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“NUOVI ANTIDIABETICI ORALI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO : LE INCRETINE” ITALO NOSARI USC DIABETOLOGIA – OO.RR. BERGAMO
“NUOVI ANTIDIABETICI ORALI PER IL
TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO :
LE INCRETINE”
ITALO NOSARI
USC DIABETOLOGIA – OO.RR. BERGAMO
Le INCRETINE
• Sono peptidi di origine intestinale
secreti in risposta all’ingestione di un
pasto che, a concentrazioni
fisiologiche,stimolano la liberazione di
insulina
Le incretine
• L’effetto incretina determina il 60-
70% della secrezione insulinica in
risposta a un pasto
GIP E GLP-1 : FISIOLOGIA
• Due peptidi sono responsabili al l’80% dell’effetto incretina : il Glucose-mediated Insulinotropic Peptide (GIP) e il Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) , riversati in circolo dopo un pasto rispettivamente dalle cellule K e L dell’intestino
Ridotto
Svuotamento
gastrico
Glucagone
HGP
Uptakeglucosio
CNS
Assunzione di cibo
Isole pancreatiche
Tratto GI
Insulina
Incretine: aumento della secrezione di insulina
GLP-1
GIP
The Multiple Actions of GLP-1CNS:promotes satiety and
reduction of appetite
Stomach:slows gastric emptying
Beta cell:stimulates glucose-dependent
insulin secretionAlpha cell:
inhibits glucagon secretion
Liver:reduces hepatic glucose
output by inhibiting alpha
cell secretion of glucagon
Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520
Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553
Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.
Il GLP-1 preserva la morfologia
delle isole pancreatiche umane In Vitro
Giorno 1
Cellule trattate con GLP-1Controllo
Giorno 3
Giorno 5
Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Isole pancreatiche
trattate con GLP-1
in coltura hanno
conservato intatta
la loro morfologia
per un periodo di
tempo più lungo
GLP-1 increases b-cell mass in
a genetic rat model of diabetes
• Increased pancreatic insulin stores and beta cell mass vs. control
• GLP-1 treatment led to a doubling of beta cell mass in 5 days.
Tourrel C. et al. Diabetes. 2002; 51:1443–1452
Le incretine: metabolismo
• Il GIP e il GLP-1 vengono quasi immediatamente degradati (quest’ultimo ha una emivita di 1-2 min, il primo di 7 min ) dalle DiPeptidyl-Peptidasi IV (DPP IV)
• Queste proteasi determinano il clivaggio di due aminoacidi da piccoli peptidi contenenti alanina o prolina nella seconda posizione della porzione N-terminale
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Val
Ser
Glu
Phe
Native GLP-1 has a short circulating half-life (1-2 min) due to rapid
degradation by dipeptidyl peptidase DPP-IV
Lys
DPP-IV
7
36
9
-NH2
Native GLP-1 is rapidly degraded by DPP-IV
Human ileum, GLP-1 producingL-cells
Capillaries,DPP-IV (Di-Peptidyl Peptidase-IV)
Hansen, Endocrinology 1999
Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum
Nel diabete di tipo 2 l’ ”effetto incretinico” dopo carico
orale di glucosio è ridotto
*p0.05 vs. corrispettivo valore dopo carico orale
IR=(Insulina) ImmunoReattiva
Adattato da Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Effetto incretinico
ridotto
Effetto incretinico
normale
Glucosio orale (50 g/400 ml) Glucosio EV
0
–10
10
15
20
Liv
elli
em
ati
ci
di
glu
co
sio
(m
mo
l/L
)
5
60 120 180
Tempo (minuti)
0
40
60
80
Iin
su
lin
a I
R (
mU
/L)
20
Soggetti sani (n=8) Diabetici di tipo 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Tempo (minuti)
0
40
60
80
Insu
lin
a I
R (
mU
/L)
20
–5 –10 60 120 180–5
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * *
** *
*
Liv
elli
em
ati
ci
di
glu
co
sio
(m
mo
l/L
)
Asse delle incretine: Infusione Orale vs. infusione Endovenosa di Glucosio
