Responsabile Ambulatorio di

ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA

Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia Molecolare & ClinicaUniversità “Federico II” Napoli

Docente di ENDOCRINOLOGIAFacoltà di Scienze Motorie

Università “Parthenope” Napoli

Dott. FRANCESCO ORIO

OVAIA

Sistema Riproduttivo Femminile

Sistema Riproduttivo Femminile

Formazioni mandorliformi localizzate nell’infundibolo pelvico

Peso: 5-10 g

Lunghezza: 2,5-5 cm

Larghezza: 1,5-3 cm

Spessore: 0,6-1,5 cm• ENDOCRINA

• O. Steroidei

• Estrogeni

• Progesterone

• O. Proteici

• Inibina

• Attivina

• Follistatina

• RIPRODUTTIVA

• Maturazione e reclutamento ovuli

• ENDOCRINA

• O. Steroidei

• Estrogeni

• Progesterone

• O. Proteici

• Inibina

• Attivina

• Follistatina

• RIPRODUTTIVA

• Maturazione e reclutamento ovuli

OVAIA

• Peso : 5-10 gr ognuno• Lunghezza media: 2.5-5 cm• Larghezza: 1.5-3 cm• I DIAMETRI OVARICI possono variare durante le DIVERSE FASI DEL CICLO

DUPLICE FUNZIONE: ENDOCRINA e RIPRODUTTIVASECERNE: ORMONI STEROIDEI e PROTEICI

TRA GLI STEROIDI, ESTROGENI e PROGESTERONE

PRESIEDONO A:• MATURAZIONE e TROFISMO DEI GENITALI FEMMINILI• MODIFICAZIONI CICLICHE DELLE VIE GENITALI ATTE A FAVORIRE LA FECONDAZIONE e L’IMPIANTO DELL’OVULO• MANTENIMENTO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI• INFLUENZANO NUMEROSI PROCESSI METABOLICI DI ALTRI ORGANI e APPARATI CORPOREI

LA SECREZIONE ORMONALE NON STEROIDEA INCLUDELA SECREZIONE DI INIBINA, ATTIVINA e FOLLISTATINA, CHE PARTECIPANO AL CONTROLLO REGOLATORIO CENTRALE DELLA SECREZIONE GONADOTROPINICA

OVAIA

PROVVEDONO ALLA MATURAZIONE ED AL RECLUTAMENTO DEI GAMETI FEMMINILI (OVULI) IN GRADO DI ESSERE FECONDATI, DI IMPIANTARSI E DI SVILUPPARSI NEL FETO

OOGENESIE’ CONNESSA ALLA COMPARSA, ALLA CRESCITA E ALLO

SVILUPPO DEI FOLLICOLI OVARICI (CHE OCCUPANO LA CELLULA GERMINALE)

IL NUMERO e L’AMPIEZZA DEI FOLLICOLI VARIA ENORMEMENTE IN RAPPORTO ALL’ETA’ ED ALLA FASE RIPRODUTTIVA DELLA DONNA• 20°ma SETTIMANA DI VITA FETALE: 7 MILIONI• ALLA NASCITA: UN MILIONE• ALLA PUBERTA’: 400.000• ALLA MENOPAUSA: POCHE UNITA’

Richiami anatomo-fisiologici

IPOTALAMO

GnRH

AndrogeniEstrogeni

Progesterone

IPOFISI

LH FSH

GONADI

ORMONI SESSUALI STEROIDEI

Steroidigruppo di sostanze naturali e artificiali caratterizzate da una struttura costituita da quattro anelli idrocarburici condensati (ciclo pentano-peridrofenantrene)

steroli

acidi biliari

ormoni sessuali

ormoni cortico-surrenalici

sapogenine

GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine, peptide ipotalamico di 10 AA, prodotto nell’area preottico-mediale e nel nucleo arcuato in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di LH

LH: ormone luteotropo, glicoproteina di 28 kDa prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 30 min, con picchi ogni 60 – 90 min. Controlla la produzione di estrogeni da parte delle cellule ovariche. Tramite feed-back negativo il progesterone riduce la frequenza dei picchi di LH, mentre gli estrogeni ne riducono l’ampiezza. Determina la rottura del follicolo maturo e quindi l’ovulazione. Induce la luteinizzazione delle cellule della granulosa ed ha azione trofica sul corpo luteo

FSH: ormone follicolo-stimolante, glicoproteina di 33 kDa prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 3 ore. Stimola la moltiplicazione delle cellule della granulosa e la loro attività aromatasica

Follicoli ovarici: unità funzionali ovariche, contenenti ciascuna un ovocita, cellule della granulosa e cellule tecali

Cellule tecali: circondano le cellule della granulosa in strati concentrici. Producono gli androgeni ovarici (androstenedione, DEA, testosterone) ed il progesterone

Cellule della granulosa: circondano gli oociti. Producono progesterone. Trasformano gli androgeni prodotti dalle cellule della teca in estrogeni

HO

Colesterolo

Steroidi sessuali

O

OH

HO

OH

Testosterone

Estradiolo

O

O

Progesterone

OVAIO

Colesterolo Pregnenolone 17-OH-pregnenolone DHEA Progesterone 17-OH-progesterone androstenedioneestrone Deossicorticosterone11-deossicortisolotestosterone estradiolo

Oltre agli estrogeni ed al progesterone, l’ovaio

produce potenti androgeni (testosterone, DHT,

androstenedione, 5-androstenediolo, DEA),

responsabili dell’accrescimento del sistema pilifero,

importanti anche per la libido.

