È con grande piacere che presentiamo la 12a edizione delVander’s – Human Physiology. La copertina di questa edi-zione (N.d.T. qui si fa riferimento al volume americano)riflette uno dei temi principali del volume: omeostasi, eser-cizio, fisiopatologia e meccanismi molecolari e cellularidelle funzioni dell’organismo umano. La ricerca in questearee continua a un ritmo veloce, e noi abbiamo cercato,nella revisione del testo, di riportare questa tendenza. Aquesto scopo, abbiamo aggiunto nuovo materiale per lacomprensione e il trattamento di molte malattie, con par-ticolare attenzione ai recenti sviluppi in campo molecolareapplicati alla fisiologia umana. Abbiamo altresì approfon-dito quegli aspetti pedagogici che già erano stati introdottinella precedente edizione, come le “Domande di fisiolo-gia” e i casi clinici del Capitolo 19. Queste due caratteri-stiche del testo si sono dimostrate indubbiamente un ot-timo ausilio all’apprendimento per gli studenti e il mes-saggio che ne è stato ricavato è che non potevamo che mi-gliorarle. Abbiamo dunque arricchito il testo di nuove Do-mande di fisiologia pressoché raddoppiandone il numero,non escludendo i capitoli introduttivi per consentire aglistudenti di valutare la loro comprensione dei principi chi-mici e biochimici introdotti agli inizi del testo.

I lettori di questo volume potranno anche beneficiaredi un’ampia sezione di esercizi di fisiologia, una risorsaalquanto utile per tutti coloro che sono interessati ai ri-svolti clinici della fisiologia.

Il Capitolo 19, “Fisiologia medica: integrazione me-diante casi clinici” è risultato di grande interesse sia peri docenti sia per gli studenti. Abbiamo così deciso di ag-giungere un ulteriore caso clinico a questo capitolo, che

tratta di uno studente di un college a cui viene diagno-sticato un tumore al cervello. Il caso è di grande interesseper i numerosi segni e sintomi neurologici considerati ein quanto introduce dettagliatamente all’utilità della riso-nanza magnetica. In un altro caso del Capitolo 19, gli stu-denti sono chiamati a “Riflettere ed esaminare” il mate-riale per ogni singolo caso, così da fornire loro un sistema“step-by-step” di apprendimento interattivo. Questo ca-pitolo è stato apprezzato a tal punto che sono stati rior-ganizzati gli altri 18 in modo da includere, alla fine diognuno di questi, un breve caso clinico correlato agli ar-gomenti trattati. Attraverso questo percorso gli studenti,fin dal primo capitolo, imparano ad applicare le nozioniapprese alla vita reale.

I casi trattati diventano progressivamente più com-plessi, di pari passo con il progredire delle conoscenzedello studente che si impadronisce via via dei principidella fisiologia.

Saremo molto lieti di ricevere indicazioni da parte siadei docenti sia degli studenti che useranno questo volumein diversi Paesi, e siamo loro grati dei suggerimenti circai contenuti che vorranno darci. Siamo grati altresì agli au-tori delle precedenti edizioni, Arthur Vander, Dorothy Lu-ciano, e James Sherman, nonché allo staff della McGraw-Hill Higher Education per il supporto e la professionalità.Infine, nessun libro di testo come questo potrebbe esserescritto senza tener conto della revisione critica di molticolleghi, e siamo grati a costoro che hanno sacrificato tem-po e impegni per leggere in tutto o in parte uno o più ca-pitoli, fornendoci le loro intuizioni e proposte di miglio-ramento.

Prefazione degli Autori

Per un trattato scientifico arrivare nella versione originaleanglosassone alla dodicesima edizione, come è il caso delVander’s – Human Physiology, è prova evidente di validitàscientifica ed efficacia didattica. Questo stesso fatto è ancheragione valida per pensare, come ha fatto la Casa EditriceAmbrosiana, di proporne ora l’edizione italiana pur in unpanorama editoriale ricco di testi di varia mole e di variaimpostazione didattica per lo studio della Fisiologia da par-te degli studenti di discipline biomediche.

Quest’opera si distingue infatti per la felice coesisten-za di due caratteristiche raramente presenti entrambe inun unico trattato: la sintesi (sempre molto apprezzata da-gli studenti) e la completezza (sempre irrinunciabile peri docenti).

L’obiettivo del testo è ambizioso. Si vuole infatti chelo studente raggiunga una comprensione integrata dellaFisiologia umana, fornendo anche cenni di fisiopatologia,fondati su nozioni di base ben esplicate. L’approccio adot-tato è graduale, ma integrato. Nei primi tre capitoli, in-fatti, si presenta una panoramica esaustiva delle basi mo-lecolari della funzionalità cellulare, già comunque coeren-te con la finalità del testo. Tutti gli argomenti trattati sonoinoltre estremamente aggiornati e vengono presentati allostato dell’arte delle attuali conoscenze della letteraturascientifica.

Per facilitare la comprensione e poiché gli argomentitrattati nei singoli capitoli sono molto ampi, ogni capitoloviene suddiviso in sezioni che affrontano ciascuna unaspetto dell’argomento generale. Al termine di ogni se-zione è presente un riassunto dei concetti principali ap-pena spiegati in modo che lo studente possa verificare lapropria preparazione passo passo.

Particolarmente ricco ed assolutamente aggiornato èl’apparato iconografico che viene a facilitare notevolmen-te l’apprendimento di una materia certamente non intui-tiva. Inoltre, sempre per assistere lo studente nel suo per-corso e, soprattutto per far sì che, in maniera autonoma,comprenda cosa ci si aspetti dalla sua preparazione, sonostate inserite varie tipologie di quesiti. Dopo ogni sezionesono presenti le “Domande di ripasso” sugli argomentiappena affrontati, mentre al termine di ogni capitolo sitrovano i “Test di autovalutazione”, entrambi supporti di-

dattici che richiamano uno stile di apprendimento anglo-sassone sempre più in uso anche nelle nostre universitàitaliane. Infine, le “Domande di fisiologia” pongono pro-blemi più strutturati, dove la risposta non sempre risultaimmediata e viene richiesta comprensione degli argomen-ti affrontati nel capitolo e una capacità di integrazione de-gli stessi.

