Oncologia

Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare “L. Califano”

OncologiaOncologia

Lo studio dei tumoriLo studio dei tumori

Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Biologiae Patologia Cellulare e Molecolare “L. Califano”

Cause di morte nel mondo nel 2000

1. Malattie cardiache2. Cancro3. Malattie cerebrovascolari4. Malattie respiratorie croniche5. Incidenti6. Diabete7. Influenza e polmonite8. Malattia di Alzheimer


E’ una malattia nella quale una singola cellula E’ una malattia nella quale una singola cellula acquista la capacità di proliferare in maniera acquista la capacità di proliferare in maniera

anomala e va a costituire una massa di anomala e va a costituire una massa di tessuto la cui crescita è tessuto la cui crescita è eccessivaeccessiva e e

disordinatadisordinata rispetto a quella del tessuto rispetto a quella del tessuto normalenormale

Che cos’e` il cancro ?


Tumore della cervice dell’uteroTumore della cervice dell’utero

Epitelio normale Tumore


Regolazione della crescita cellulare

Tessuti in rapida divisione

Tessuti che si dividono sotto stimolo

Tessuti che non si dividono mai


Come si mantiene costante il numerodi cellule in un tessuto?

Crescita Morte


CANCROCANCRO

Malattia “dei geni” che causa: 1)Proliferazione e sopravvivenza

incontrollata delle cellule di un organismo

2)Diffusione a distanza di queste cellule: metastasi


Tipi di tumoreTipi di tumore

BenignoBenigno:: localizzato e circondato da localizzato e circondato da una membrana (capsula) che lo una membrana (capsula) che lo separa dai tessuti circostanti. separa dai tessuti circostanti. Generalmente rimovibile per via Generalmente rimovibile per via chirurgica.chirurgica.

MalignoMaligno:: tumore invasivo (cancro) che tumore invasivo (cancro) che infiltra e distrugge i tessuti circostanti infiltra e distrugge i tessuti circostanti ed é in grado di diffondere a distanza ed é in grado di diffondere a distanza (metastasi)(metastasi)


Differenti tipi di Canro

polmone

mammella

Colon

vescicaprostata

Sarcomi comuni:tessuto adiposo

osso

muscolo

linfomilinfonodi

leucemie:torrente sanguigno

Carcinomi comuni:


Nomenclatura dei tumori

prefisso significato

adeno- ghiandolare

condro- cartilagineo

eritro- eritrociti

emangio- vasi sanguigni

epato- fegato

lipo- adipe

linfo- linfociti

melano- melanociti

mielo- midollo osseo

mio- muscolo

osteo- osso

I prefissi indicano la provenienza


TessutoTessuto Tipo Tipo cellulare cellulare

prevalenteprevalente

Tumore Tumore benignobenigno

Tumore Tumore malignomaligno

cutecute Epitelio Epitelio squamoso squamoso

cellula basale; cellula basale; cellula cellula

pigmentatapigmentata

Papilloma Papilloma (squamosa)(squamosa)

nevonevo

CarcinomaCarcinoma

Melanoma Melanoma (pigmentata)(pigmentata)

Tratto Tratto alimentarealimentare

Epitelio Epitelio squamososquamoso

papillomapapilloma CarcinomaCarcinoma

Stomaco Stomaco

IntestinoIntestinoEpitelio Epitelio

colonnarecolonnareadenomaadenoma CarcinomaCarcinoma

Tratto Tratto respiratoriorespiratorio

Epitelio Epitelio bronchialebronchiale

adenomaadenoma CarcinomaCarcinoma

Organi solidiOrgani solidi Epitelio Epitelio specificospecifico

adenomaadenoma CarcinomaCarcinoma

Neoplasie epiteliali


Esempi di tumore benignoEsempi di tumore benigno

FibromaFibroma:: tumore benigno del tessuto tumore benigno del tessuto fibroso e della muscolatura liscia (utero).fibroso e della muscolatura liscia (utero).

LipomaLipoma:: tumore benigno del tessuto tumore benigno del tessuto adiposo.adiposo.

AdenomaAdenoma:: tumore benigno del tessuto tumore benigno del tessuto epiteliale epiteliale ghiandolareghiandolare..

CondromaCondroma:: tumore benigno del tessuto tumore benigno del tessuto cartilagineo.cartilagineo.

LeiomiomaLeiomioma:: tumore benigno del tessuto tumore benigno del tessuto muscolare liscio.muscolare liscio.


Leiomiomi Leiomiomi


Adenoma Adenoma


Tumore malignoTumore maligno

Viene definito ”cancro” dal latino Viene definito ”cancro” dal latino

““cancer”= granchio. cancer”= granchio.