OVAIOOrmoni peptidici ovarici IGF-I = prodotta dalle cellule della granulosa in

risposta all’FSH; stimola l’aromatasi, favorisce la

proliferazione delle cellule della granulosa; potenzia

le azioni dell’LH

• relaxina = sintetizzata dal corpo luteo dopo

stimolo con HCG, modifica le proprietà meccaniche

dei tessuti, stimola la sintesi di glicogeno e la

ritenzione idrica nell’endometrio, di cui stimola la

crescita durante la gravidanza.

• Inibina = glicoproteina che inibisce la secrezione

di gonadotropine

• Follistatina = peptide che inibisce la secrezione di

FSH

L’estradiolo circola legato alla SHBG ed all’albumina; il progesterone si lega di più alla CBG

organi bersaglio

Estrogeni

recettori degli

estrogeni

( e )

Trascrizione genica

Porzione CentralePorzione Centrale (midollare)(midollare)

C. Ilari (Testosterone)C. Ilari (Testosterone)

Strutturalmente molto Strutturalmente molto

simili alle C. di Leydig simili alle C. di Leydig

del Testicolodel Testicolo

Porzione CorticalePorzione CorticaleRivestita dallaRivestita dalla TUNICA ALBUGINEA TUNICA ALBUGINEA a sua volta a sua volta

rivestita dallarivestita dalla Membrana SIEROSAMembrana SIEROSAOocitiOociti, , contenuti incontenuti in FollicoliFollicoliFollicoli degenerati, Corpi lutei ed Follicoli degenerati, Corpi lutei ed

albicantialbicanti

Gn-RHSecrezione pulsatile

Steroidi ovarici modulano risposta al Gn-RH da parte delle C. Gonadotrope

Pulsatilità sovrapponibile per Frequenza alle Gonadotropine

Fase Follicolare: elevata (1h) Fase Luteale: ridotta (6h) Picco Ovulatorio: ridotta

Indispensabile per la sintesi e secrezione delle Indispensabile per la sintesi e secrezione delle GonadotropineGonadotropine

Gn-RHSecrezione pulsatile

Stimoli -noradrenergici aumentano la liberazione di Gn-RH per inibizione GABA

DA stimola “in vitro”, inibisce “in vivo” (-endorfine) Oppioidi inibiscono la liberazione di Gn-RH CRH inibisce attraverso sistema oppioide

Indispensabile per la sintesi e secrezione delle Indispensabile per la sintesi e secrezione delle GonadotropineGonadotropine

ColesteroloColesterolo

Pregnenolone (P5)Pregnenolone (P5)

20-22 Desmolasi20-22 Desmolasi

PGPG

17OH P517OH P5 17OH P17OH P

DHEADHEA A.DioneA.Dione Estrone (E1)Estrone (E1)

Androstenediolo (A)Androstenediolo (A) TeTe E2E2

AromatasiAromatasi

*3 beta olo-deidrogenasi Delta 4 isomerasi*3 beta olo-deidrogenasi Delta 4 isomerasi

55 44

17 beta idrossisteroidodeidrogenasi17 beta idrossisteroidodeidrogenasi

17-20 Desmolasi17-20 Desmolasi

17 alfa idrossilasi17 alfa idrossilasi**

**

**

**

FSH:FSH: stimola l’aromatizzazione degli stimola l’aromatizzazione degli androgeni in estrogeniandrogeni in estrogeni

LH:LH: stimola la formazione di P5 dal stimola la formazione di P5 dal colesterolo, di androgeni dalla teca e colesterolo, di androgeni dalla teca e mantiene la funzionalità del corpo luteomantiene la funzionalità del corpo luteo

INIBINA: INIBINA: Dalle cellule della Granulosa. Dalle cellule della Granulosa. È formata una sub-unità È formata una sub-unità comune e due diverse comune e due diverse sub-unità sub-unità (A e B) che unendosi formano (A e B) che unendosi formano l’inibina A e l’inibina B con similari attività l’inibina A e l’inibina B con similari attività biologiche.biologiche.

• Inibisce la produzione di FSHInibisce la produzione di FSH• Stimola la secrezione di androgeni ovariciStimola la secrezione di androgeni ovarici• Riduce l’attività aromatasica della granulosaRiduce l’attività aromatasica della granulosa

ORMONI PROTEICIORMONI PROTEICI

Attività paracrina locale, ma possono agire anche a Attività paracrina locale, ma possono agire anche a distanza con attività extraovaricadistanza con attività extraovarica

ATTIVINA: ATTIVINA: Dalle cellule della Granulosa. Dalle cellule della Granulosa. Deriva dall’unione di 2 Deriva dall’unione di 2 sub-unità di inibina. 3 sub-unità di inibina. 3 forme (AA, BB, AB)forme (AA, BB, AB)

• Stimola la secrezione di FSHStimola la secrezione di FSH• Riduce la produzione di androgeni tecaliRiduce la produzione di androgeni tecali• Incrementa l’attività aromatasica della granulosaIncrementa l’attività aromatasica della granulosa• Incrementa il n° di recettori per FSH sulla Incrementa il n° di recettori per FSH sulla

granulosagranulosa

ORMONI PROTEICIORMONI PROTEICI

Attività paracrina locale, ma possono agire anche a Attività paracrina locale, ma possono agire anche a distanza con attività extraovaricadistanza con attività extraovarica