Al termine di ogni capitolo viene presentato un Casoclinico che illustra chiaramente un preciso aspetto dell’ar-gomento affrontato. I Casi clinici riportano di nuovo lo stu-dente ad un approccio di stampo anglosassone, basato sul-la comprensione del caso (problem-based learning), che, ac-canto al più tradizionale stile europeo, basato su un ap-proccio più didattico, dovrebbe aiutarlo ad impostare unaconoscenza della Fisiologia applicata e della fisiopatologia.La finalità di questo metodo è quella di enfatizzare l’im-portanza di una buona conoscenza dei meccanismi fisiolo-gici di base per la comprensione di quelli fisiopatologici.

Infine, poiché molti studenti che utilizzeranno questotesto potrebbero avere, a questo punto del loro percorsodidattico, poca familiarità con il linguaggio della fisiolo-gia, a fine volume è stato inserito un Glossario che racco-glie i termini che vengono ritenuti importanti e dei qualiviene fornita una succinta definizione per permettere allostudente di richiamarne subito il significato.

Certamente attraverso l’approccio adottato dal testoci si augura che lo studente sia stimolato a conoscere inmaniera più approfondita i sistemi e le patologie dell’or-ganismo umano.

La traduzione italiana dei vari capitoli è stata effet-tuata da studiosi specialisti dello specifico settore e conampia esperienza didattica. Questo ha consentito di otte-nere un testo assolutamente “fedele” all’originale ameri-cano (come è doveroso), ma con uno stile linguistico/espo-sitivo in linea con i migliori standard della didattica uni-versitaria nazionale (come è auspicabile).

Auguriamo pertanto a questa prima edizione italianadel Vander, lo stesso successo di cui il volume meritata-mente gode nei Paesi anglosassoni.

Luca ImeriVittorio RicciIlaria Rivolta

Presentazione dell’edizione italiana

Tour guidato attraverso un capitolo

Ogni capitolo si apre con uno schema che offreal lettore una visione panoramica di ciò che è contenutonel capitolo stesso.

Tabelle di sintesiVengo usate tabelle riassuntive che riportanouna grande quantità di informazioni contenute nellediverse sezioni del testo o che ricapitolano più piccoleunità informative. Le tabelle integrano le figuredi accompagnamento per fornire un rapido mezzodi revisione del materiale più importante contenutonel capitolo.

Casi cliniciGli autori hanno tratto dal loro insegnamentoe dalle loro ricerche dei casi clinici, per ogni capitolo,che permettono agli studenti di applicare alla vita realequanto appreso.

“Dovrebbero essere inclusi ulteriori casi. L’approccio mi-gliore potrebbe essere quello di inserire uno di questi casialla fine di ogni capitolo, correlato ai suoi contenuti.”

Jesus A. F. Tresguerres, Medical School, University Com-plutense, Madrid, Spagna

“Io faccio uso di numerosi casi clinici nei miei corsi di fi-siologia. Agli studenti piace molto la possibilità di utiliz-zare le informazioni che essi hanno appreso per risolvereproblemi clinici.”

Ruth Clark, Washington University School of Medicine,Program in Physical Therapy

“Io credo certamente che debbano essere aggiunti ulterio-ri casi clinici.”

Elizabeth S. Tomlin, University of North Carolina at Gre-ensboro

9Muscolo

CAPITOLO

SEZIONE A

Muscolo scheletrico

9A.1 Struttura

9A.2 Meccanismi molecolaridella contrazione muscolarescheletricaMeccanismo di scorrimento

dei filamentiRuolo di troponina, tropomiosina

e Ca2+ nella contrazioneAccoppiamento eccitazione-

contrazioneEccitazione della membrana:

la giunzione neuromuscolare

9A.3 Meccanica della contrazionedi singole fibreContrazioni muscolariRelazione carico-velocitàRelazione frequenza-tensioneRelazione lunghezza-tensione

9A.4 Metabolismo energeticodel muscolo scheletricoAffaticamento muscolare

9A.5 Tipi di fibre muscolari scheletriche

9A.6 Contrazione muscolaremacroscopicaControllo della tensione muscolareControllo della velocità

di accorciamentoAdattamento muscolare all’esercizioAzione di leva di muscoli e ossa

9A.7 Patologie del muscolo scheletricoCrampi muscolariTetania ipocalcemicaDistrofia muscolareMiastenia gravis

La capacità di utilizzare energia

chimica per produrre forza e

movimento è presente in

misura limitata nella maggioranza

delle cellule, ma nelle cellule

muscolari è prevalente. I muscoli

generano la forza e i movimenti

necessari a regolare l’ambiente

interno e provocano anche movimenti

del corpo in relazione all’ambiente

esterno. Negli esseri umani, anche la

capacità di comunicare mediante il

linguaggio, la scrittura o l’espressione

artistica dipende da contrazioni

muscolari. In effetti, è solo grazie al

controllo dell’attività muscolare che la

mente umana si esprime.

È possibile identificare tre tipi di

tessuto muscolare, sulla base della

struttura, delle proprietà contrattili e

dei meccanismi di controllo: muscolo

scheletrico, liscio e cardiaco. La

maggior parte dei muscoli scheletrici,

come indicato dal nome, è connessa

all’osso e la loro contrazione è

responsabile del sostegno e dei

movimenti dello scheletro. La

contrazione della muscolatura

scheletrica è avviata da impulsi

neuronali ed è generalmente sotto

controllo volontario.

