LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI IN AMBITO FARMACEUTICO PROF.SSA ING. MAURIZIA SEGGIANI maurizia.seggiani@unipi.it tel: 050 2217881

Reattori

Reattori chimici

Per reattore si intende il contenitore nel quale viene fatta avvenire una reazione o una serie di reazioni chimiche. Di norma i reattori possono essere suddivisi in due categorie:

1. reattori discontinui (batch o semibatch)

2. reattori continui, i quali possono a loro volta essere classificati in due gruppi principali:

a) reattori a perfetta miscelazione (Continous Stirred Tank reactor, CSTR)

b) reattori con flusso a pistone (Plug Flow Reactor, PFR).

Nella progettazione di queste apparecchiature si fa ricorso ai bilanci di materia e di energia (quest’ultimo utilizzato prevalentemente quando il sistema non e isotermo), nonché alle equazioni relative alla cinetica della reazione che avviene all’interno del reattore.

REATTORI CHIMICI

Reattore batch ideale

In un reattore di questo tipo i reagenti sono inizialmente caricati all’interno dell’apparecchio dove vengono ben mescolati e lasciati reagire per il tempo necessario. Il prodotto finale viene quindi scaricato. Questa è un’operazione in regime variabile in quanto la composizione cambia nel tempo.

REATTORI BATCH

Nell’analisi di questo tipo di sistemi generalmente si suppone che in ogni punto del reattore la composizione sia la stessa (condizione di idealità). Di seguito V, detto volume del reattore, si riferisce in pratica al volume del fluido contenuto nel reattore. Le portate entranti ed uscenti sono entrambe nulle per cui, considerando il bilancio rispetto ad un generico componente A si ha:

In questo tipo di reattore, i reagenti in ingresso vengono perfettamente miscelati e il prodotto di reazione viene prelevato con continuità. Si tratta di un reattore il cui contenuto ha la stessa composizione in ogni punto e la corrente uscente ha la stessa composizione del fluido all’interno del reattore (condizione di idealità).

REATTORI CSTR

Un reattore PFR e schematizzabile come un tubo che viene alimentato con i reagenti e da cui fuoriescono continuamente i prodotti di reazione.

REATTORI PFR

In un reattore di questo tipo si suppone che la portata della miscela reagente sia tale da non consentire diffusione assiale (ne nel verso della corrente ne in senso opposto) e che la concentrazione delle diverse specie sia la stessa in tutti i punti appartenenti alla stessa sezione retta (condizione di idealità). Presupposto affinché possa esistere flusso a pistone e che ogni particella fluida attraversi il reattore con la stessa velocità ossia il tempo di permanenza nel reattore sia lo stesso per tutte le particelle. Il bilancio di materia effettuato sulla porzione di reattore compresa tra due sezioni rette poste tra loro alla distanza dz, fornisce (supponendo il sistema in condizioni stazionarie, ossia ad accumulo nullo):

ESERCIZI SU CSTR E PFR

La reazione A B è condotta isotermicamente in un reattore a flusso continuo. Calcolare i volumi di un CSTR e di un PFR necessari a consumare 99% di A (CA0 = 0.5 mol/L), assumendo che la velocità di reazione rA sia:

1. rA = k con k = 0.05 mol/(h L)

2. rA = kCA con k = 0.0001 s-1

3. rA = kCA2 con k = 3 L/(mol h)

La portata volumetrica entrante Q è di 10 L/h.

VCSTR ≈ 21.5 VPFR

VCSTR = 100 VPFR

OSSERVAZIONE

Come si può vedere dai risultati ottenuti, solo nel caso 1 è indifferente usare un reattore CSTR o PFR,in quanto la velocità di reazione è indipendente dalla concentrazione della specie A. Nei casi 2 e 3 invece risulta più conveniente usare un reattore PFR in quanto, a parità di conversione raggiunta, si deve utilizzare un volume minore rispetto a un reattore CSTR.

il fattore stechiometrico rappresenta il numero di moli del reagente richieste per 1 mole del prodotto. Quando più di un reagente è richiesto o più di un prodotto è prodotto le equazioni sopra si possono applicare a ciascun reagente o prodotto.

PRESTAZIONE DEL REATTORE

PRESTAZIONE DEL REATTORE

SCELTA DEL REATTORE

In generale si può dire che, nell’ambito del processo chimico in cui si trova inserito, il reattore

chimico deve assolvere a tre compiti principali (o a una parte di essi):

1. fornire il tempo di residenza necessario per garantire la conversione desiderata (produttività);

2. scambiare calore nel modo e con i sistemi più convenienti;

3. favorire il contatto tra i reagenti (ad esempio per agitazione e rimescolamento delle fasi presenti durante la reazione) e le condizioni per avere alta selettività.