FOLLISTATINA: FOLLISTATINA: Dalle cellule della GranulosaDalle cellule della Granulosa• Attività FSH soppressivaAttività FSH soppressiva• 5 volte meno potente dell’inibina5 volte meno potente dell’inibina• Antagonizza l’attivinaAntagonizza l’attivina

ORMONI PROTEICIORMONI PROTEICI

Attività paracrina locale, ma possono agire anche a Attività paracrina locale, ma possono agire anche a distanza con attività extraovaricadistanza con attività extraovarica

TRASPORTO DEGLI ORMONI STEROIDEI

GLI ORMONI STEROIDEI UNA VOLTA IN CIRCOLO SI LEGANO IN GRANDISSIMA PARTE ALLE PROTEINE DI TRASPORTO

ALBUMINA e GLOBULINE

LE GLOBULINE DI TRASPORTO CON CUI SI LEGANO GLI STEROIDI CIRCOLANTI SONO DIVERSE PER:PROGESTERONE → TRANSCORTINA o CORTICOID-BINDING GLOBULIN,CBGGESTRADIOLO, TESTOSTERONE, DHT → SEX HORMONE-BINDING-GLOBULIN, SHBG

• SONO GLICOPROTEINE OMODIMERICHE, SINTETIZZATE DAL FEGATO CONTENENTI DAL 20 AL 30% DI CARBOIDRATI• L’AFFINITA’ DI LEGAME DEL TESTOSTERONE E’ 3 VOLTE INFERIORE A QUELLA DEL DHT E 3 VOLTE SUPERIORE A QUELLA DELL’ESTRADIOLO• VARIAZIONI DELLE CONCENTRAZIONI DELLE SHBG INFLUENZANO IL METABOLISMO DEGLI STEROIDI SESSUALI• LE CONCENTRAZIONI DELLE SHBG SONO NOTEVOLMENTE INCREMENTATE DA ESTROGENI e TIROXINA E RIDOTTE DA ANDROGENI e PROGESTINICI

LE SHBG

1.1. Maturazione genitali e caratteri sex secondari.Maturazione genitali e caratteri sex secondari.2.2. Aumento libidoAumento libido3.3. Crescita dotti mammari Crescita dotti mammari 4.4. Crescita Ossa Lunghe e saldatura epifisaria (pubertà)Crescita Ossa Lunghe e saldatura epifisaria (pubertà)5.5. Distribuzione grasso corporeo (fattezze femminili)Distribuzione grasso corporeo (fattezze femminili)6.6. Antagonizzano l’az. del PTH a livello osseoAntagonizzano l’az. del PTH a livello osseo7.7. Aumentano la coagulabilità del sangueAumentano la coagulabilità del sangue8.8. Incrementano TG e CE HDL, riducono CE Tot ed LDLIncrementano TG e CE HDL, riducono CE Tot ed LDL9.9. Ritenzione idrica (passaggio liquidi comp intra-a extra- Ritenzione idrica (passaggio liquidi comp intra-a extra-

cellulare, riduzione vol plasmatico, incremento cellulare, riduzione vol plasmatico, incremento aldosterone, ritenzione renale Na e Haldosterone, ritenzione renale Na e H22O)O)

Azioni degli steroidiAzioni degli steroidi EstrogeniEstrogeni

AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI

Regolano la maturazione dell’apparato genitale

femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie

Stimolano lo sviluppo stromale della mammella

Inducono un’accelerazione della fase di accrescimento

osseo e chiusura delle cartilagini di coniugazione delle

ossa lunghe

Determinano un feed-back negativo su LH ed FSH,

eccetto che in fase follicolare tardiva, dove gli estrogeni

stimolano il picco di LH

Inducono e mantengono le caratteristiche sessuali

femminili

Garantiscono la possibilità di fecondazione e gravidanza

AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI

Modulano la distribuzione del grasso corporeo

Promuovono il mantenimento della massa ossea

Stimolano la sintesi epatica di numerosi enzimi e

proteine (SHBG, angiotensinogeno)

Stimolano la sintesi di trigliceridi ed un aumento delle

HDL

Stimolano la libido

Inducono l’uscita di fluidi negli spazi extravascolari →

edemi

Proteggono le pareti vascolari dal danno aterosclerotico

Favoriscono la lipolisi nel tessuto muscolare ed adiposo

1.1. Sviluppo Ghiandole endometrialiSviluppo Ghiandole endometriali2.2. Sviluppo Ghiandole MammarieSviluppo Ghiandole Mammarie3.3. Riduce il riassorbimento del Sodio (compete con Riduce il riassorbimento del Sodio (compete con

l’aldosterone)l’aldosterone)4.4. Aumento Temperatura corporeaAumento Temperatura corporea5.5. Incrementa la risposta ventilatoria alla COIncrementa la risposta ventilatoria alla CO22

Azioni degli steroidiAzioni degli steroidi ProgesteroneProgesterone

AZIONI CLINICHE DEL

PROGESTERONE

Stimola lo sviluppo ghiandolare della mammella

Stimola l’attività secretiva dell’endometrio, inibisce la

contrattilità uterina, aumenta la viscosità del muco

cervicale

Ha azione anti-androgena a livello della cute

Ha azione anti-estrogenica (blocca la sintesi di ER e

promuove la trasformazione di estradiolo in estrone)