La denominazione fà riferimento alle La denominazione fà riferimento alle proprietà invasive di questo tipo di proprietà invasive di questo tipo di tumore. tumore.


Esempi di tumore malignoEsempi di tumore maligno

SarcomaSarcoma:: di derivazione mesenchimale di derivazione mesenchimale (fibrosarcoma, condrosarcoma).(fibrosarcoma, condrosarcoma).

CarcinomaCarcinoma:: deriva dall’epitelio di deriva dall’epitelio di rivestimento.rivestimento.

Adeno-carcinomaAdeno-carcinoma:: deriva dall’epitelio deriva dall’epitelio ghiandolare.ghiandolare.

LinfomaLinfoma:: tumore solido di derivazione tumore solido di derivazione linfocitaria.linfocitaria.

LeucemiaLeucemia:: neoplasia delle cellule bianche neoplasia delle cellule bianche circolanti.circolanti.


Adenocarcinoma Adenocarcinoma


Comportamento biologicoComportamento biologico

Le definizioni di Le definizioni di “benigno”“benigno” o o “maligno”“maligno” si riferiscono anche al si riferiscono anche al comportamento biologico del tumore.comportamento biologico del tumore.

Per comportamento biologico si Per comportamento biologico si intende intende il grado di differenziazione il grado di differenziazione del tessutodel tessuto coinvolto e la coinvolto e la velocità di velocità di crescita e di morte delle cellule.crescita e di morte delle cellule.


Differenziazione Differenziazione

Per tumore Per tumore ben differenziatoben differenziato si intende un si intende un tumore le cui cellule non differiscono molto tumore le cui cellule non differiscono molto dalle cellule del tessuto normale dalle cellule del tessuto normale corrispondente.corrispondente.

Un tumore Un tumore poco differenziatopoco differenziato o o non non differenziatodifferenziato é costituito da cellule che é costituito da cellule che hanno caratteristiche molto diverse dal hanno caratteristiche molto diverse dal tessuto normale (si rende necessario tessuto normale (si rende necessario ricorrere ad analisi alternative per ricorrere ad analisi alternative per determinare il tessuto d’origine).determinare il tessuto d’origine).


Tumori Benigni •Circoscritti•Capsulati

Tumori Maligni •Invasivi•Metastatici


Perche’ i tumori sono pericolosi

Le cellule tumorali viaggiano con la corrente sanguigna

Tumore iniziale

cervello

fegato


Caratteristiche istologiche Caratteristiche istologiche

I tumori benigni sono costituiti da cellule I tumori benigni sono costituiti da cellule ben differenziate. ben differenziate.

I tumori maligni possono contenere cellule I tumori maligni possono contenere cellule che presentano tipo e grado di che presentano tipo e grado di differenziazione molto diversi.differenziazione molto diversi.

I tumori magligni vengono definiti I tumori magligni vengono definiti anaplasticianaplastici quando le cellule presentano quando le cellule presentano anomalie nucleari, cellule giganti, alto anomalie nucleari, cellule giganti, alto rapporto N/C.rapporto N/C.


Tumore benTumore ben differenziatodifferenziato


Tumore poco differenziatoTumore poco differenziato


Tumore anaplasticoTumore anaplastico


Displasia Displasia

Denota perdita della architettura del Denota perdita della architettura del tessuto e della uniformità dell’epitelio.tessuto e della uniformità dell’epitelio.

mitosi molto più evidenti che nel mitosi molto più evidenti che nel tessuto normale.tessuto normale.

La gradazione (in ordine di crescente La gradazione (in ordine di crescente gravità): lieve, moderata, grave, gravità): lieve, moderata, grave, carcinoma “in situ”.carcinoma “in situ”.

Una displasia di grado lieve o Una displasia di grado lieve o moderato può essere reversibile.moderato può essere reversibile.


Tessuto Tessuto normale normale

Displasia Displasia


Displasia Displasia

La displasia é una proliferazione non La displasia é una proliferazione non neoplastica.neoplastica.

La displasia può divenire cancro, ma La displasia può divenire cancro, ma non necessariamente.non necessariamente.


Velocità di crescita Velocità di crescita

In generaleIn generale i tumori benigni e quelli i tumori benigni e quelli maligni con un buon livello di maligni con un buon livello di differenziazione crescono differenziazione crescono lentamente, al contrario dei tumori lentamente, al contrario dei tumori poco differenziati.poco differenziati.

Esistono, tuttavia, eccezioni legate al Esistono, tuttavia, eccezioni legate al tipo di tumore, all’apporto sanguigno tipo di tumore, all’apporto sanguigno ed alla stimolazione ormonale.ed alla stimolazione ormonale.