In linea generale i fattori principali che influenzano la scelta e la costruzione dei reattori sono i seguenti:

lo stato fisico delle fasi coinvolte nelle reazioni;

il livello di temperatura da raggiungere;

il campo di pressioni operative;

il tempo di residenza;

la quantità da produrre;

la continuità o meno dell’operazione;

la necessità di scambiare calore;

la necessità di controllare la temperatura;

l’esigenza di agitare e di uniformare l’ambiente in cui avviene la reazione;

la presenza di rilevanti fenomeni di corrosione.

Vediamo adesso quale tra le tipologie di reattori è da preferire a seconda del sistema di reazione:

1. Reazioni singole.

Più è alta la concentrazione dell’alimentazione e più alta è la velocità di reazione. Pertanto per le reazioni singole il reattore batch o PFR sono da preferirsi rispetto al CSTR, in quanto in quest’ultimo caso il reattore opera alla concentrazione più bassa che è quella di uscita. Quindi, a parità di conversione, il CSTR richiede un volume più grande del PFR.

2. Reazioni multiple in parallelo con formazione di sottoprodotti. Un batch o un PFR consentono di operare a più alte concentrazioni CFEED rispetto al CSTR. Se a1 > a2, la reazione principale è favorita da alte concentrazioni CFEED. Se a1 < a2, la reazione principale è favorita da basse concentrazioni CFEED. Quindi,

SCELTA REATTORE

In termini generali, se la reazione principale ha un ordine di reazione maggiore a quello della reazione secondaria si deve optare per un batch o un PFR.

3. Reazioni multiple in serie che producono sottoprodotti. Il CSTR risulta dare una minore selettività rispetto a batch e al PFR che sono, pertanto, da preferire per le reazioni in serie.

4. Reazioni in parallelo e in serie che producono sottoprodotti. Consideriamo il seguente sistema di reazioni:

Per avere alta selettività riguardo alle reazioni in parallelo con produzione del sottoprodotto ad una data conversione, se:

Le reazioni in serie con sottoprodotto richiedono un batch o PFR. Quindi, per il sistema sopra si ha:

CONTINUO VS BATCH I principali fattori che ci aiutano a decidere se un processo opererà in modo discontinuo o continuo sono:

Produzione

Gli impianti che hanno capacità produttive > 5000 tonn/anno sono normalmente continui, mentre quelli con capacità < 500 tonn/anno sono normalmente discontinui. Gli impianti con alte produzioni risultano più economici se operano in continuo dato il più efficiente utilizzo delle apparecchiature 24 ore su 24 che portano a volumetrie delle apparecchiature ridotte rispetto ai processi batch a parità di produzione.

Tipologia dei prodotti

Prodotti stagionali: ad esempio i fertilizzanti vengono venduti solo un mese prima della primavera. Se il fertilizzante è prodotto durante tutto l’anno si deve tener conto degli elevati costi per lo stoccaggio e l’immagazzinamento durante tutto l’anno prima della vendita.

Prodotti diversificati: usualmente gli impianti discontinui sono più flessibili rispetto ai continui. Grazie a questa flessibilità sono comunemente usati quando si desidera produrre un ampio numero di prodotti in uno stesso impianto (formulazioni farmaceutiche).

Prodotti rintracciabili: per alcuni prodotti, ad es. prodotti farmaceutici e alimentari, si richiede la rintracciabilità del prodotto in modo da identificare per ogni lotto di prodotto ottenuto le specifiche condizioni operative adottate per la sua produzione. Ciò può essere ottenuto solo operando in batch.

Problemi operativi:

Reazioni molto lente: alcune reazioni sono così lente che i reattori discontinui sono la sola soluzione possibile (es. reazioni biochimiche).

Sospensioni: nel caso in cui si devono maneggiare piccole quantità di sospensioni che possono dar luogo a depositi di solidi e/o problemi di pompaggio in sistemi continui, operare in modo discontinuo è consigliabile, poiché l’equipaggiamento può essere periodicamente scaricato e pulito dopo ciascun ciclo di produzione.

Necessità di sterilizzare periodicamente l’equipaggiamento (caso frequente nell’industria alimentare e farmaceutica).

I processi chimici finalizzati alla produzione dei principi attivi dei prodotti farmaceutici e, in genere, di prodotti ad alto valore aggiunto in quantità contenute operano generalmente in discontinuo (batch).

