
2004
Inibitori indiretti del Fattore Xa
Inibitori diretti della
trombina EBPM
AVK
Eparina
AVK, antagonisti della vitamina K; EBPM, eparina a basso peso molecolare.
1. Hirsh J., Raschke R. “Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 188S-203S
2. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. “The pharmacology and management of the vitamin K antagonists:
the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 204S-233S
3. Bates S.M., Weitz J.I. “The status of new anticoagulants” British Journal of Haematology 2006; 134 (1): 3-19
(1)
(2)
(3)
(3)
Principali target dei farmaci antitromboticici
Aderenza al trattamento con warfarin analoga a quella con altre terapie croniche
• 16.036 pazienti con fibrillazione atriale e prescrizione di warfarin alla
dimissione
• Valutazione di dati amministrativi 2005-2007
• A 12 mesi, sospensione permanente di warfarin nel 42,6% (vs 32,9-52% con
altre terapie
a lungo termine)
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Modificata da Song X, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:245-53
Interruzione
permanente
Dabigatran etexilato
• Emivita di 12-17 ore
• ~80% escreto per via renale
• Biodisponibilità 6,5%
• Rapido onset di azione
• Effetto anticoagulante prevedibile
• Bassa interazione con gli altri farmaci, nessuna interazione con il
cibo
• Nessuna necessità di monitoraggio routinario dell’attività
anticoagulante
• Il potente effetto antitrombotico è raggiunto bloccando l’attività
della trombina (sia libera sia legata al trombo), l’enzima centrale
responsabile della formazione del trombo
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303; Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-85; Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-99.
Apixaban
• Vie di eliminazione multiple (renale e non renale)
• Non prolunga l’intervallo QT
• Metabolizzazione via CYP450 (interferenza da potenti inibitori)
• Nessun antidoto – non disponibile un test di monitoraggio
• No dati in gravidanza dove non è raccomandato
• Studi di riferimento nella SPAF: Averroes – Aristotle
• Studi sul TEV: Amplify, Amplify EXT
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
SPAF, prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale; TEV, tromboembolismo venoso.
Edoxaban
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
• Inibitore orale diretto del Fattore Xa;
• Buon assorbimento orale (Biodisponibilità ~ 62%)
• Minime interazioni farmacologiche (Verapamil,
Quinidina,Dronedarone)
• Emivita 9-11 ore
• Nessuna interferenza con gli alimenti
• Eliminazione per circa il 35-39% per via renale
• Metabolizzato attraverso il CYP3A4
Farmacocinetica di rivaroxaban • Biodisponibilità elevata, ottimizzata con
l'assunzione del cibo
• Assorbimento rapido
• Metabolismo
– epatico (~66%)
– escrezione renale (~33%)
• Emivita di eliminazione in base alla funzionalità
renale:
– 5-9 h nei giovani
– 11-13 h negli anziani
• Inibitore orale diretto
– del FXa libero
• Buone proprietà farmacocinetiche e
farmacodinamiche
– biodisponibilità prevedibile
– dosaggio adattato per indicazioni
– limitate interazioni con alimenti e farmaci
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Caratteristiche farmacologiche dei NAO (2)
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Interazioni farmacologiche Inibitori/induttori P-gp Inibitori/induttori CYP3A4 Inibitori P-gp
Utilizzo con cautela
Inibitori/induttori P-gp: •claritromicina •amiodarone •chinidina •verapamil
Inibitori/induttori di CYP o P-gp: • claritromicina • eritromicina • rifampicina • carbamazepina • fenobarbital • iperico
Controindicati
Forte inibitore/induttore P-gp: •ketoconazolo • itraconazolo •posaconazolo •ciclosporina •carbamazepina • iperico •fenitoina
Forte inibitore CYP3A4 e P-gp: •ketoconazolo •itraconazolo •voriconazolo •posaconazolo •ritonavir
Vantaggi gestionali dei NAO
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Inizio effetto rapido (2-4 ore)
Scomparsa effetto rapida (12-14 ore, in base a emivita)
Dose fissa
Necessità aggiustamento dose rara
Interazioni con alcol/cibo no
Interazioni con farmaci limitate
Modificata da Huisman M, et al. Thromb Haemost 2011;107:838-47
Non-aderenza ai NAO: un motivo di preoccupazione durante
trattamento anticoagulante a lungo termine?