Lamine di muscolatura liscia

circondano vari organi cavi e

SEZIONE B

Muscolo liscio e cardiaco

9B.1 Struttura del muscolo liscio

9B.2 La contrazione della muscolaturaliscia e il suo controlloAttivazione dei ponti trasversiFonti di Ca2+ citosolicoAttivazione della membranaTipi di muscolo liscio

9B.3 Muscolo cardiacoStruttura cellulare del muscolo

cardiacoAccoppiamento eccitazione-

contrazione nel muscolo cardiaco

Caso clinico

Microfotografia colorata artificialmente al microscopio elettronico a scansione (SEM) di fibre muscolari sottopostea freeze-fracture.

a

Tabella 9-3 Caratteristiche dei tre tipi di fibre muscolari scheletriche

Fibre ossidative lente (tipo I)Fibre glicolitiche ossidativerapide (tipo IIa)

Fibre glicolitiche rapide (tipo IIb)*

Fonte primaria di produzione di ATP Fosforilazione ossidativa Fosforilazione ossidativa Glicolisi

Mitocondri Molti Molti Pochi

Capillari Molti Molti Pochi

Contenuto di mioglobina Alto (muscolo rosso) Alto (muscolo rosso) Basso (muscolo bianco)

Attività enzimatica glicolitica Bassa Intermedia Alta

Contenuto di glicogeno Basso Intermedio Alta

Velocità di affaticamento Lenta Intermedia Rapida

Attività miosina-ATPasica Bassa Alta Alta

Velocità di contrazione Lenta Rapida Rapida

Diametro delle fibre Piccolo Intermedio Grande

Dimensioni dell’unità motoria Piccole Intermedie Grandi

Dimensioni della fibra nervosaproveniente dal motoneurone

Piccole Intermedie Grandi

*Le fibre di tipo IIb sono talvolta definite di tipo IIx nella letteratura riguardante la fisiologia del muscolo umano.

286 Capitolo 9 ISBN 978-8808-18510-5

CAPITOLO 9 Caso clinico

Un ragazzo di 17 anni si trova sul tavolo operatorio in attesadi essere sottoposto a un intervento per ridurre una fratturamandibolare. Oltre a venirgli somministrata lidocaina, unanestetico locale che blocca i canali per il Na+ voltaggio-di-pendenti e quindi la propagazione del potenziale d’azione,gli viene fatto respirare il sevofluorano, un anestetico gene-rale inalatorio che induce incoscienza. Un’ora prima dell’iniziodell’intervento, l’anestesista nota improvvisamente che il voltodel paziente è congestionato e che sulla fronte si stanno for-mando gocce di sudore. Al monitor la frequenza cardiaca ri-sulta quasi raddoppiata rispetto a come era all’inizio della pro-cedura e c’è un aumento significativo dei livelli di anidridecarbonica nell’aria espirata. Il chirurgo maxillo-facciale riferi-sce che i muscoli della mandibola si sono irrigiditi. Il pazientemostra tutti i segni di una condizione rara ma mortale, chia-mata ipertermia maligna, ed è necessario un rapido interventoper salvargli la vita.

La maggior parte dei pazienti che soffrono di ipertermiamaligna eredita una mutazione autosomica dominante di ungene posizionato sul cromosoma 19. Questo gene codificaper i canali ionici implicati nel rilascio di ioni calcio dal reticolosarcoplasmatico nel muscolo scheletrico – i recettori della ria-nodina. Sebbene i canali funzionino normalmente nella mag-gior parte delle situazioni, la loro funzione è alterata quandovengono esposti ad alcuni tipi di anestetici per via inalatoriao a farmaci che depolarizzano e bloccano le giunzioni del mu-scolo scheletrico (come la succinilcolina). In alcuni casi, il mal-funzionamento non avviene durante la prima esposizione agliagenti stimolanti, ma solo alle volte successive.

Il meccanismo dell’ipertermia maligna comporta un’ec-cessiva apertura del canale recettore della rianodina, con mas-sivo rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico nel citoplasmadelle cellule muscolari scheletriche. L’entità del rilascio di Ca2+

è così grande che le pompe Ca2+ -ATPasi del reticolo sarco-plasmatico non sono in grado di lavorare in modo sufficien-temente rapido per sequestrarlo nuovamente. Il Ca2+ in ec-cesso determina una costante attivazione di cicli nei ponti tra-sversi e della contrazione muscolare, inoltre stimola le proteasiattivate dal Ca2+ che degradano le proteine muscolari. Il me-tabolismo dell’ATP all’interno delle cellule muscolari aumentaenormemente durante un episodio, con molteplici conse-guenze, alcune delle quali verranno descritte nel dettaglio neipunti seguenti:

1.i livelli di ATP vengono depleti, di conseguenza i ponti tra-sversi entrano in uno stato di rigor a cui segue rigiditàmuscolare;

2. le cellule muscolari devono ricorrere al metabolismoanaerobico per produrre ATP poiché l’ossigeno non puòessere rilasciato ai muscoli in modo sufficientemente ra-pido per mantenere la produzione aerobica, quindi il pa-ziente sviluppa acidosi lattica (sangue acidificato per l’ac-cumulo di acido lattico);

3. la produzione di CO2 aumenta, generando acido carbo-nico che contribuisce all’acidosi (vedi Capitolo 13);

4. i muscoli generano una tremenda quantità di calore co-me conseguenza della scissione e produzione di ATP, in-ducendo l’ipertermia caratteristica di questa situazione;

5. lo sforzo per mantenere l’omeostasi della temperaturacorporea, pH, livelli di ossigeno e ossido di carbonio in-duce un aumento della frequenza cardiaca per sostenerel’aumento della velocità della circolazione sanguigna (ve-di Capitolo 12);

6. l’arrossamento cutaneo e la sudorazione avvengono peraiutare a dissipare il calore in eccesso (vedi Capitolo 16).