Livelli di GIP e GLP-1 nei pazienti con Diabete Tipo 2
20
10
0
GLP-1intatto(pmol/L)
Normali
Diabetici
0 50 100 150
100
50
0
Tempo (min)
GIP(pmol/L)
Normali
Diabetici
Vilsboll et al Diabetes 50:609, 2001
Insulina(pmol/L)
0 60 120 180
500
400
300
200
100
0
Diabetici
Normali
288
216
144
72
0
Glucosio(mg/dL)
Normali
Diabetici
Tempo (min)
GLP-1 nel diabetico tipo 2
• Con la progressione della malattia diabetica la produzione post-prandiale di GLP-1 tende a ridursi ulteriormente
• E’ quindi stato ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1,con l’obiettivo di favorire il ripristino dell’omeostasi glucidica
• Due strategie sono emerse: la prima si basa sull’utilizzo di analoghi “long-acting” del GLP-1 (attivatori stabili del recettore del GLP-1), la seconda su inibitori dell’enzima di degradazione. Si tratta di “ innovazioni terapeutiche potenziali” ( CTS AIFA )
Le incretine modulano l’omeostasi del glucosio attraverso il loro
effetto sulla funzione delle insule-pancreatiche
Ingestione
di cibo
GLP-1 attivo
GLP-1 inattivo
Secrezione insulinica
in modo proporzionale
alla concentrazione
di glucosio
Secrezione del glucagone
in modo proporzionale
alla concentrazione
di glucosio
Utilizzazione
periferica del glucosio
Produzione epatica
di glucosio
MIGLIOR
CONTROLLO
GLICEMICO
ANALOGHI
DEL GLP-1 *
xINIBITORI
DI DPP-IV
•*Resistono alle DPP-4 (exenatide) o sono un analogo acilato del GLP-1 legato ad ac. Palmitico, che
consente legame e trasporto con albumina (liraglutide)
Exenatide
• Exenatide ( Exendin-4) è un peptide incretino-mimetico di 39 aminoacidi, originariamente isolato dalla lucertola Gila Monster ( Heloderma Suspectum)
• Mostra una considerevole sovrapposizione di aminoacidi con GLP-1 (circa 53%) ed è in grado di esercitare attività glicoregolatoria simile al GLP-1 nativo, in vitro e in vivo: incremento dell’insulino-secrezione, soppressione dell’iperglucagonemia inappropriata, rallentamento dello svuotamento gastrico
• Può determinare riduzione dell’assunzione di cibo e perdita di peso
• E’ disponibile per somministrazione sottocutanea.
INIBITORI di DPP IV
(“incretin enhancers”)
• Sono farmaci a basso peso molecolare, con elevata biodisponibilità per via orale
• Uno di essi (sitagliptin) è stato approvato per il trattamento del diabete tipo 2 in unica somministrazione giornaliera ,in Messico e USA nel 2006, in Europa nel 2007
• Un secondo (vildagliptin ) è stato approvato in Europa nel 2007
INIBITORI di DPP IV
• Il meccanismo d’azione è dovuto
all’inibizione competitiva e
reversibile del 90% dell’attività
enzimatica della DPP IV per un
periodo di 24 h
Incretine in monoterapia Studi vs placebo
L’efficacia degli inibitori del
DPP-4
• Anche come trattamento aggiuntivo ad
altra terapia antidiabetica, sitagliptin e
vildagliptin hanno dimostrato una
significativa riduzione delle
concentrazioni di HbA1C ( 0,75%)
Incretine in terapia add-on
L’efficacia degli inibitori del
DPP-4
• L’efficacia di sitagliptin e vildagliptin è
risultata omogenea rispetto a sesso, età e
peso corporeo , e più marcata nei casi con
più elevati valori di HbA1C all’inizio del
trattamento, analogamente a quanto
osservato con altri trattamenti
ipoglicemizzanti
Studio di Add-On con MetforminaSitagliptin migliora il profilo glicemico nelle 24 ore
Differenza tra trattamenti:
–32.8 mg/dL (p<0.001)*
Glu
cosi
o (
mg/d
L)
8:00
Giorno 1
Metformina 1500 mg/die (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformina 1500 mg/die (n=15)
13:00 19:00
0:00
Giorno 27:30
100
120
140
160
180
240
200
220
Dose 17:30
Dose 218:30
Colazione Pranzo Cena
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
Sottogruppi per livelli basali della HbA1cV
ari
azi
on
e d
i H
bA
1c
vs.