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Rodriguez RA, et al. J Thromb Haemost 2013;11:390-4
• I NAO hanno permesso di superare molti degli inconvenienti del warfarin
• In considerazione della assente necessità di monitoraggio di routine, la non-aderenza al trattamento con NAO potrebbe essere simile o anche superiore a quella con warfarin
• Nella prescrizione dei NAO, la non-aderenza dovrebbe pertanto rappresentare un motivo di preoccupazione
• Misure volte ad aumentare l’aderenza al trattamento dovrebbero essere implementate per fronteggiare le sfide poste dai NAO
Misure per incrementare l’aderenza alla terapia
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
Osterberg L, Blaschke T. N Engl J Med 2005;353:487-97
• Enfatizzare il valore del regime posologico e dell’effetto dell’aderenza
• Fornire istruzioni semplici e chiare
• Ascoltare il paziente e individualizzare il regime posologico in base ai desideri
Outcomes di sicurezza
L’incidenza degli stroke emorragici è ridotta dal 40 al 70%
E quella di emorragie endocraniche del 50% con tutti e 3 I
NAO. Basse dosi di apixaban e di dabigatran determinano
importanti riduzioni di sanguinamenti maggiori.
Questi importanti benefici comportano un importante
razionale per il loro uso come agenti di prima linea.
Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as
First-Line Agents to Prevent Thromboembolism
in Patients With Atrial Fibrillation and Risk
Factors for Stroke or Thromboembolism?
Circulation. 2012;125:159-164
Utilizzo dei NAO nella pratica clinica
Importanza del piano terapeutico per
Monitoraggio pazienti
Necessità di ripensare alla scadenza dei 6 mesi o dell’anno
alle indicazioni per la riconferma della terapia
Nei pazienti in trattamento con NAO è importante il controllo periodico della funzione renale ed epatica
All’inizio del trattamento
Due-tre volte durante il primo anno di terapia, poi annualmente
Ogni volta vi sia sospetto di deterioramento funzione renale o epatica
Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012; 107: 838-47
Turpie AGG et al. Thromb Haemost 2012; 108: 876-86.
Palareti G et al. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 655-67
ESC Guidelines for atrial fibrillation. Eur Heart J 2012 33 2719-47
Interazioni farmacodinamiche (antipiastrinici; NSAIDs; steroidi sistemici; altri anticoagulanti) Sanguinamento gastrointestinale pregresso o in atto
Sanguinamento recente in organi critici
Piastrinopenia
HAS-BLED ≥ 3
Aumentato rischio emorragico
Nei pazienti già in trattamento con AVK
se negli ultimi 6 mesi il TTR* è < 60%, o in alternativa, la percentuale dei controlli in
range è < 50%.
Il GdL, ritiene che nei pazienti con TTR >60% il NAO è da preferire in caso di:
difficoltà logistico-organizzava ad eseguire un adeguato monitoraggio di INR o condizioni
cliniche particolari che rendono gravosa la terapia con AVK. Tale scelta dovrà fare
riferimento alle strategie definite nelle singole Aziende Sanitarie;
difficoltà nell’aggiustamento delle dosi di AVK in particolare quando sono molto basse (<
8,75 mg/se%. warfarin; < 6 mg/se%. acenocumarolo);
comparsa di emorragie maggiori in corso di INR sovraterapeutico.
* TTR = Time in Therapeuc Range (%)
Nei pazienti di nuova diagnosi nei seguenti casi:
pazienti in FA trattati con ASA come alternava (impropria) alla terapia anticoagulante orale;
difficoltà logistico-organizzava ad eseguire un adeguato monitoraggio di INR. Tale scelta dovrà fare riferimento alle strategie definite nelle singole Aziende Sanitarie;
condizioni cliniche particolari che rendono gravosa o non accettabile da parte del paziente la terapia con AVK;
paziente ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK;
pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche associate ad elevato rischio di sanguinamento intracranico (es. presenza di micro sanguinamenti alla RMN) quando la terapia anticoagulante è ritenuta indispensabile per un rischio embolico molto elevato;
FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica programmata.