L’anestesista ferma immediatamente la procedura e sostitui-sce il sevofluorano con ossigeno al 100% nel tubo collegatoalle vie aeree del ragazzo. Fornire un’elevata concentrazionedi ossigeno inspiratorio aumenta l’ossigenazione ematica peraiutare i muscoli a ripristinare la produzione di ATP per viaaerobica. Il paziente viene quindi iperventilato per favorirel’eliminazione dall’organismo della CO2 in eccesso e gli ven-gono posizionate delle borse di ghiaccio sul corpo per impe-dire un ulteriore aumento della temperatura. Gli vengonoinoltre praticate diverse iniezioni di dandrolene, fino a quandola sua condizione non inizia a migliorare. Il dandrolene, unfarmaco in origine sviluppato per essere un rilassante musco-lare, blocca il flusso di Ca2+ attraverso il recettore della ria-nodina. Da quando è stato introdotto per il trattamento del-l’ipertermia maligna, la mortalità si è ridotta da oltre il 70%a circa il 5%.

Il ragazzo è stato trasferito nel reparto di terapia inten-siva e i suoi parametri valutati attentamente. Gli esami di la-boratorio hanno mostrato livelli ematici elevati di H+, K+,Ca2+, creatina chinasi e mioglobina, tutti rilasciati nel corsodella rapida degradazione del tessuto muscolare (rabdomio-lisi). Tra i pericoli cui vanno incontro questi pazienti ci sonoalterazioni delle cellule cardiache e di altre cellule eccitabili,a causa dei valori anomali di pH e degli elettroliti, e insuffi-cienza renale, causata da un eccessivo carico di prodotti discarto rilasciati dalle cellule muscolari danneggiate. Nei giornisuccessivi, la condizione del ragazzo è migliorata e i valoriematici sono tornati normali. Dal momento che il riconosci-mento e i provvedimenti da parte dello staff medico sonostati rapidi, il paziente ha sofferto solo di dolori muscolariper poche settimane successive ma non ha subito danni per-manenti agli organi vitali.

L’ipertermia maligna ha un’incidenza relativamente bas-sa, circa uno su 15 000 bambini e uno su 50 000 adulti. Tut-tavia, a causa della sua natura potenzialmente letale, è di-ventata una pratica di routine valutare il possibile rischio delpaziente di sviluppare questa malattia. La diagnosi definitivadi ipertermia maligna può essere posta solo facendo unabiopsia muscolare e determinando la risposta agli anesteticima, questo esame è invasivo e disponibile solo in pochi la-boratori, quindi di solito non viene eseguito. Il rischio vienepiù frequentemente dedotto attraverso un’anamnesi detta-gliata che verifichi se il paziente o un suo parente abbiano

“Le domande di fisiologia sono fantastiche.”Jean-Pierre Dujardin, The Ohio State University

“Questa caratteristica è assai utile, in quanto lo studenteha l’opportunità di testare la sua comprensione del ma-teriale, applicandolo a un problema.”

Elizabeth S. Tomlin, University of North Carolina at Gre-ensboro

“Certamente queste esperienze tratte dalla vita reale sonoeccellenti per gli studenti, che avranno a che fare con que-ste applicazioni di fisiologia.”

David S. Mallory, Marshall University

Domande di fisiologiaNel testo si può trovare un elevato numero di“Domande di ragionamento e calcolo”, basate sudiverse figure tratte da ogni capitolo. Esse sono stateconcepite per aiutare gli studenti nell’apprendimentodei concetti o dei processi descritti. Queste domandeportano lo studente ad analizzare i contenuti di unafigura e, occasionalmente, a richiamare informazionidai capitoli precedenti. Molte delle domanderichiedono anche competenze quantitative.

Figure artistichedescrittiveProspettive realistichetridimensionali sono propriedi molte figure ai finidi una maggiore chiarezzae comprensione dei concettipresentati.

3

24

1

Muscoloa riposo

Il ponte trasversosi lega all’actina

Il ponte trasversosi muoveADP + Pi

L’ATP si lega alla miosina,causando il distaccodel ponte trasverso

Assenza di ATP(dopo la morte)

Rigor mortis

Ponte crociatoenergizzato

Filamento sottile (actina, A)

Filamento spesso (miosina, M)Linea M

Linea Z[A M ADP Pi]

[A M]

[A M]

L’idrolisidell’ATPenergizzail ponte trasverso

[A + M ATP] ATP

La [Ca2+] aumenta

ADPPi

ADPPi

ATP

[A + M ADP Pi]

Figura 9-8 Rappresentazione chimica(tra parentesi) e meccanica delle quattrofasi di un ciclo dei ponti trasversi. Questirimangono in stato di riposo (box rosa asinistra) quando il Ca2+ rimane basso. Nel-lo stato di rigor mortis (box rosa a destra)i ponti trasversi restano rigidamente lega-ti, quando l’ATP è assente.

domanda di fisiologia

In determinate condizioni sperimentali, èpossibile estrarre la proteina troponina dauna fibra muscolare scheletrica. Come sareb-be il ciclo dei ponti trasversi in una fibra mu-scolare scheletrica in assenza di troponina?

La risposta è in fondo al capitolo.

ddf

Miofibrille

Citosol

Reticolo sarcoplasmatico

Membranaplasmatica

Tubulitrasversi

Aperturadel tubulotrasverso al liquidoextracellulare

Cisterne laterali

Mitocondrio

Figura 9-11 Tubuli trasversi e reticolo sarcoplasmatico in una singola fibra muscolare scheletrica.

Tour guidato attraverso un capitolo

Diagrammi di flussoUn aspetto distintivo di questo libro è l’ampio utilizzo di diagrammidi flusso, caratteristica mantenuta in questa edizione. Essi sono statiaggiornati per aiutare nell’apprendimento.