basa
le (
%)
n=117
-0.14
-0.59
-1.11
-1.76
-0.26
-0.53
-1.13
-1.68
-2.0
-1.8
-1.6
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Sitagliptinb + metformina
Sulfonilureaa + metformina
n=33 n=21n=82 n=82n=179 n=167n=112n=117
Media al basale di HbA1c = 6.6% 6.7% 7.4% 7.4% 8.3% 8.3% 9.4% 9.2%
Sitagliptin associata a Metformina
Vildagliptin
p< 0.001
N=163
N=174
Differenza vs placebo - 0.7 %
Studio di Add-on di Sitagliptin alla terapia basale con Pioglitazone
Effetti sulla HbA1c a 24 settimane
Settimane
0 6 12 18 24
Em
og
lob
ina
A1c
7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
8.0
8.2
Pioglitazone
Sitagliptin 100 mg + Pioglitazone
-0,70%-0,85%
Vildagliptin
L’efficacia degli inibitori del
DPP-4
• Gli studi di efficacia vs trattamenti attivi
hanno dimostrato:
Non-inferiorità di sitagliptin verso glipizide
e TZD
Non-inferiorità di vildagliptin verso
rosiglitazone, pioglitazone e acarbosio
Inferiorità di vildagliptina verso metformina
in monoterapia
Incretine vs altri
antiiperglicemizzanti
Per Protocol PopulationCriterio di inclusione: 6.5-10%.
A
1C
(%
)
-2.4
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
Categorie di A1C al basale
<7% 7 - <8% 8 - <9% ≥9%
Sitagliptin 100 mg qd Glipizide
-1.68 -1.76
-1.13 -1.11
-.53 -.59
-.27 -.13
Studio di confronto attivo verso Glipizideeffetti sulla HbA1c per valore al basale
Effetti sulla funzione beta-cellulare
• Gli effetti di sitagliptin e vildagliptin sulla funzione beta-cellulare sono stati valutati negli studi clinici mediante HOMA, rapporto proinsulina: insulina, caratterizzazione dinamica della risposta insulinica ad un pasto fisso
• Gli studi mostrano un miglioramento della funzione betacellulare vs placebo
Effetti sul peso corporeo e sui lipidi
• Sia Sitagliptin che Vildagliptin, in studi superiori alle 52 settimane, si sono mostrati neutri dal punto di vista del peso corporeo . Ciò contrasta con il trattamento a base di GLP-1 analoghi, associato ad un significativo decremento ponderale (35) : probabilmente i GLP-1 analoghi determinano concentrazioni sovrafisiologiche del peptide, mentre i DPP IV inibitori supportano solo il ruolo fisiologico dell’ormone, senza che se ne raggiungano le concentrazioni plasmatiche necessarie all’induzione di un calo di peso
• D’altra parte, durante il trattamento con inibitori del DPP IV non si nota l’incremento ponderale che invece viene riscontrato in occasione del trattamento con sulfoniluree, insulina o tiazolidinedioni
• L’effetto sul profilo lipidico risulta altrettanto neutro
Sitagliptin e peso corporeo
Sicurezza e Tollerabilità
• Sitagliptin e vildagliptin mosrano
un’attività inibitoria selettiva per il DDP-4
rispetto agli altri enzimi di questa classe e
non interagiscono con gli altri DDP, come 8
e 9, minimizzando così il rischio di effetti
collaterali e sulla funzione immunitaria (
T linfociti che esprimono CD36 )
• Studi preliminari sembrano indicare una
selettività ancora più spiccata per sitagliptin
Sicurezza e Tollerabilità
• Le esperienze con inibitori di DPP IV, sebbene ancora relativamente limitate nel tempo e nel numero, mostrano una buona tollerabilità e rari effetti collaterali
• Non vi sono state particolari evidenze di edema, o di problemi gastrointestinali, cardiaci, o dermatologici
• Vi è basso rischio di interazione tra farmaci
• Un giudizio più consistente dovrà però, in questo ambito, risultare da studi clinici addizionali a lungo termine
Sicurezza e Tollerabilità
• In particolare l’ipoglicemia è evento raro durante terapia con queste incretine, anche a digiuno, o quando un pasto non sia stato assunto
• Un aumento del rischio di ipoglicemia si osserva solo in associazione con la SU : in questo caso è raccomandato l’uso di una dose inferiore di farmaco DPP-4 inibitore ( vildagliptin 50 mg )
Incretine : Safety
Sicurezza e tollerabilità
• Modeste alterazioni della funzione epatica sono state osservate con vildagliptin 100 mg in monosoministrazione, ma non in dose refratta
• Raccomandabile la riduzione del dosaggio in soggetti con ridotta funzione renale
• Non effetto sui fattori di rischio cardiovascolare. Vildagliptin non è indicato in scompenso cardiaco NYHA III-IV; cautela in NYHA I-II ( ritenzione idrica? )
Inibitori DPP-IV
Somm. orale
Non peso
No Ipoglicemia
Effetto β-cellula (?)
Scarsi effetti collaterali
HbA1c -0.6-0.8 %
Costo
Efficacia in casi “gravi”
Effetto nel tempo?
Sicurezza nel tempo?