Le controindicazio
ni
COSA FARE QUANDO VENGONO PROGRAMMATI UN INTERVENTO CHIRURGICO O UNA PROCEDURA DIAGNOSTICA INVASIVA
Impiego pratico dei NAO,
qualche domanda ….
Quando l’intervento non comporta rischio emorragico particolarmente elevato e l’emostasi successiva è rapida e completa (estrazione dentale / cataratta / endoscopia / angiografia) è ragionevole che esso possa essere eseguito 18-24 h dopo l’ultima dose di farmaco , e la terapia con NAO possa essere ripresa 6-8 h dopo l’intervento
In caso di interventi a rischio emorragico maggiore chirurgia toracica-addominale-ortopedica biopsia epatica-renale etc. è generalmente consigliabile che l’ultima assunzione di NAO avvenga 48 h prima , e la ripresa della terapia anticoagulante 48-72 h dopo l’intervento (eventualmente con bridge post-operatorio con LMWH)
Considerazioni conclusive Utlizzo responsabile dei NAO
Ricordare che sono anticoagulanti e quindi comportano un rischio emorragico
Valutare bene indicazioni, controindicazioni e dosi appropriate
Fornire al paziente una informazione accurata
Attivarsi per ottenere dal paziente la miglior aderenza possibile alla terapia
Organizzare il follow-up con visite regolari
Valutare tempistiche e modalità di eventuali sospensione della terapia
Indicazioni al reverse urgente delle terapie
anticoagulanti
Emorragia maggiore a rischio di vita
Alto rischio di sanguinamento ( es trauma cranico)
Sovradosaggio
Interventi chirurgici in emergenza
Il reversal dell’effetto antitrombotico prevede sempre la valutazione
dell’indicazione al trattamento.
Classificazione delle Emorragie durante
TAO (criteri ISTH )
Intracraniche (confermate alla TAC –RMN)
•Spinali (confermata alla TAC-RMN)
•Retroperitoneali (confermate alla TAC-RMN)
•Gastrointestinali
•Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 gr/dl di Hb
•Tutte le emorragie per le quali
è richiesto il ricorso a chirurgia e/o manovre invasive.
Emorragie Minori Emorragie Maggiori
Ecchimosi
Ematomi
Epistassi
Emorragie cong
Gengivorragie
Emoftoe
Otorragia
Ematuria
Meno-metrorragie
Fasi dell’emorragia cerebrale spontanea: concetto di
espansione dell’ematoma
Fase della rottura vascolare pochi secondi
Fase della formazione dellematoma 1 ora
Fase dell’espansione prime 24 ore
Fase della formazione dell’edema 24-72 ore
L’assunzione contemporanea di anticoagulanti si associa ad
un’espansione significativa dell’ematoma ( > 33%)
(3)
EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation:
Sanguinamento minore
Sanguinamento in corso di NOACs
Sanguinamento moderato Sanguinamento a rischio di vita
Spostare la
dose
successiva
Compressione meccanica
Emostasi chirurgica
Trasfusioni
Somministrazione plasma
Per dabigatran
Mantenere diuresi
Considerare dialisi
Considerare PCC 25U/Kg
aPCC 50IE/Kg
rFattVII 90microcg/Kg( non
particolari benefici addizionali
EHRA 2015 guidance on the management of bleeding in
patients using NOACs
―In patients treated with dabigatran, idarucizumab is the preferred reversal agent
when it becomes available‖1
Consider
•For dabigatran-treated patients,
idarucizumab 5 g IV (when
available)
•PCC* 50 U/kg + 25 U/kg if
indicated;
•aPCC 50 U/kg;
max 200 U/kg/day
•rFVIIa 90 µg/kg
Supportive measures
•Mechanical compression
•Endoscopic haemostasis if GI bleed
•Surgical haemostasis
•Fluid replacement (colloids if needed)
•RBC transfusion if needed
•FFP (as plasma expander)
•Platelet transfusion
(if platelet count ≤60×109/L)
Dabigatran-treated patients
•Idarucizumab 5 g IV
(when available)
•Maintain adequate diuresis
•Consider haemodialysis
+ +
Bleeding while using a NOAC
• Delay or discontinue next dose