Guida ai diagrammi di flusso

• I riquadri iniziali dei diagrammi di flusso sono colorati in verde.• Gli altri riquadri sono sempre codificati tramite specifici colori.• Le strutture sono sempre mostrate in un aspetto tridimensionale.

Prospettive multilivelloLe illustrazioni raffigurano strutturecomplesse o combinano aspettimicro– e macroscopici per aiutaregli studenti a trovare le relazionitra i dettagli del disegno.

L’uso del colorenelle illustrazioniL’uso dei colori è studiato per facilitarel’apprendimento. Per esempio, sono statiusati colori specifici per il liquidointracellulare ed extracellulare, le fibremuscolari e le molecole di trasporto.

Il ciclo dei ponti trasversi produce tensionee accorciamento

Il ciclo dei ponti trasversi produce tensionee accorciamento

Muscolo liscio Muscolo scheletrico

I ponti trasversi fosforilatisi legano ai filamenti

di actina

La chinasi della catenaleggera della miosina usal’ATP per fosforilare i ponti

trasversi della miosina

Il complessoCa2+-calmodulina si legaalla chinasi della catena

leggera della miosina

Il Ca2+ si legaalla calmodulina nel citosol

I ponti trasversi di miosinasi legano all’actina

Il cambiamentodi conformazionedella troponina

sposta la tropomiosinadalla posizione di blocco

Il Ca2+ si lega alla troponinasui filamenti sottili

Ca2+ citosolico Ca2+ citosolico

Figura 9-35 Vie che portano dall’aumento della concentrazionecitosolica di Ca2+ all’avvio del ciclo dei ponti trasversi nelle fibre mu-scolari lische e scheletriche.

Striature

Nucleo

Dischiintercalari

(a)

Gapjunction

Desmo-soma

(b)

Sarcolemma

Nucleo

Dischiintercalari

Cellulamuscolarecardiaca

Mitocondrio

Figura 9-39 Muscolo cardiaco. (a) Microfotografia ottica. (b) Cel-lule muscolari cardiache e dischi intercalari.

Il potenziale d’azione muscolaresi propaga nei tubuli T Membrana plasmatica

muscolare

Tubulo trasverso

Cisterna terminale Reticolosarcoplasmatico

Il legame del Ca2+

con la troponina annullal’azione bloccantedella tropomiosina

La rimozione del Ca2+ dalla troponinaripristina l’azione bloccantedella tropomiosina

Ca2+

Il Ca2+ viene captato

Troponina

Tropomiosina

I ponti crociati si leganoe generano forza

Filamentospesso

Filamentosottile

Ca2+ Ca2+

ATP

ADP

ATP

Ca2+ liberatodalla cisterna terminale

++++++

++++++

Ca2+

RecettoreDHP

Recettoredellarianodina

3

2

4

5

6

1

Figura 9-12 Rilascio e ricaptazione di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico durante la contrazione e il rilassamento di una fibra muscolarescheletrica.

Fine di SezioneAlla fine di ogni sezione del volume si trovano il sommario e le domande di ripasso.

Fine di CapitoloAlla fine di ogni capitolo si trovano

• Test di autovalutazione che sonostati concepiti per verificare la com-prensione degli studenti dei concettichiave.

• Domande di ragionamento e calcoloche vogliono portare lo studente adandare oltre la memorizzazionedegli elementi contenuti, perrisolvere problemi e incoraggiare ilpensiero sul significato più ampiodi ciò che è stato appena letto.

• Risposte alle domande di fisiologia.

276 Capitolo 9 ISBN 978-8808-18510-5

bre soggette a deformazione strutturale ripetuta durantela contrazione sono suscettibili a rottura della membranae a morte cellulare. Pertanto, la malattia progredisce conl’età e con l’uso dei muscoli. I sintomi di debolezza neimuscoli del cingolo pelvico e del tronco diventano evi-denti fra i 2 e i 6 anni d’età, e la maggior parte degli in-dividui affetti non sopravvive oltre i 20 anni (Figura 9-31b). Si stanno facendo tentativi preliminari di trattamen-to della malattia inserendo il gene normale nelle cellulemuscolari distrofiche.

Miastenia gravisLa miastenia gravis rappresenta un gruppo di patologieneuromuscolari caratterizzate da affaticamento musco-lare e debolezza che peggiora progressivamente conl’uso del muscolo. Colpisce un americano su 7500, piùspesso di sesso femminile. La causa più comune è la di-struzione delle proteine recettoriali nicotiniche perl’ACh della placca motrice, mediata da anticorpi del pro-prio sistema immunitario (vedi Capitolo 18 per una de-scrizione delle malattie autoimmuni). Il rilascio di AChdalle terminazioni assonali è normale, ma l’entità del po-tenziale della placca motrice è marcatamente inferioreper la ridotta disponibilità di recettori. Anche nel mu-scolo normale, la quantità di ACh liberata con ogni po-tenziale d’azione diminuisce con l’attività ripetitiva e,quindi, cala l’ampiezza del potenziale di placca (EPP).Nel muscolo normale, tuttavia, l’EPP rimane ben soprala soglia necessaria per avviare un potenziale d’azionemuscolare. Al contrario, in un paziente affetto da mia-stenia gravis, dopo alcuni impulsi nervosi motori l’am-piezza dell’EPP scende sotto la soglia.

Attualmente si stanno usando diversi approcci tera-peutici. Uno di questi è la somministrazione di inibitoridell’acetilcolinesterasi (per esempio, neostigmina), chepuò compensare in parte la riduzione dei recettori dispo-nibili per l’ACh prolungando il tempo di permanenzadell’acetilcolina nella sinapsi. Altre terapie sono volte adattenuare la risposta immune. Il trattamento con gluco-corticoidi è un metodo per sopprimere la funzione im-munitaria (Capitolo 11). La rimozione del timo (timecto-mia) riduce la produzione di anticorpi e contrasta i sin-tomi nel 50% circa dei pazienti. La plasmaferesi è un trat-tamento che comporta la sostituzione della frazione ema-tica liquida (plasma) che contiene gli anticorpi nocivi. Lacombinazione di queste terapie ha notevolmente ridottola mortalità dovuta a miastenia gravis.