Le indicazioni AIFA
• Riflettono il tipo di studio utilizzato ai fini registrativi
Per pazienti con diabete mellito tipo 2, sitagliptin è indicato:
per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina ,quando
dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un controllo
adeguato della glicemia
per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea
quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea
da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza
per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea e
metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi
farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia
Per pazienti con diabete mellito tipo 2 nei quali è appropriato l’uso di un agonista
PPAR (cioè un tiazolidinedione), sitagliptin è indicato:
in associazione con l’agonista PPAR ,quando dieta ed esercizio fisico più
l’agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia
Vildagliptin è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in
duplice terapia orale in associazione a :
o metformina, in pazienti con insufficiente controllo glicemico
nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di
metformina in monoterapia,
o una sulfanilurea, in pazienti con insufficiente controllo glicemico
nonostante la somministrazione della dose massima tollerata di una
sulfanilurea e per i quali la terapia con metformina è inappropriata a
causa di controindicazioni o intolleranza
o un tiazolidinedione, in pazienti con insufficiente controllo glicemico e
per i quali è appropriato l’uso di un tiazolidinedione
Per i pazienti con diabete mellito tipo 2, Janumet®/Velmetia® sono
indicati in aggiunta alla dieta ed all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione di sitagliptin e metformina
Janumet®/Velmetia® sono anche indicati in associazione con una
sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta ed all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea
Associazioni precostituite: Sitagliptin + Metformina
Eucreas è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la somministrazione delle dosi massime tollerate della sola metformina orale o che sono già in terapia con una associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.
Associazioni precostituite: Vildagliptin + Metformina
Incretin mimetics or incretin
enhancers ?
• Gli inibitori della DPP IV mostrano il vantaggio, rispetto agli analoghi del GLP-1, di essere somministrabili per via orale e di provocare minori effetti gastrointestinali (nausea, vomito)
•
• Vi è comunque un limite ai livelli di incremento di GLP-1 ottenibili per questa via, determinato dal fatto che la secrezione del peptide intatto è diminuita nei pazienti diabetici tipo 2, e che il trattamento con DPP IV inibitori sembra inibire la secrezione delle cellule L intestinali, verosimilmente per un meccanismo di feeback negativo
Incretin mimetics or incretin
enhancers ?
• Gli inibitori del DPP IV possono trovare una collocazione , anche come trattamento di prima linea,
nelle fasi precoci del diabete tipo 2, soprattutto in
combinazione con metformina o tiazolidinedioni , ma potrebbero non essere sufficientemente attivi, in monoterapia, in pazienti con diabete poco controllato o di lunga durata. In questi pazienti potrebbero essere preferibili gli analoghi del GLP-1
• Le due categorie di composti sono accreditate di un potenziale benefico effetto sulla massa e sulla funzione beta-cellulare, peraltro dimostrato finora solo in sperimentazione animale e in vitro
• Sarà quindi significativo valutare in ulteriori trials clinici se questo recente approccio sia in grado, come già ipotizzato anche per i Tiazolidinedioni, di modificare la progressiva perdita della funzione beta-cellulare, che non viene, o viene poco significativamente, arrestata dai farmaci tradizionalmente disponibili (insulino-secretagoghi, metformina, insulina)
Incretin mimetics or
incretin enhancers ?
Sì, ma dove le collochiamo, le incretine orali ?
*Check A1C every 3 months until <7% and then at least every 6 months; †3 oral agents can be used, but
initiation and intensification of insulin therapy is preferred based on effectiveness and expense.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972.
ADA/EASD Consensus Algorithm
for Type 2 Diabetes
Add Basal Insulin(most effective)
Diagnosis
Lifestyle Intervention + Metformin
Intensive Insulin + Metformin ± Glitazone
Add Glitazone(no hypoglycemia)
Add Sulfonylurea(least expensive)
Add Basal or Intensify Insulin
Intensify Insulin Add Glitazone† Add Basal Insulin Add Sulfonylurea†
No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes*
No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes* No A1C 7% Yes*
No A1C 7% Yes*
Incretin
mimetics
Gliptins
Canadian Guidelines 2008
Metformina
Met+TZD Met+aGI Met+DPP4i Met+GLP1RA
Met+SU Met+Glinidi
Iperglicemia a digiuno Iperglicemia post-prandiale Obesità
Met+SU+aGI
Met+SU+TZD
Met+ TZD+aGI
Met+ TZD+Glinidi
Met+ SU+GLP1RA
Insulina+Met±SU/Glinidi
Step 1
Step 2
Step 3
Step 4
Prima scelta
Seconda scelta
Diabetes therapy:A custom made job…!