Induce una lieve insulino-resistenza

Aumenta la temperatura corporea

Induce un aumento della sensibilità dei centri

respiratori alla pCO2

1.1. Solo Solo TeTe e e DHTDHT hanno azione androgenica hanno azione androgenica

significativa.significativa.2.2. Crescita piliferaCrescita pilifera3.3. Azioni antagonizzanti degli EstrogeniAzioni antagonizzanti degli Estrogeni

Azioni degli steroidiAzioni degli steroidi AndrogeniAndrogeni

IPOGONADISMO

Quadro clinico

• vampate di calore

• insonnia

• secchezza vaginale

• impoverimento del tessuto

mammario

• calo della libido

• oligo-amenorrea

• aborti spontanei

• diminuita densità ossea

Ciclo ovulatorio

1. Follicolo primordiale2. Follicolo primario3. Follicolo preantrale4. Follicolo antrale5. Follicolo graafiano6. Ovulazione7. Cumulo ooforo8. Corpo Luteo9. Corpo albicans

FOLLICOLI OVARICI FOLLICOLI PRIMORDIALI

(la maggior parte è quiescente sino alla pubertà)Sono costituiti da un OOCITA circondato da un monostrato di cellule

piatte(CELLULE DELLA GRANULOSA)

FOLLICOLI PREANTRALI o (SECONDARI) Aumenta di volume per PROLIFERAZIONE in strati concentrici delle cellule

della granulosae DIFFERENZIAZIONE delle cellule dello STROMA che circonda il follicolo in

CELLULE MIOCONNETTIVALI (TECA ESTERNA)

FOLLICOLI PRIMARI(solo 400-500 raggiungono la completa maturazione)

Compare intorno all’oocita una membrana: la ZONA PELLUCIDAe si ha trasformazione delle cellule della GRANULOSA da PIATTE a CUBICHE

FOLLICOLI ANTRALE o (TERZIARIO) L’oocita si sposta in posizione ECCENTRICA per comparsa di LIQUIDO, che

raccogliendosi dà luogo alla formazione di una CAVITA’ ANTRALEParte delle cellule mioconnettivali della teca esterna si trasformano in

cellule di aspetto EPITELIOIDE (TECA INTERNA), LH-dipendenti, in grado di sintetizzare ANDROGENI

FOLLICOLI ANTRALE o (TERZIARIO)

FOLLICOLI ATRESICI

FOLLICOLI GRAAFIANI(sino a 2.4 cm di diametro nel FOLLICOLO DOMINANTE)

Da questo punto in poi la crescita èGONADOTROPINO-dipendente

OVULAZIONE(si ha 40 ore dopo l’inizio del picco di LH

è il risultato della rottura della parete del follicolo graafianoseguita dall’espulsione dell’ovulo e del cumulo ooforo)

CUMULO OOFORO

CORPO LUTEOIl residuo follicolare, costituito da cellule tecali e della granulosa, accumula

lipidi ed un pigmento giallo (la luteina)

CORPO ALBICANTE(cicatrice fibrosa)

EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI STEROIDEI OVARICI

ESTROGENI• Inducono la maturazione della vagina, dell’utero, dell’endometrio, delle tube e dei caratteri sessuali secondari ed incrementano la libido• Stimolano la crescita dei dotti mammari• Accelerano la crescita delle ossa lunghe e la saldatura epifisaria alla pubertà• Modificano la distribuzione del grasso corporeo (tipico accumulo di tessuto adiposo attorno ai fianche ed alle mammelle)• Ad elevate concentrazioni inducono pigmentazione cutanea, soprattutto alle areole mammarie ed in regione genitaleNUMEROSI EFFETTI METABOLICI:• Riducono il riassorbimento osseo antagonizzando gli effetti del paratormone• Incrementano l’idrossilazione renale della vitamina D ed i riassorbimento del calcio intestinale• A livello epatico incrementano la sintesi di molte proteine tra cui le SHBG e le globuline di trasporto degli ormoni tiroidei (TBG)• Aumentano la coagulabilità del sangue per incremento dei fattori II, VII, IX, X e del plasminogeno• Modificano l’assetto lipidico plasmatico incrementabdo i trigliceridi ed il colesterolo HDL e riducendo i livelli di colesterolo totale e LDL• Facilitano il passaggio di liquidi dal compartimento intra- a quello extracellulare con conseguente riduzione del volume plasmatico ed incremento compensatorio dell’aldosterone con ritenzione renale di sodio ed acqua

Il COLESTEROLO è convertito a PREGNENOLONE (P5)

Follicoli ovarici

• 7 milioni (20° settimana fetale)

• 1 milione alla nascita

• 400.000 (pubertà)

• Poche unità (menopausa)

CICLO MESTRUALE

12

3

4

CICLO MESTRUALE Definizione: serie coordinata di eventi ormonali e morfologici che conducono all’ovulazione e preparano l’endometrio per l’impianto dell’ovulo fecondato