� S E Z I O N E A S O M M A R I O

I. Esistono tre tipi di muscolo: scheletrico, liscio e cardiaco. Ilmuscolo scheletrico è connesso alle ossa e muove e sostienelo scheletro. La muscolatura liscia circonda organi cavi econdotti. La muscolatura cardiaca costituisce il miocardio.

Struttura I. I muscoli scheletrici, composti da fibre (cellule) muscolari

cilindriche, sono collegati alle ossa da tendini situati a cia-scuna estremità del muscolo.

II. Le fibre muscolari scheletriche presentano un patternstriato ripetitivo di bande chiare e scure a causa della di-sposizione dei filamenti spessi e sottili all’interno dellemiofibrille.

III. I filamenti sottili contenenti actina sono ancorati alle lineeZ a ciascuna estremità di un sarcomero. Le loro estremità

libere si sovrappongono parzialmente ai filamenti spessi,contenenti miosina, nella banda A al centro del sarcomero.

Meccanismi molecolari della contrazionemuscolare scheletrica I. Quando una fibra muscolare scheletrica si accorcia attiva-

mente, i filamenti sottili sono spinti verso il centro del lorosarcomero dai movimenti dei ponti trasversi miosinici chesi legano all’actina.a. Le due teste globulari di ciascun ponte trasverso con-tengono un sito di legame per l’actina e un sito enzima-tico che scinde l’ATP.

b. I quattro passaggi che si verificano durante ciascun ciclodei ponti trasversi sono riassunti nella Figura 9-8. Du-rante una contrazione i ponti trasversi vanno incontroa cicli ripetuti, ciascuno dei quali produce solo un pic-colo incremento del movimento.

c. Le tre funzioni dell’ATP nella contrazione muscolare so-no riassunti nella Tabella 9-1.

II. In un muscolo a riposo, le molecole di tropomiosina chesono a contatto con le subunità di actina dei filamenti sottilibloccano la connessione dei ponti trasversi all’actina.

III. La contrazione inizia in seguito a un aumento della con-centrazione citosolica di Ca2+. Gli ioni calcio si legano allatroponina, provocando un cambiamento di forma che è tra-smesso mediante la tropomiosina per scoprire i siti di le-game sull’actina, permettendo ai ponti trasversi di legarsiai filamenti sottili.a. L’aumento della concentrazione citosolica di Ca2+ è in-nescato da un potenziale d’azione della membrana pla-smatica. Il potenziale d’azione è propagato all’internodella fibra lungo i tubuli trasversi fino al reticolo sarco-plasmatico, dove i recettori della diidropiridina avver-tono il cambiamento di voltaggio e aprono i recettoridella rianodina, rilasciando ioni calcio dal reticolo.

b. Il rilassamento di una fibra muscolare, dopo la contra-zione, è il risultato del trasporto attivo di ioni calcio dalcitosol nuovamente nel reticolo sarcoplasmatico.

IV. I rami dell’assone di un motoneurone formano giunzionineuromuscolari con le fibre muscolari della sua unità mo-toria. Ciascuna fibra muscolare è innervata da un ramo pro-veniente da un solo motoneurone.a. L’acetilcolina rilasciata da un potenziale d’azione in unmotoneurone si lega ai recettori presenti sulla placcamotrice della membrana muscolare, aprendo canali io-nici che permettono il passaggio di ioni sodio e potassio,che depolarizzano la membrana della placca.

b. Un singolo potenziale d’azione in un motoneurone èsufficiente per produrre un potenziale d’azione in unafibra muscolare scheletrica.

c. La Figura 9-15 riassume gli eventi a livello di giunzioneneuromuscolare.

V. La Tabella 9-2 riassume gli eventi che portano alla contra-zione di una fibra muscolare scheletrica.

Meccanica della contrazione di singole fibre I. Il termine contrazione si riferisce all’avvio del ciclo dei pon-

ti trasversi. Il fatto che vi sia o no un cambiamento dellalunghezza del muscolo dipende dalle forze esterne che agi-scono sul muscolo.

II. In seguito all’attivazione di una fibra muscolare possono ve-rificarsi tre tipi di contrazione: (1) una contrazione isometricain cui il muscolo genera tensione ma non cambia lunghezza,(2) una contrazione isotonica in cui il muscolo si accorcia (con-centrica), spostando un carico, (3) una contrazione d’allun-gamento (eccentrica) in cui il carico esterno sul muscolo causaun allungamento durante il periodo di attività contrattile.

III. L’aumento di frequenza dei potenziali d’azione in una fibramuscolare incrementa la risposta meccanica (tensione o ac-corciamento) fino al livello di tensione tetanica massimale.

288 Capitolo 9 ISBN 978-8808-18510-5

Test di autovalutazioneRisposte nell’Appendice A. 1. Quale delle seguenti affermazioni riguardo la struttura mu-

scolare scheletrica è falsa?a. Una miofibrilla è composta da fibre muscolari multiple.b. La maggior parte dei muscoli scheletrici si connette alle

ossa grazie a tendini di tessuto connettivo.c. Ogni porzione terminale di un filamento sottile è cir-

condata da sei filamenti sottili.d. Un ponte trasverso è una porzione della molecola di

miosina.e. I filamenti sottili contengono actina, tropomiosina e tro-

ponina. 2. Quale delle seguenti affermazioni riguardo un sarcomero

muscolare scheletrico è corretta?a. Le linee M si trovano al centro della banda I.b. La banda I è lo spazio tra una linea Z e la successiva.c. La zona H è la regione in cui i filamenti spessi e sottili

si sovrappongono.d. Le linee Z si trovano al centro della banda A.e. L’ampiezza della banda A è uguale alla lunghezza di un

filamento sottile. 3. Cosa accade quando una fibra muscolare scheletrica va in-

contro a contrazione isotonica concentrica?a. Le linee M restano alla stessa distanza.b. Le linee Z si avvicinano alla fine delle bande A.c. La bande A si accorciano.d. Le bande I si ampliano.e. Le linee M si avvicinano alla fine delle bande A.