Modalità di crescitaModalità di crescita

I tumori benigni crescono, I tumori benigni crescono, generalmente, in modo espansivo.generalmente, in modo espansivo.

I tumori maligni crescono infiltrandosi I tumori maligni crescono infiltrandosi nei tesuti vicini distruggendone la nei tesuti vicini distruggendone la struttura (la superfice cellulare e la struttura (la superfice cellulare e la matrice extracellulare hanno un ruolo matrice extracellulare hanno un ruolo importante nella progressione importante nella progressione neoplastica).neoplastica).


Esempio di crescita normale

Migrazione cellulare

Derma

Cellule che si dividono

nello strato basale

Cellule morte

che desquaman

o

Epidermide


Inizio della crescita cancerosa

Tessuto sottostante


Tumore/neoplasia

Tessuto sottostante


Invasione and Metastasi

3Le cellule invadono nuovi tessuti

1Le cellule cancerose invadono I tessuti circostanti e I vasi

2Le cellule sono trasportate in siti a distanza


MetastasiMetastasi

Crescita del tumore in un sito Crescita del tumore in un sito diverso da quello primitivo.diverso da quello primitivo.

Sono caratteristiche dei tumori Sono caratteristiche dei tumori maligni.maligni.

Le modalità di diffusione Le modalità di diffusione metastatica sono:metastatica sono:

Deposizione di cellule tumorali in cavitàDeposizione di cellule tumorali in cavità Diffusione attraverso la via linfaticaDiffusione attraverso la via linfatica Diffusione attraverso il circolo sanguigno.Diffusione attraverso il circolo sanguigno.


Stadi di sviluppo di un Tumore

Iperplasia Displasia

Tumore in situ

Tumore invasivo


Storia naturale di un

Tumore Maligno

Invasionedei tessuti circostanti

Tumore primario

Metastasi


Invasione della membrana basale Invasione della membrana basale (MB) e metastasi(MB) e metastasi

Le cellule tumorali:Le cellule tumorali: Perdono adesività, Perdono adesività,

esprimono recettori e si esprimono recettori e si legano alla MB mediante legano alla MB mediante recettori per la lamininarecettori per la laminina

Producono enzimi Producono enzimi proteolitici: metallo-proteolitici: metallo-proteasi, collagenasi per proteasi, collagenasi per collagene tipo IV, ed collagene tipo IV, ed attivatore del attivatore del plasminogenoplasminogeno

Segue la degradazione Segue la degradazione della MB che consente la della MB che consente la migrazione cellularemigrazione cellulare

Membrana basale

Carcinoma in situ

Perdita di adesione ed espressione di recettori per laminina

Legame alla membrana basale (laminina)

Recettori Laminina

Produzione di collagenasi ed altre proteasi

Degradazione Membrana Basale

Dissoluzione Matrice Extracellulare

Vasi sanguigni Linfatici

Migrazione cellule tumorali e metastasi per via linfatica e/o ematica


Grado e stadio dei tumoriGrado e stadio dei tumori

Il Il “grado”“grado” del tumore viene definito sulla del tumore viene definito sulla base delle caratteristiche microscopiche base delle caratteristiche microscopiche delle cellule del tumore ed é specifica per delle cellule del tumore ed é specifica per il tipo di tumore.il tipo di tumore.

Lo Lo “stadio”“stadio” del tumore (che ha notevole del tumore (che ha notevole valore prognostico) é definito in base a valore prognostico) é definito in base a criteri clinici, radiologici e chirurgici quali:criteri clinici, radiologici e chirurgici quali: Dimensioni Dimensioni Coinvolgimento dei linfonodi regionaliCoinvolgimento dei linfonodi regionali Presenza di metastasiPresenza di metastasi


Grading tumorale

Relazione fra grading e prognosi

Sopravvivenza dei

pazienti

anni

Alto grado

Basso grado

100%

1 2 3 4 5


StadiazioneSopravvivenza a 5 anni di pazienti di melanoma jn

relazione allo stadio

Stadio al tempo della diagnosi iniziale

100%

50%

I II III


Caratteristiche fondamentali Caratteristiche fondamentali del fenotipo malignodel fenotipo maligno

Indipendente dai segnali mitogeniciIndipendente dai segnali mitogenici Insensibile ai segnali anti-mitogeniciInsensibile ai segnali anti-mitogenici Evade l’apoptosiEvade l’apoptosi Potenziale proliferativo illimitatoPotenziale proliferativo illimitato Promuove e sostiene l’angiogenesiPromuove e sostiene l’angiogenesi Crescita invasiva e metastaticaCrescita invasiva e metastatica