Durata media : 25 – 35 giorni, diviso in 4 fasi

1) flusso mestruale (4 – 5 gg) = se non si instaura la gravidanza → esaurimento del corpo luteo → crollo dei livelli di estrogeni e progesterone → sfaldamento della mucosa uterina con necrosi endometriale → emorragia 2) fase follicolare = fase proliferativa dell’endometrio (10 – 16 gg); l’FSH stimola la maturazione del follicolo dominante → secrezione di estrogeni → lo strato superficiale delle cellule epiteliali endometriali e lo strato intermedio proliferano ricostituendo la struttura ghiandolare dell’endometrio. Il muco cervicale è chiaro ed elastico. 3) fase ovulatoria (36 ore) = picco di LH ed FSH con scoppio del follicolo di Graaf e liberazione dell’ovocita. 4) fase luteinica = fase secretiva dell’endometrio (14 gg); formazione del corpo luteo → secrezione di progesterone → le ghiandole endometriali sono in piena attività e riccamente vascolarizzate. Il muco cervicale è denso.

CICLO MESTRUALE

FASE FOLLICOLARE o PROLIFERATIVA (Precoce, Media e Tardiva)

FASE OVULATORIA (o di Transizione Follicolo-Luteale)

FASE LUTEINICA (Precoce, Media e Tardiva)

FASE MESTRUALE

Il ciclo mestruale è l’espressione ripetitiva

dell’attività integrata ipotalamico-ipofiso-ovarica

e si manifesta con una perdita ematica per via

vaginale (mestruazione), che si ripete ciclicamente ad intervalli di circa un

mese durante l’età riproduttiva della donna

(dal menarca alla menopausa)

Il Ciclo Mestruale riconosce 2 fasi principali concomitanti che implicano modificazioni cicliche dell’ovaio (Ciclo Ovarico) e dell’endometrio (Ciclo Endometriale) nonché del canale cervicale, delle tube uterine e dell’epitelio vaginale

L’insieme di tali fenomeni predispone l’apparato genitale femminile ad accogliere l’ovulo fecondato (gravidanza) oppure ad una mestruazione (che precede un nuovo ciclo)

Menarca: prima mestruazione età: 10-16 anni

Menopausa: ultima mestruazione età: intorno ai 50 anni

Ogni ciclo culmina nel sanguinamento mestruale e il primo giorno di perdita ematica viene considerato l’inizio del ciclo mestruale. Durata media di un ciclo mestruale = 28 gg

Eumenorrea: durata del ciclo compresa tra 28 e 40 giorni

Polimenorrea: intervallo tra 2 cicli < 25 giorni

Oligomenorrea: intervallo tra 2 cicli > 40 giorni

Amenorrea:• Primaria: mancata comparsa di flussi mestruali spontanei• Secondaria: assenza di flussi mestruali per almeno tre mesi dopo un periodo di cicli spontanei più o meno regolari

IpotalamoSecrezione pulsatile di GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), indispensabile per la sintesi e la secrezione di gonadotropine ipofisarie

IpofisiSecrezione pulsatile delle gonadotropine: FSH (ormone follicolo stimolante) ed LH (ormone luteinizzante), essenziali per la maturazione e lo sviluppo del follicolo ovaricoOvaioduplice funzione:• gametogenica • endocrina

Ciclo Ovarico: 4 fasi

• Fase follicolare• Fase ovulatoria• Fase luteinica• Fase mestruale

Ciclo Endometriale: 4 fasi• Fase rigenerativa• Fase proliferativa• Fase secretiva• Fase mestruale o desquamativa

Maturazione follicolare ed ovogenesi

Il follicolo è l’unità morfofunzionale dell’ovaio ed è sede del processo di ovogenesi e di secrezione ormonale

follicoli primordiali (quiescenti) alla nascita : 1-2 milioni (ovocita fermo alla profase della I divisione meiotica) follicoli primordiali alla pubertà: 300.000-400.000

Soltanto 400-500 vanno incontro a completa maturazione (compimento della I divisione meiotica) ed ovulazione, gli altri subiscono involuzione atresica nel corso della vita della donna

la seconda divisione meiotica si completa solo in caso di fecondazione dell’ovocita!

Corpo luteo

Corpus albicansCorpo luteo gravidico

Follicolo primordiale (quiescente)

Follicolo primario (le cellule della granulosa diventano cubiche)

Follicolo secondario (comparsa di cellule della teca, interna ed esterna)

Follicolo terziario o antrale (antro: cavità ripiena di liquido con funzione trofica)

Follicolo di Graaf (ulteriore aumento di dimensioni e di liquido follicolare)

Follicolo preovulatorio ( max diametro follicolare: fino a 30 mm!)

Stadi di sviluppo follicolare

Cellule della teca Androgeni (Л4-Androstenedione)

Cellule della granulosa

•Estrogeni (17-β estradiolo E2)(per aromatizzazione degli androgeni tecali)

• inibina, activina, follistatina (ormoni peptidici)

Cellule della granulosa luteiniche Progesterone

Ormoni Ovarici

Azioni degli ormoni Ovarici (1)

Estrogeni

• sviluppo di vagina, utero, tube, mammella• disposizione ginoide del grasso corporeo• saldatura cartilagini ossa lunghe• inibizione del riassorbimeno osseo• sintesi epatica di SHBG e di fattori della coagulazione• antitrombina III• trigliceridi e Col HDL• Col LDL• ritensione di liquidi a livello extravascolare

• A livello ovarico regolano la loro stessa produzione e quella di LH ed FSH• A livello endometriale inducono i recettori per il progesterone e la proliferazione ghiandolare