Una caratteristica dei processi discontinui è che spesso è possibile realizzare più operazioni in una stessa apparecchiatura, mentre in un processo continuo si richiedono tante unità quante le operazioni richieste. Ad esempio, supponiamo che in impianto continuo noi dobbiamo riscaldare i reagenti prima di inviarli al reattore e poi la miscela viene raffreddata all’uscita del reattore per poi inviarla al sistema di separazione:

In un processo discontinuo si può usare il reattore anche come riscaldatore e raffreddatore. In questo modo una singola apparecchiatura è impiegata per le tre operazioni:

CONTINUO VS BATCH

REATTORI KILO LAB E PILOTA

Reattori kilo lab: sono utilizzati per il primo scale-up per produrre quantità di principio attivo sufficiente per avviare I test preliminari sul farmaco quali test tossicologici o clinici. Tali reattori sono progettati per produrre quantità variabili da 100 g ai 10 kg di materiale con lotti tipici 2-3 kg (da qui il termine kilo lab). Le dimensioni del reattore di solito vanno da 20 a 100 L e sono fatti di vetro. I reattori kilo lab sono molto flessibili al fine di consentire un ampio range di condizioni operative.

Reattori pilota: sono più grandi e con assemblaggi che si avvicinano maggiormente ai reattori di produzione industriale. Le dimensioni differiscono tra le aziende variando da 200 a 4000 L. L'impianto pilota, come il laboratorio chilo, deve operare con un certo grado di flessibilità. Tuttavia, gli impianti pilota hanno in genere più infrastrutture e requisiti normativi per la qualità, la sicurezza e l’ambiente. Tali reattori vengono fatti operare da 16 ore al giorno e 5 giorni alla settimana a 24 ore per 7 giorni a settimana a seconda del processo chimico da realizzare e/o la quantità da produrre. Apparecchiature portatili quali serbatoi mobili, filtri, pompe, e strumenti analitici vengono integrate al reattore per supportare le esigenze specifiche del processo.

Teste di 3 reattori pilota (1000–4000 L) con il relativo piping e strumentazione di testa.

Un tipico reattore kilolab in vetro (10 L)

Al fine di garantire una certa qualità del prodotto e danni impiantistici di solito generati da deviazioni dei parametri di processo dalle corrette condizioni di esercizio, sono installati sui reattori diversi sistemi di regolazione.

La gestione più o meno automatizzata di tali parametri è influenzata da molti fattori che riguardano la complessità del processo e la pericolosità intrinseca della reazione.

Generalmente i parametri fisici quali temperatura, pressione, livello e portata sono monitorati in continuo, mentre altre proprietà come ad esempio pH, concentrazione, viscosità e torbidità, sono controllate attraverso campionamenti o a fine ciclo.

In generale i sistemi di regolazione di queste grandezze sono costituiti dai seguenti componenti:

l’elemento sensibile che rileva la variazione del parametro di processo che deve essere mantenuto ad un determinato valore di set-point;

il trasduttore, in grado di ricevere il segnale (generalmente elettrico) da parte dell’elemento sensibile e di trasmetterlo all’organo di intervento;

l’organo di intervento, l’elemento impiantistico che interviene, in base al segnale trasdotto e amplificato, su un parametro di processo la cui variazione ha effetto, direttamente o indirettamente, sul parametro controllato dall’elemento sensibile.

I segnali provenienti dai trasmettitori possono essere inviati ad allarmi ottici o acustici, soprattutto quando l’azione di controllo richiede l’intervento umano, e a dispositivi di blocco. I principali dispositivi di intervento sono collocati normalmente sulle tubazioni di adduzione e scarico del reattore o sul reattore stesso.

I dispositivi di blocco arrestano il processo o alcune operazioni sia per effetto dell’intervento di un operatore sia automaticamente, quando una o più variabili di processo superano i valori di guardia prestabiliti, dopo che i sistemi di regolazione ordinari sono risultati inefficaci.

Nei processi continui e semicontinui i sistemi di blocco agiscono prevalentemente sulle linee di adduzione dei reagenti bloccandone l’immissione in modo da limitare la quantità di calore generato in caso di deriva termica.

Sistemi di regolazione del reattore

L’ultimo livello di sicurezza installato sul reattore è rappresentato da sistemi di protezione (protezione passiva) quali dischi di rottura, valvole di sicurezza e linea di blow-down che consentono di limitare i danni alle persone, all’impianto e all’ambiente, ma implicano, di solito, lo spreco della massa in reazione.

Le valvole di sicurezza (PSV) sono sistemi aggiuntivi alle valvole di sfiato. Hanno dimensioni maggiori ed intervengono quando la sovrapressione interna supera determinati limiti di set-point e le valvole di sfiato risultano insufficienti. Tali valvole sono in genere collegate a sistemi di “convogliamento” (blow-down) che, raccogliendo lo sfiato di emergenza, mitigano le conseguenze di un rilascio in atmosfera. Tale linea di blow-down è costituita da una serie di apparecchiature: scrubber (abbattitore), serbatoio polmone, pompe di ricircolazione del fluido di abbattimento, camino o torcia.