Morbidità e mortalitàMorbidità e mortalità

MetastasiMetastasi Invasione dei maggiori vasi sanguigniInvasione dei maggiori vasi sanguigni Compressione di organi vitaliCompressione di organi vitali Compromissione funzionale Compromissione funzionale

dell’organodell’organo Infezioni Infezioni


Raccolta di cellule: Citologia

Pap test anomalo

Pap test normale


Biopsia:

Istologia

Campioni di sangue o tessuto di pazienti

Profili genomici

Profili proteici

Patologia


Aspetto miscroscopico delle cellule tumorali


cellule normali cellule trasformate

Le cellule tumorali cambiano morfologia


Le cellule tumorali crescono di più e in maniera disordinata


I 6 temibili superpoteri del cancro

1) Crescita in assenza dei normali segnali di attivazione

2) Crescita che ignora i segnali inibitori delle cellule vicine

3) Inibizione dei meccanismi di autodistruzione cellulare

4) Capacità di indurre la crescita di vasi sanguigni

5) Immortalità

6) Capacità di invadere altri tessuti e di diffondersi ad altri organi


Alcuni virus o batteri

EreditàDieta

ormoni

radiazioniSostanze chimiche

Che cosa provoca il cancro?

Una combinazione fattori genetici e ambientali


Studi sulle popolazioni

CANADA:Leucemie

Regioni di maggiore incidenza

BRASILE:Ca cervicale

U.S.:ca colon

AUSTRALIA:Ca della pelle

CINA:Ca fegato

U.K.:Ca polmone

Giappone:Ca stomaco


Uso del Tabacco e CanroCancerogeni chimici nel fumo di tabacco


Il rischio di cancro aumenta con l’età


STOP

STOP

STOP

Normale controllo della crescita cellulare

Cellula normale


STOP

STOP

STOP

X

X

Alterato controllo della crescita cellulare

Cellula tumorale


proteina

DNA

gene

cellulacromosomi


Le cellule tumorali presentano alterazioni cromosomiche

Uomo sano Uomo affetto da leucemia


Divisione Cellulare

cancerosa

Quarta mutazione

terza mutazio

ne

Secondamutazione

Primamutazio

ne Crescita incontrollata

apoptosi

Danno cellulare- no riparo

Divisione cellulare normale

I tumori sono il risultato di diverse mutazioni nella cellula: teoria del doppio HIT


p53

DCC

K-ras

APCDemetilazione

Carcinoma invasivoCarcinoma in situDisplasiaMucosa normaleIperplasia

La formazione di un tumore richiede diversi eventi: esempio ca colon


Affinchè una cellula diventi trasformata si devono avverare TRE requisiti:

1- La prima mutazione deve portare un vantaggio SELETTIVO.

2- Sono richieste diverse mutazioni, a livello di multipli geni.

3. La cellula deve presentare INSTABILITA’ GENETICA Questo consente la presenza di mutazioni a livello di multipli geni.Difetti nei meccanismi di riparo al DNA e nella stabilità cromosomale.

Requisiti genetici minimi richiesti per lo sviluppo del cancro


Geni e cancro


Oncogeni ed Anti-oncogeniOncogeni ed Anti-oncogeni

I geni che stimolano la crescita in I geni che stimolano la crescita in maniera anomala sono chiamati maniera anomala sono chiamati oncogenioncogeni

I geni che bloccano la crescita sono I geni che bloccano la crescita sono chiamati chiamati anti-oncogeni o anti-oncogeni o oncosoppressorioncosoppressori


IL CANCRO E’ DOVUTO A IL CANCRO E’ DOVUTO A MUTAZIONI DEI GENIMUTAZIONI DEI GENI

ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI

“Accelleratori”Le mutazioni ne fanno aumentare la funzione

“Freni”Le mutazioni ne fanno

perdere la funzione


Geni che regolano la divisione cellulareGeni che regolano la divisione cellulare

Geni il cui prodotto Geni il cui prodotto proteico promuove proteico promuove un aumento del un aumento del numero di cellule numero di cellule (oncogeni)(oncogeni)

Geni il cui prodotto Geni il cui prodotto proteico induce una proteico induce una riduzione del riduzione del numero di cellule numero di cellule (oncosoppressori).(oncosoppressori).