Azioni degli ormoni Ovarici (2)

Progesterone

• effetto termogenico• trofismo mammario• azione anti-aldosteronica ( assorbimento di NA)

A livello endometriale:• trasformazioni di tipo secretivo• muco cervicale più viscosoDurante la gravidanza:• distensione ed espansione dell’utero

Azioni degli ormoni Ovarici (3)

Androgeni

• in epoca puberale: sviluppo di peluria pubica ed ascellare

• a livello ovarico rappresentano il substrato fondamentale per l ’aromatizzazione e la produzione di estrogeni

Inibina - Follistatina- Activina (ormoni proteici)

• Inibina e Follistatina inibiscono l’FSH• Activina aumenta la secrezione basale di FSH

Fase Follicolare (dal 1° gg del ciclo fino all’ovulazione):dura in media 14 gg ed è caratterizzata da:

• progressivo incremento della sintesi di estrogeni (in particolare di 17 β-estradiolo : E2) e di inibina da parte delle cellule della granulosa follicolari• parallelo incremento di FSH • reclutamento di diversi follicoli in via di maturazione (primi 4-5 gg)• selezione di un singolo follicolo dominante (5°-7° gg) che andrà incontro a maturazione completa ed ovulazione • di FSH (feed back negativo esercitato da estrogeni ed inibina)• di LH (feed back positivo esercitato dagli estrogeni)• picco di LH (13°-14° gg)

Ciclo Ovarico

Fase Ovulatoria:

• il picco di LH determina una serie di modificazioni del follicolo preovulatorio (diametro 23-27 mm) che culminano, al 14°-16° gg, con la sua rottura (deiscenza follicolare) e con l’espulsione di un ovocita maturo

• il picco di LH è seguito da una brusca caduta dei livelli di estrogeni e di inibina e dà inizio ad un progressivo incremento di progesterone

FASE FOLLICOLARE o PROLIFERATIVA (Precoce, Media e Tardiva)Progressivo aumento dei livelli di Estradiolo e di Inibina da parte del follicolo graafiano in via di sviluppoTuttavia il reclutamento dei follicoli ha inizio nella fase luteale tardiva del ciclo antecedenteL’aumento dell’FSH insieme al ritorno di pulsi ad alta frquenza dell’LH permette il reclutamento follicolare durante i primi 4-5 giorni e la selezione di un singolo follicolo nei giorni 5-7 della fase follicolareSuccessivamente nei giorni 8-12 si verifica la maturazione del follicolo dominanteParallelamente all’aumento di Estradiolo ed Inibina nella fase media e tardiva si ha riduzione di FSH per feedback negativo e l’LH stimolato dagli estrogeni, per feedback positivo, inizia ad aumentare. Dura 13-14 gg FASE OVULATORIA (o di Transizione Follicolo-Luteale)Picco di LH si ha tra 13-14° giorno ed è preceduto per 2 o e giorni da un aumento di: Estradiolo, Progesterone, 17-OH-P ed Inibina. Questo aumento del Progesterone è l’espressione dell’inizio della luteinizzazione delle cellule della granulosa del follicolo dominante in crescita.La durata media del picco di LH è di 48 ore ed è composto da 3 fasi: una fase ascendente molto ripida (14 ore); un plateau (14 ore); una fase discendente (20 ore)Durante l’ascesa dell’LH si ha una caduta di Estradiolo e 17-OH-P ed un’ascesa di Progesterone ed Inibina

CICLO MESTRUALE

Fase Luteinica (1):

• dopo l’ovulazione il follicolo si trasforma in corpo luteo, principale fonte di progesterone (indispensabile per la preparazione dell’endometrio alll’annidamento embrionale) che raggiunge il picco massimo in media 7-8 gg dopo l’ovulazone (tra il 21° e il 23° gg di un ciclo regolare)

• parallelamente al progesterone aumentano anche i livelli di inibina e di E2

• l’ FSH si riduce perchè risente del feed back negativo degli estrogeni, mentre l’LH mantiene i livelli riscontrati nella fase follicolare

• In assenza di fecondazione, verso il 9°-10° gg dall’ovulazione, (24°-25° gg) ha inizio il proesso di luteolisi (involuzione e degenerazione irreversibile del corpo luteo che prende il nome di “corpo fibroso” o nel caso di degenerazione ialina “corpo albicante”)

Fase Luteinica (2):• la luteolisi si accompagna a brusca riduzione di estradiolo e progesterone• la riduzione degli steroidi luteinici stimola nuovamente la secrezione di FSH e quindi la ripresa della follicologenesi (ultimi 2-3 gg della fase luteinica) Quando invece l’ovocita espulso viene fecondato, il corpo luteo, sotto lo stimolo della gonadotropina corionica (hCG) prodotta dal trofoblasto embrionale, conserva e potenzia la sua attività per circa tre mesi (corpo luteo gravidico), prima di essere vicariato dalla placenta

Fase mestruale: A livello ovarico la fase mestruale corrisponde alla transizione tra la fase luteinica di un ciclo e quella follicolare del ciclo successivo