• Reconsider concomitant
medication
Mild bleeding Moderate/severe bleeding Life-threatening bleeding
• Inquire about last NOAC intake • Blood sample to determine CrCl, haemoglobin, white blood cells • Inquire with lab about possibility of rapid coagulation assessment
aPCC, activated prothrombin complex concentrate ; CrCl, creatinine clearance; FFP, fresh frozen plasma; IV, intravenous;
PCC, ; prothrombin complex concentrate; RBC, red blood cell; rFVIIa, activated factor VII
1. Heidbuchel H et al. Europace 2015
Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity
Monoclonal antibody was then humanized and directly expressed as a Fab fragment in mammalian cells (hamster)
van Ryn J. Presented at the AHA Congress, Los Angeles, USA. 5 November 2012. Presentation 9928
Humanized
Fab
Chimeric
Fab
Human
Mouse
Mouse
antibody
Fab region
Fc region
Idarucizumab is a humanized monoclonal antibody fragment developed and produced by BI
Fab region •This is the part of the
antibody that binds to
dabigatran
“The use of a humanized F(ab) instead of an intact
antibody results in a shorter half-life and a reduced
potential for immunologic reactions.”
Adapted from Schiele F et al. Blood 2013; Stangier J et al. ISTH 2015, OR320
Idarucizumab was designed as a specific reversal agent for
the anticoagulant activity of dabigatran
Dabigatran
Idarucizumab
Humanized Fab fragment
Binding affinity for dabigatran ~350×
higher than dabigatran to thrombin
No intrinsic procoagulant or
anticoagulant activity
IV administration,
immediate onset of action
Short half-life
PRAXBIND e’ facile da usare
Somministrato con dose fissa(5 g, 2.5 g
per flacone) Il flacone contiene una soluzione (2.5
g/50 ml) pronta per infusione o iniezione
in bolo
Praxbind®: EU SPC, 2015
Nessun adattamento della dose per eta’ , per insuff.
Renale etc Nessuna controindicazione all’uso
Indicazione terapeutica : Praxbind è un inattivatore specifico per dabigatran
ed è indicato nei pazienti adulti trattati con Pradaxa (dabigatran etexilato) nei
casi in cui si rende necessaria l’inattivazione rapida dei suoi effetti
anticoagulanti:
Engineering Reversal — Finding an Antidote for Direct Oral
Anticoagulants Beverley J. Hunt, M.D., and Marcel Levi, M.D., Ph.D.
iInvestigators developed andexanet alfa (andexanet), a recombinant modified human factor Xa
decoy protein, as an antidote for apixaban, rivaroxaban edoxaban
Andexanet is also an effective antidote for
other anti–factor Xa inhibitors, including lowmolecular- weight heparins (e.g., enoxaparin and
dalteparin) and fondaparinux.
In a multicenter, open-label, single-group studyreported in this issue Connolly et al. describe the
effective reversal of rivaroxaban, apixaban, and enoxaparin in patients with
acute major bleeding. Within 12 hours after the administration of andexanet, more than 80% of
the patients had effective hemostasis. However, the administration of andexanet combined with
the cessation of anticoagulants after the episode of bleeding was associated with
a high thrombosis rate for 30 days after the reversal (in 12 of 67 patients [18%]).
Of side interest is the finding that a higher dose of andexanet was required to reverse rivaroxaban
than to reverse apixaban. This result strongly suggests that thecurrently licensed doses of
rivaroxaban have a greater anti–factor Xa effect than the dose of apixaban, which may explain the
slightly lower bleeding rates associated with apixaban
Despite the attitude-changing excitement this reversing agent brings, we
suggest that the actual need for an antidote for direct oral anticoagulants
is small in typical clinical practice.