Oncogeni = acceleratori

Oncosoppressori = freni


ONCOGENIONCOGENI

ANTI-ONCOGENIANTI-ONCOGENI

Crescita cellulareCrescita cellulare


Stimoli mitogeniciStimoli antimitogenici

Cellula normale Cellula tumorale

Proliferazione indipendente da stimoli esterni

Contatto tra celluleAssenza di fattori di crescitaAssenza di adesione alla matrice extracellulare

Fattori di crescitaAdesione alla matrice extracellulare

Proto-oncogèniMutazioni

Oncogèni


1) Gli oncogèni, geni che provocano il cancro, derivano da i proto-oncogèni, geni cellulari coinvolti nel regolare i normali processi di proliferazione cellulare

2) Nel genoma di cellule dei tumori, i proto-oncogèni subiscono mutazioni in grado di trasformarli in oncogèni. Le alterazioni geniche che trasformano i proto-oncogèni in oncogèni vengono definite processo di attivazione.

3) L’oncogène è quindi una versione modificata di un gene cellulare che acquisisce funzione dominante nel promuove la proliferazione cellulare

Oncogèni:


Proto-oncogèneMutazione

Oncogène

Regolazione

Induzione proliferativa

Regolazione

Induzione proliferativa


Qual’è la normale funzione dei proto-oncogèni, geni così altamente conservati tra le specie?

In che modo le mutazioni dei proto-oncogèni osservate nei tumori “liberano” il potere trasformante rendendoli oncogeni?

Quesiti?


Stimolo Mitogenico

Recettore di membrana

Trasduzione del segnale dalla membrana al citoplasma e dal citoplasma al nucleo

Regolazione dell’espressione delle molecole del ciclo di divisione cellulare

Innesco del ciclo di divisione cellulare

Replicazione cellulare


Fattori trascrizionali

Fattori di crescita

Ciclo di divisione cellulare

Nucleo

Membranacitoplasmatica

Proteine del ciclo cellulare

Recettori di fattori di crescita

Proteine trasduttrici del segnale



Catena del PDGF: sis, OsteosarcomiFattore di crescita fibroblasti:int2, carc. Vescica, Mammella

Proto-oncogèni attivati in tumori

Fattori di crescita

Recettori per fattori di crescita

Recettore per EGF: erbB1, carc. Polmone

ErbB2, carc. Mammella, Ovaio, Stomaco,Polmone

Recettore per GDNF: ret, carc.Papillifero Tiroide, Men2A, MEN2B, carc. Midollare Tiroideo Familiare

Recettore per CSF-1: fms, Leucemie Ciclo di divisione cellulare

Nucleo


Proto- oncogèni attivati in tumori

Proteine trasduttrici segnaleGTP binding monomeriche: ras, diversi carc. (Colon, Vescica,Tiroide,Pancreas.)

GTP binding eterotrimeriche: s, Adenomi Ipofisari

Fattori trascrizionalic-myc, N-myc, L-myc, Linfomi, Neuroblastoma, carc. Polmone

Proteine del ciclo cellulareCicline D: PRAD-1, bcl-1,Adenoma Paratiroideo, Linfomi, carc. Fegato, Mammella,

.


Ciclo di divisione cellulare

Nucleo


Geni soppressoriGeni soppressori

Classe di geni che Classe di geni che controllano negativamentecontrollano negativamente la proliferazione cellulare. Esempi: la proliferazione cellulare. Esempi: TP53TP53 e e RbRb..

Mutazioni che inattivano i geni soppressori Mutazioni che inattivano i geni soppressori sottraggono la cellula al controllo proliferativo e sottraggono la cellula al controllo proliferativo e conducono a crescita non controllata.conducono a crescita non controllata.

Ambedue gli alleli di un gene soppressore devono Ambedue gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati affinchè la regolazione della essere inattivati affinchè la regolazione della crescita venga alterata.crescita venga alterata.


1) Modifiche nella struttura del gene: sintesi di un prodotto genico qualitativamente anomalo (iperfunzionante o senza regolazione)

2) Modifiche nella regolazione dell’espressione genica: aumentata sintesi di proteina normale ma non più regolabile quantitativamente.

Mutazioni che trasformano i proto- oncogèni in oncogèni


I principali tipi di mutazioni responsabili di entrambe le condizioni sono: mutazioni

puntiformi, riarrangiamenti cromosomici (inversioni, traslocazioni), delezioni,

amplificazione genica


Traslocazioni cromosomicheTraslocazioni cromosomiche

Traslocazione 8>14 Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkittdel sarcoma di Burkitt

Traslocazione 9>22 Traslocazione 9>22 della leucemia della leucemia mieloide cronica mieloide cronica (cromosoma (cromosoma Filadelfia)Filadelfia)

Da: Robbins Basic Pathology, Saunders 2003

Date post:	16-Jan-2016
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