CICLO MESTRUALE

FASE LUTEINICA (Precoce, Media e Tardiva)La principale caratteristica è l’aumento del Progesterone e la trasformazione secretiva delle ghiandole endometriali. Il picco di Progesterone ed Estradiolo che si ha in fase medioluteale costituisce un periodo finestra di 3 giorni, durante i quali l’endometrio diviene idoneo all’impianto dell’ovulo. Anche l’Inibina raggiunge i suoi massimi livelli in questi 3 giorni, ma non ha un ruolo nell’impianto dell’ovulo. Se questo non avviene ha inizio la luteolisi con una caduta lineare dei livelli di Progesterone, Estradiolo ed Inibina negli ultimi 4-5 giorni di vita funzionale del corpo luteo. L’attività secretoria e la durata del corpo luteo dipendono da un appropriato stimolo di LH.L’interruzione della secrezione pulsatile dell’LH induce una caduta di Progesterone, Estradiolo ed Inibina seguite da luteolisi ed inizio delle mestruazioni.In questa fase l’FSH, che non ènecessario per il mantenimento del corpo luteo, raggiunge i livelli più bassi di tutto il ciclo mestruale

FASE MESTRUALERegressione del precedente corpo luteo con caduta di Inibina ed ↑FSH 2 giorni prima dell’inizio delle mestruazioni.Il sanguinamneto si ha per deprivazione estroprogestinica e conseguente distacco delle ghiandole endometriali in fase secretiva (durata del sanguinamento 3-6 giorni)L’incremento di FSH permette il reclutamento follicolare per il ciclo successivo

Ciclo Endometriale (1)

Fase Rigenerativa e Proliferativa (1°-14°° gg)

Corrisponde ad una stimolazione ormonale prevalentemente estrogenica (fase follicolare ovarica):

• rigenerazione degli strati superficiale ed intermedio dell’endometrio persi con la mestruazione (Fase rigenerativa)

• proliferazione delle ghiandole e delle cellule stromali, l’ endometrio si ispessisce (Fase proliferativa)

Fase Secretiva e Mestruale o Desquamativa (14°-28°gg)

Corrisponde ad una stimolazione ormonale prevalentemente progestinica (fase luteinica ovarica):

• dopo l’ovulazione, per azione del progesterone, l’endometrio aumenta di spessore e di vascolarizzazione, le ghiandole si dilatano ( Fase secretiva) • in caso di mancata fecondazione, la deprivazione ormonale induce la regressione e il distacco degli strati superficiale ed intermedio dell’endometrio provocando il sanguinamento mestruale (che dura in media 3-6 gg) (Fase mestruale o desquamativa)

Ciclo Endometriale (2)

MUCO CERVICALE Subisce modificazioni parallele alle variazioni degli steroidi sessuali:

Estrogeni: stimolano la produzione di muco da parte delle ghiandole della cervice uterina Progestinici: effetto opposto!

In fase periovulatoria produzione di muco cervicale il suo contenuto di acqua e l’elasticità la viscosità

Massima permeabilità agli spermatozoi!

Tube o Salpingi

In Fase Follicolare tardiva e Periovulatoria :• l’attività contrattile delle tube è massima • le cellule ciliate presentano ciglia più lunghe e attività più intensa

In Fase Luteinica: le cellule secretorie si aprono al polo apicale e riversano il loro secreto nel lume tubarico

Ottimale trasporto della cellula uovo verso la cavità uterina !

Citologia Vaginale

Estrogeni: Stimolano la maturazione e la proliferazione dell’epitelio vaginale

Progestinici: Effetto opposto!

ANOMALIE DELLA FUNZIONE OVARICA e MESTRUALE

• IPERMENORREA o MENORRAGIA(Eccessivo sanguinamento per quantità e/o durata di un flusso mestruale di un ciclo di durata normale)• IPOMENORREA(Sanguinamento molto scarso in un ciclo di durata normale)• POLIMENORREA(Mestruazioni ravvicinate con cicli di durata <21 giorni)• OLIGOMENORREA(Mestruazioni distanziate con cicli di durata >35 giorni)• METRORRAGIA(Sanguinamento molto abbondante al di fuori della normale fase mestruale)• AMENORREA(Mancanza di mestruazioni per un periodo >3-6 mesi)

Anomalie mestruali

Ipermenorrea/menorragia

Leiomioma sottomucosoAdenomiosiPolipi endometriali

Ipomenorrea Sinechie intrauterineAnomalie della cervice

Polimenorrea (<21 gg intervallo)

Con cicli anovulatori

Di pertinenzaDi pertinenzaendocrinologicaendocrinologica

Con cicli ovulatori

Amenorrea assenza di menarca dopo i 15 anni assenza di mestruazioni >6 mesi

Amenorrea primaria (non ha mai mestruato) secondaria (ha mestruato precedentemente)

Amenorrea da difetti anatomici da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3) con estrogeni = o (MAP +) (WHO 2) da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (gonadotropine = o ) con estrogeni (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo)

• malattia endocrina più comune dell’età fertile: colpisce il 5-10% delle donne in età riproduttiva• 90% dei casi di irsutismo• non è soltanto una malattia che influenza la fertilità ma attualmente è anche considerata una sindrome plurimetabolica