I dischi di rottura (RD) sono dispositivi di sicurezza pronti ad intervenire in caso di mancato intervento degli altri sistemi visti in precedenza o, in caso di sovrapressioni più elevate, efficaci per evitare il collasso del reattore.

Lo sfiato di tali dischi di rottura è generalmente collegato a sistemi di blow-down.

dischi di rottura

Rappresentazione di un disco di rottura esploso

Disco di rottura e valvola di sicurezza in serie e in parallelo.

Sistemi di protezione del reattore

Valvola a molla (il più semplice tipo di valvola di sicurezza)

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

I sistemi di controllo delle variabili di processo (principalmente temperatura e pressione) nei reattori kilo lab, pilota e industriali hanno i seguenti obiettivi:

Fornire il controllo dei parametri di processo e di utilità per mantenere un funzionamento sicuro e ridurre la variabilità del processo e conseguentemente del prodotto finale.

Notificare all'operatore quando il processo sta avvenendo in condizioni fuori range.

Il sistema di controllo si basa su strumenti di misura, quali termocoppie e sensori di pressione, ed elementi di controllo quali valvole che vengono azionate da sistemi di controllo stand-alone o da sistemi di controllo di processo computerizzati quale un sistema di controllo distribuito dove centinaia di anelli di controllo vengono eseguiti. Questi sensori facilitano anche l'acquisizione di dati in continuo (ad esempio, temperatura, pressione) e gli eventi discreti (ad esempio, quando una valvola si apre o si chiude durante la fase di carico).

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

Un buon sistema di controllo di un reattore CSTR prevede:

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

La configurazione del sistema di controllo risulterà quindi la seguente:

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

Se nel reattore si ha un componente o un solvente al punto di bolla è possibile utilizzare un condensatore a ricadere che sottrae calore all’ambiente di reazione.

Problemi: Occorre mantenere il condensatore sufficientemente in alto per assicurare un’adeguata colonna di liquido di ritorno Occorre prevedere uno spurgo per gli incondensabili Occorre aggiungere una camicia per raffreddare il reattore durante lo spegnimento dello stesso, quando cioè non c’è più produzione sufficiente di vapore

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

In alcuni casi il controllo di temperatura di un CSTR non può essere effettuato tramite manipolazione del refrigerante (ad esempio se si hanno pareti con spessori molto elevati).

In questi casi si può intervenire manipolando la portata di reagente:

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI CSTR

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI PFR

Problema: la posizione del picco di temperatura si muove

lungo il reattore a seconda delle condizioni operative (portata

e concentrazione di ingresso, temperatura).

Soluzione: si dispongono diverse termocoppie lungo il reattore,

e si affida ad un sistema di auctioneering (ovvero, un selettore di

Massimo, HS) il compito di selezionare la massima temperatura

da inviare al controllore. In questo modo, si può ragionevolmente

pensare di individuare la posizione del picco di temperatura (hot spot).

È interessante ed efficiente operare con un PFR equivalente ad uno scambiatore shell & tube dove la reazione avviene nei tubi mentre lato mantello scorre il fluido refrigerante/riscaldante.

Quale temperatura controllare ?

1. Quella di uscita è comoda perché evita di inserire termocoppie nell’ambiente di reazione

2. Quella di picco nel reattore se il picco dipende dalle condizioni operative

Dato che il picco di temperatura può muoversi lungo il reattore, è necessario introdurre longitudinalmente alcune termocoppie individuando quella a temperatura maggiore tramite un opportuno selettore.

Come introdurre il refrigerante o riscaldante ?

1. Fornire una portata molto grande che perciò rimane a temperatura quasi costante (anche tramite ebollizione o condensazione);

2. Fornire una portata contenuta in controcorrente;

3. Fornire una portata moderata in equicorrente: uno dei vantaggi consiste nel NON introdurre feedback termico nel sistema (eventuali instabilità);

È possibile suddividere il reattore in più sezioni operanti adiabaticamente ed effettuare dei raffreddamenti intermedi (reattore a strati adiabatici).

Il raffreddamento intermedio è utile anche per reazioni esotermiche reversibili, al fine di allontanarsi dalle condizioni di equilibrio chimico (sintesi NH3 ed SO3).

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORI PFR

Tipico loop di controllo della temperatura in un reattore batch

SISTEMI DI CONTROLLO PER REATTORE BATCH