4. Cosa accade durante l’accoppiamento eccitazione-contra-zione nelle fibre muscolari scheletriche?a. La Ca2+ -ATPasi pompa il Ca2+ all’interno del tubulo T.b. I potenziali di azione si propagano lungo la membrana

del reticolo sarcoplasmatico.c. Il Ca2+ affluisce nel citoplasma attraverso i recettori per

la diidropiridina (DHP).d. I recettori DHP inducono l’apertura dei canali Ca2+ re-

cettori per la rianodina della cisterna laterale.e. L’acetilcolina apre il canale recettore DHP.

5. Perché il periodo di latenza è più lungo durante una con-trazione isotonica piuttosto che durante una contrazioneisometrica di una fibra muscolare scheletrica?a. L’accoppiamento eccitazione-contrazione è più lento

durante una contrazione isotonica.b. I potenziali d’azione si propagano più lentamente quan-

do la fibra è accorciata, quindi è necessario più tempoper attivare l’intera fibra.

c. In aggiunta al tempo per l’accoppiamento eccitazione-contrazione, è necessario più tempo affinché un nume-ro sufficiente di ponti trasversi si attacchino in modoche la tensione nella fibra muscolare sia maggiore ri-spetto al carico.

d. L’affaticamento insorge molto più rapidamente durantele contrazioni isotoniche e, quando i muscoli sono affati-cati, i ponti trasversi si muovono molto più lentamente.

e. Il periodo di latenza è più lungo perché le contrazioniisotoniche avvengono solo nelle fibre muscolari lente(tipo I).

6. Cosa previene un calo della concentrazione di ATP nellefibre muscolari durante i primi secondi di una contrazio-ne intensa?a. Poiché i ponti trasversi sono pre-energizzati, l’ATP non

è necessario finché diversi cicli di ponti trasversi nonsono stati completati.

b. L’ADP viene rapidamente riconvertito in ATP a operadella creatina fosfato.

c. Il glucosio viene metabolizzato nella glicolisi, produ-cendo grandi quantità di ATP.

d. I mitocondri iniziano immediatamente la fosforilazioneossidativa.

e. Gli acidi grassi vengono rapidamente convertiti in ATPgrazie alla glicolisi ossidativa.

7. Quali delle seguenti affermazioni caratterizza correttamen-te un tipo di fibra muscolare scheletrica ossidativa rapida?a. Pochi mitocondri ed elevato contenuto di glicogeno.b. Bassa velocità di reazione della miosina-ATPasi e pochi

capillari circostanti.c. Bassa attività enzimatica glicolitica e velocità di contra-

zione intermedia.d. Elevato contenuto di mioglobina e attività enzimatica

glicolitica intermedia.e. Piccolo diametro delle fibre e rapida insorgenza di af-

faticamento. 8. Quale delle seguenti affermazioni riguardo la struttura del

muscolo liscio è falsa?a. Il filamento sottile non comprende la proteina regola-

trice troponina.b. I filamenti spessi e sottili non sono organizzati in sar-

comeri.c. I filamenti sottili sono ancorati ai corpi densi al posto

delle linee Z.d. Le cellule hanno un singolo nucleo.e. Le singole unità dei muscoli lisci hanno gap junctions

che connettono le singole cellule. 9. Qual è il ruolo della miosina chinasi delle catene leggere

nel muscolo liscio?a. Legare gli ioni calcio per dare inizio all’accoppiamento

eccitazione-contrazione.b. Fosforilare i ponti trasversi e indurli quindi a legarsi ai

filamenti sottili.c. Scindere l’ATP per fornire energia per il power stroke del

ciclo dei ponti trasversi.d. Defosforilare le catene leggere della miosina dei ponti

trasversi, inducendo il rilassamento del muscolo.e. Pompare Ca2+ dal citoplasma nuovamente all’interno

del reticolo sarcoplasmatico. 10. Perché i muscoli lisci unitari differiscono da quelli multiu-

nitari?a. La velocità di contrazione dei muscoli unitari è lenta e

quella dei muscoli multiunitari è veloce.b. I muscoli unitari hanno i tubuli T mentre i multiunitari

no.c. I muscoli unitari non sono innervati da nervi autono-

mici.d. I muscoli unitari si contraggono quando vengono stira-

ti, mentre i multiunitari no.e. I muscoli unitari non producono potenziali d’azione

spontaneamente, mentre i multiunitari sì. 11. Quale delle seguenti affermazioni descrive una somiglian-

za tra le cellule muscolari cardiache e lisce?a. Un potenziale d’azione precede sempre la contrazione.b. La maggioranza del Ca2+ che attiva la contrazione de-

riva dal liquido extracellulare.c. I potenziali di azione sono generati da potenziali pace-

maker.d. È presente un ampio sistema di tubuli T.e. Il rilascio di Ca2+ e la forza di contrazione sono graduali.

ddf

ISBN 978-8808-18510-5 Muscolo 289

Domande di ragionamento e calcoloRisposte nell’Appendice A. 1. Quale delle seguenti ipotesi corrisponde allo stato della

miosina (M) in condizione di riposo e in rigor mortis? (a)M. ATP (b) M. ADP. Pi (c) A. M. ADP. Pi (d) A. M

2. Se i tubuli trasversi del muscolo scheletrico vengono scol-legati dalla membrana plasmatica, i potenziali d’azionesaranno in grado di indurre una contrazione? Dai unaspiegazione.