September 22,
2016
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
-- -- -- 1 2 3 4 5 -- -- --
INR
time
Breuer G et al. Curr Opin Anesthesiol 27:409-19
Palaniswamy C et al. Am J Ther 2010; 18: e89-94
Intervento
chirurgico
Tempo - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 +1 +2 +3 +4 +5
WARFARIN LMWH A)
Douketis J et al. NEJM 2015; 373:823-33
Douketis J et al. NEJM 2015; 373:823-33
Ferrandis R et al. Thromb Haemost 2013; 110:515-22
Heidbuchel H. Europace 2015; doi:10.1093/europace/euv309
Douketis JD Thrombosis Research 2003;108: 3-13
non è necessario sospendere la terapia anticoagulante. Se dicumarolici, eseguire la procedura al livello più basso del range terapeutico; Se DOAC, eseguire la procedura prima della somministrazione della dose successiva
- Endoscopia digestiva non operativa -Chirurgia odontoiatrica minore: singole o multiple (≤ 2) estrazioni di radici, incisione di ascessi, chirurgia paraodontale e procedure endodontiche (canali radicolari), impianti - Cataratta in anestesia topica;
- Artrocentesi e iniezioni in tessuti molli e articolari - Punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali - Puntura sternale e biopsia osteomidollare - Eco transesofageo, Impianto di pace-maker e ICD
- Circoncisione - Chirurgia addominale non a basso rischio compresa chirurgia obesità, resezione retto, tiroidectomia. -Chirurgia ginecologica non ad alto rischio -Chirurgia orale estesa -Chirurgia maxillo-facciale non ad alto rischio
-Chirurgia plastica non a basso rischio compresa mastoplastica riduttiva, addominoplastica, lipofilling di media e notevole entità -Chirurgia ortopedica non maggiore -Chirurgia toracica non ad alto rischio -Intervento aorta addominale a cielo aperto
-Procedure di endoscopia digestiva operative non ad alto rischio -Biopsie polmonari, bronchiali, transbronchiali -Vitrectomia, trabeculectomia -Ernioplastica, plastica per laparoceli, colecistectomia, appendicectomia, colectomie, gastroresezione, resezioni intestinali, chirurgia mammella
-Exeresi e sutura piccole lesioni benigne cutanee, correzione cicatrici, blefaroplastica, rinoplastica, otoplastica, protesi mammaria, asportazione di neoplasie cutanee con lembo microchirurgico -Tunnel carpale, dito a scatto, cisti tendinee e articolari, Dupuytren -Endarterectomia carotidea, by pass arti inf, endarterectomia arti inf, EVAR (riparazione endovascolare di aneurisma aortico), amputazione arto.
-Isteroscopia resettoscopica polipectomia, isteroscopia con biopsia, conizzazione, asportazione laparotomica/laparoscopica annessi per patologia benigna, revisioni cavità uterina -Broncoscopia ispettiva, lavaggio bronchiolo-alveolare -Cistoscopia flessibile, cateterismo ureterale, ureteroscopia -Iniezioni intravitreali, anestesie peribulbari, glaucoma
- ERCP e stent
-Neurochirurgia spinale e cranica: asportazione di lesioni intradurali (tumori intracerebrali, emorragie intraparenchimali) - Prostatectomia radicale transvescicale, Esofagectomia, Pleuropneumectomia, Decorticazione polmonare -Interventi endoscopici di ampullectomia papilla di Vater -Resezioni epatiche e biospie epatiche, duodenocefalopancreasectomia,
-Chirurgia oncologica demolitiva e ricostruttiva di testa e collo -Lobectomia, pneumectomia, mediastinoscopia, sternotomia, interventi di rimozione di cateteri endocardiaci -Chirurgia oncologica ginecologica, miomectomia laparotomica/laparoscopica, chirurgia per endometriosi profonda
-Neurochirurgia non ad alto rischio comprese ernie del disco, laminectomie, derivazione ventricolo peritoneale, derivazione ventricolare esterna -Nefrectomia totale/parziale e biopsie renali, cistectomia radicale, nefrostomia percutanea, litotrissia percutanea, interventi endoscopici di prostata e vescica, orchiectomia. -Interventi di ablazioni complesse (isolamento delle vene polmonari; ablazione delle tachicardie ventricolari) - Chirurgia ortopedica maggiore: traumi; chirurgia protesica - Posizionamento di catetere peridurale, esecuzione di procedure di anestesia locoregionale centrale e blocco del plesso lombare; puntura lombare diagnostica
Lai A et al. BJS 2014; 101: 742-49