• obesità• diabete mellito non insulino-dipendente• ipertensione• dislipidemia

INSULINO-RESISTENZA

PREMESSEPCO

S

FATTORE DI RISCHIO PER

MALATTIA CARDIOVASCOLARE

COMPLICANZE

FATTORE DI RISCHIO PER

{

DEFINIZIONE1990 NIH-NICHD CONSENSUS

CONFERENCE: “The major research criteria for (PCOS) should

include (in order of importance) (i) hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia, (ii) oligo-ovulation, (and) (iii) exclusion of other known

disorders such as Cushing’s syndrome, hyperprolactinemia, or congenital (non-classic)

adrenal hyperplasia”2003 GUIDELINES ON

DIAGNOSTIC CRITERIA OF PCOS1. Chronic anovulation2. Hyperandrogenism (biochemical and/or

clinical)3. Polycystic ovaries on ultrasound

For the diagnosis at least 2 criteria have to be present

NICHD CONFERENCE Boston Avril 1990

Rotterdam ESHRE - ASRM 2003

DISFUNZIONE TECAIrsutismo

IperandrogenismoDisregolazione del CYP450

c17Aumentata

secrezione/azione LHIpertrofia stromale

DISFUNZIONE GRANULOSAAnovulatorietà

Deficit progestinicoIperestrogenismo

incontrastatoRidotta secrezione/azione

FSHAccumulo di piccoli

follicoliMALATTIA METABOLICAObesità, aumentato WHR

Acanthosis nigricansIperinsulinismo, insulino-resistenza

Ridotto colesterolo-HDLIpertensione, Aumentato rischio

cardiovascolare

FENOMENI EXTRA-OVARICIIperattività surrenalica (aumentata conversione periferica di

cortisolo a cortisone,aumentata escrezione dei 5 androgeni, disregolazione del

CYP450c17)Ridotti SHBG e livelli plasmatici di IGFBP-1 (fegato)Disregolazione della secrezione di GH e Prolattina

Attività del gene CYP 17 (gene che codifica x 2 enzimi: 17 idrossilasi e 17,20-liasi)

Caratteristiche Patogenetiche

Iperinsulinemia

Androgeni surrenalici ed ovarici

Deficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica ed ovarica

Fattori Ambientali

Anomalo Segnale

dell’Insulina

Insulino Resistenza PCOS

Meccanismo di Insulinoresistenza specifico della PCOS:

Iperfosforilazione dei residui serinici del recettore insulinico

Meccanismo di Insulinoresistenza comune tra PCOS e SM:

Alterata lipolisi delle cellule adipose viscerali

P450c17P450c17

1717 idrossilasi idrossilasi (C21)(C21)(sintesi cortisolo)(sintesi cortisolo)

17,20 liasi17,20 liasi (C19)(C19)(sintesi androgeni)(sintesi androgeni)

FosforilazioneFosforilazioneSerinaSerina

++

FosforilaziFosforilazioneone

TirosinaTirosina

IRIR

Patogenesi unificante della PCOS

(che include insulino-resistenza)

iperandrogenismoiperandrogenismoinsulino-resist.+

polimorfismo serin-kinasicon guadagno di funzione

++ --

Marker clinico di Insulinoresistenza

Acanthosis Nigricans: colorazione scura della cute nelle zone di piega (collo, ascelle , inguine)

L’alta prevalenza di IR è testimoniata dal frequente riscontro di:

PCOS / INSULINO-PCOS / INSULINO-

RESISTENZARESISTENZA

ACANTHOSIS NIGRICANSACANTHOSIS NIGRICANS

Insulino Resistenza

O bese P CO S M agre P CO S O bese Controllo

Dunaif et al, Diabetes 1989; 38:1165; Holte et al 1994 - 1998

80%

50%

50%

Caratteristiche Biologiche

Aumento insulinemia con insulino-resistenza

Testosterone (sempre aumentato) 4 (aumentato 1 su 2)

DHEA-S (aumentato nel 50% dei casi e più)

LH (aumentato nel 90% dei casi) LH/FSH >2

SHBG ridotta

Risposta esagerata dell’LH al test da stimolo con LHRH

• Iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia androgenetica)

• Infertilità

• Alterazioni mestruali (amenorrea, oligomenorrea, metrorragie)

• Obesità (50% dei casi; distribuzione centrale dell’adipe)

• Intolleranza ai glucidi

• Ovaie ingrandite e micropolicistiche

Caratteristiche Cliniche

IRSUTISMO: Indice di FERRIMAN e GALLWAY

LABBRO SUPERIORE

MENTO

TORACE

REG. SUPER. SPALLE

REG. INFER. SPALLE

REG. INFER. ADDOME

REG. SUPER. ADDOME

BRACCIA

AVAMBRACCIA

COSCE e GAMBE

TOT. > 8 = IRSUTISMO

L’IRSUTISMO, CARATTERIZZATO PER LA PRESENZA DI

PELI TERMINALI E VA DIFFERENZIATO DA:

IPERTRICOSI

(AUMENTO DI PELI PER A TIPO VELLO, IN ZONE IN

CUI

NORMALMENTE LA DONNA PRESENTA CRESCITA DI

PELI)

VIRILISMO

SITUAZIONE CLINICA IN CUI L’IRSUTISMO E’ SOLO

UNO DEI

SINTOMI ACCANTO A:

IPERTROFIA MUSCOLARE

IPERTROFIA CLITORIDEA

IPOTROFIA MAMMARIA

ALOPECIA

ACNE

SINDROMI IPERANDROGENICHE

SINDROMI IPERANDROGENICHE VALUTAZIONE DEL GRADO DI IRSUTISMO

Scala di Ferriman-Gallwey