3. Quando un piccolo carico viene attaccato a un muscoloscheletrico successivamente stimolato in modo tetanico, ilmuscolo solleva il carico in una contrazione isotonica peruna certa distanza, ma poi si ferma accorciandosi ed entrain uno stato di contrazione isometrica. Con un carico piùpesante, la distanza percorsa prima di entrare in uno statodi contrazione isometrica è più breve. Spiega questi limitidi accorciamento in termini di relazione lunghezza-tensio-ne del muscolo.

4. Quali condizioni produrranno la tensione massima in unafibra muscolare scheletrica?

5. Un muscolo scheletrico può spesso mantenere un livellomoderato di tensione attiva per lunghi periodi di tempo,anche se molte delle sue fibre si affaticano. Spiega perché.

6. Se il flusso sanguigno a un muscolo scheletrico fosse marca-tamente ridotto, quali tipi di unità motrici andrebbero piùrapidamente incontro a una grave riduzione della loro capa-cità di produrre ATP per la contrazione muscolare? Perché?

7. In seguito a un incidente automobilistico, il 50% delle fibremuscolari del bicipite di un paziente vengono distrutte.

Dieci mesi dopo, il bicipite è in grado di generare l’80% del-la sua forza originaria. Descrivi le variazioni avvenute nelmuscolo danneggiato permettendone il recupero.

8. In laboratorio, se un muscolo scheletrico isolato viene po-sto in una soluzione che non contiene ioni calcio, si con-trarrà quando viene stimolato (a) direttamente depolariz-zando la sua membrana, o (b) stimolandone il nervo? Cosaaccadrebbe se lo stesso esperimento fosse ripetuto su unmuscolo liscio?

9. I seguenti esperimenti sono stati eseguiti su un muscolo li-scio unitario nel tratto gastrointestinale.a. La stimolazione dei nervi parasimpatici del muscoloproduceva una contrazione.

b. L’applicazione di un farmaco che blocca i canali del Na+

voltaggio-dipendenti nella maggior parte della mem-brana plasmatica portava all’incapacità di contrarsi do-po la stimolazione dei nervi parasimpatici.

c. L’applicazione di un farmaco che lega i recettori musca-rinici (Capitolo 6), e quindi blocca l’azione dell’ACh inquesti recettori, non impediva al muscolo di contrarsiquando veniva stimolato il nervo parasimpatico.

In base a queste osservazioni, cosa si potrebbe conclu-dere riguardo il meccanismo con cui la stimolazione diun nervo parasimpatico induce una contrazione nel mu-scolo liscio?

10. Alcuni tumori endocrini secernono un ormone che porta al-l’aumento delle concentrazioni di Ca2+ nel liquido extracellu-lare. Questo come potrebbe influenzare il muscolo cardiaco?

Capitolo 9 Risposte alle domande di fisiologiaFigura 9-4

Figura 9-5 La variazione nell’ampiezza delle bande I e della zonaH sarebbe la stessa, ma i sarcomeri non scorrerebbero versola linea Z fissata sul lato destro del diagramma. Si accorce-rebbero uniformemente e tirerebbero entrambe le linee Zesterne verso quella centrale.

Figura 9-8 Finché l’ATP è disponibile, i ponti trasversi continue-rebbero il loro ciclo ininterrottamente indipendentementedalla presenza di Ca2+.

Figura 9-10 La tensione necessita di un tempo superiore per ri-tornare ai livelli basali perché tutti i ponti trasversi cheerano attaccati all’actina quando il Ca2+ era elevato richie-dono tempo per completare il loro power stroke e staccarsidall’actina.

Figura 9-15 La corrente di Na+ predomina quando i canali AChsi aprono poiché possiede sia un grande gradiente di dif-fusione verso l’interno che, al potenziale di membrana diriposo della cellula muscolare, un grande gradiente elettri-co verso l’interno. Sebbene il gradiente di diffusione per ilK+ verso l’esterno sia grande, il gradiente elettrico si oppo-ne alla sua uscita dalla cellula. Vedi Figura 6-12.

Figura 9-16 Il peso nell’esperimento isotonico è approssimativa-mente 14 mg. Questo può essere stimato determinando iltempo in cui il carico isotonico inizia a muoversi sul graficoinferiore (circa 12 msec), quindi usando il grafico superioreper determinare la quantità di tensione generata dalla fibrain quell’istante.

Figura 9-18 La generazione di picchi di potenza da parte dellefibre muscolari avviene per carichi intermedi, di solito circaun terzo del loro carico di massima tensione isometrica.Usando la scala arbitraria di 10 per la velocità massima e ilcarico in questo grafico, rispetto al punto mostrato in figuraper il carico leggero sarebbe approssimativamente 0.5 x 0.75= 3.75. Per il carico pesante sarebbe 1 x 7 = 7. Per il caricointermedio, la potenza approssimativa sarebbe 3 x 3 = 9.

Figura 9-20 Le contrazioni tetaniche non fuse si avranno tra i 6.7e i 28.6 stimoli al secondo. Affinché avvenga un tetano nonfuso, l’intervallo tra gli stimoli deve essere minore di 150msec e maggiore di 35 msec. (se l’intervallo fosse maggioredi 150 msec, le contrazioni non si sommerebbero, e se fosseminore di 35 msec, si otterrebbe un tetano fuso). Per calco-lare le frequenze corrispondenti:1 stimolo/150 msec x 1000msec/sec = 6.7 stimoli/sec1 stimolo/35 msec x 1000 msec/sec = 28.6 stimoli/sec

1 Si osservano soloi filamenti spessi

2 Si osservano soloi filamenti sottili

3 Filamenti spessi connessitra loro da una rete proteica

4 Filamenti spessi connessitra loro da una rete proteica