re-irradiazione:criteri per un
bilancio costo-beneficio
gianstefano gardani
Congresso AIRO Lombardia 09.05.2015IL CONTROLLO DELLA TOSSICITA’ IN RADIOTERAPIA: L’IMPORTANZA
DELL’APPROCCIO MULTIPROFESSIONALE
reirradiazione
1) tumori testa e collo [ 18 diapositive ]
oltre i tre quarti delle pubblicazioni che riguardano la reirradiazione sono relative a recidive locoregionali di tumori della sfera ORL
2) tumori cerebrali [ 12 diapositive ]
3) tumori del retto [ 11 diapositive ]
4) tumori del polmone [ 6 diapositive ]
NPL TESTA-COLLO reRT
Il salvataggio chirurgico con intento radicale
deve essere sempre la prima scelta
La reirradiazione, con o senza chemioterapia,
ha una probabilità di successo, in termini di sopravvivenza,
che dipende da una appropriata selezione
I fattori da valutare per un’appropriata selezionesono di essenziale importanza perché è prevedibile che la reirradiazione si associ ad una non trascurabile tossicità.Nei ritrattamenti dei tumori testa/collo le principali tossicità sono: • stenosi o rottura della carotide• osteoradionecrosi• fistola faringo-cutanea• ulcera torpida cutanea• lesione del midollo spinale
NPL TESTA-COLLO reRT
Il primo fattore da considerare è l’intervallo liberoLo sviluppo di una recidiva completamente contenuta nel volume precedentemente trattato suggerisce l’ipotesi dell’esistenza di un clone radioresistente che limiterebbe l’efficacia della reirradiazione.
Recidiva in-field comparsa entro 6 mesi dalla precedente radioterapia
- minore probabilità di risposta al ritrattamento;- maggiore probabilità di tossicità di grado
elevato
NPL TESTA-COLLO reRT
Il secondo fattore da considerare è la sede
Occorre analizzare il volume precedentemente trattato e la
dose già somministrata al volume che contiene la recidiva.
Questa analisi potrebbe rilevare un geographic o marginalmiss: è una situazione differente rispetto alla recidiva in-fieldanche se l’intervallo libero è <1anno perché
• cade l’ipotesi dell’evoluzione di un clone radioresistente
• aumenta la probabilità di successo
• si riduce il rischio di tossicità grave
• potrebbe essere un secondo tumore?
NPL TESTA-COLLO reRT
Recidive sono classificate come:
‘in-field’ : almeno il 95% del volume è compresonell’isodose 95%
‘marginal’ : il 20–95% del volume è compresonell’isodose 95%
‘out-field’ : meno del 20% del volume ècompreso nell’isodose del 95%
NPL TESTA-COLLO
In caso di recidiva tecnicamente inoperabile (o di recidiva operata ma con fattori di rischio) per la quale si voglia proporre una reirradiazione con finalità curativa i parametri che ovviamente condizionano la tossicità sono:
• CTV
• Dose
• Tecnica
• Associazione con chemioterapia
NPL TESTA-COLLO reRT
• CTV
Il margine </=1 cm intorno al GTV, ma può essere anche inferiore se in vicinanza di strutture critiche.
Alcuni aa suggeriscono un margine </= 0,5 cm.
Il 96% delle recidive dopo re-irradiazione sono all’interno del GTV e solo il 4% oltre 1 cm dal margine del GTV.
L’impiego della PET-CT modifica la sede più che il volume: se ne suggerisce l’utilizzo per ridurre le recidive marginali.
NPL TESTA-COLLO reRT
• Dose
Dosi >/= 60 Gy sono necessarie.
Per erogare dosi più elevate è stato suggerito un frazionamento atipico:
1,5 – 2 Gy x 2 /die a settimane alterne (RTOG 2009) ma non è stato dimostrato alcun vantaggio rispetto al frazionamento convenzionale fino a 60+ Gy.
NPL TESTA-COLLO reRT
• Tecnica
La maggior parte delle casistiche affidabili per adeguato follow-up riportano pazienti trattati con 3DCRT.
La reirradiazione con 3DCRT consente sopravvivenza complessiva pari al 13-22% a 3 anni controllo locale pari al 20% a 2 anni
La IMRT migliora l’outcome in termini di sopravvivenza complessiva: 22% a 5 anni controllo locale: 50% a 2 anni
NPL TESTA-COLLO reRT
• Associazione con chemioterapia
Tutta la letteratura concorda che l’associazione migliora la risposta soprattutto in termini di controllo locale:
50% a 3-4 anni
Ma l’associazione reRT+CT aumenta la tossicità
NPL TESTA-COLLO reRT
• TOSSICITA’reRT esclusiva:
tossicità acuta:- mucosite G3 – G4 nel 70% dei casi (dolore!)
tossicità tardiva: [ G3-G4 5 – 40 % ]
- necrosi mucosa / cartilaginea / ossea- fibrosi- fistole- trisma- rottura della carotide (fatale): 2%
mortalità jatrogena nel 8-10% dei casi
NPL TESTA-COLLO reRT
• TOSSICITA’reRT + chemioterapia:
tossicità acuta:
- necrosi dei tessuti molli (+/- con fistola orocutanea)
- emorragia
- mortalità iatrogena 5-8%
tossicità tardiva: [ G3-G4 37–80% ]
- fibrosi (30-50%)
- osteonecrosi (5-16%)
- trisma (9-28%)
- rottura della carotide fatale (2 5%)- mortalità iatrogena 6%
NPL TESTA-COLLO reRT
• TOSSICITA’IMRT (+/- chemioterapia)
Sopravvivenza a 2 anni: 32% / a 5 anni: 22%
Tossicità G3/G4 a 2 anni: 27%
Tossicità G3/G4 a 5 anni: 66%mortalità jatrogena 3%
riduzione rispetto a 3DCRT
• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONE
rottura della carotide La complicanza è favorita da:
• necessità di re-irradiare il collo• tracheostomia da lungo tempo • infezione in atto • fistole faringo-cutanee• adesione del tumore alla fascia carotidea• precedente dissezione linfonodale (?)
NPL TESTA-COLLO reRT
• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONElesione del midollo spinale
E’ la lesione più temuta ma descritta raramente
sicuramente perché è un OAR accuratamente evitato nella pianificazione del trattamento
probabilmente perché il midollo spinale ha la capacità di recuperare il danno subclinico
NPL TESTA-COLLO reRT
• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONElesione del midollo spinale
Lo studio di Ang (IJROBP, 2001) sul midollo della scimmia pretrattato con 44 Gy in 20 fraz, stima un recupero del 76%, 85%, 100% rispettivamente a 1,2,3 anni (relativamente ad un rischio del 5% di mioparesi). Con prudenza si può stimare un recupero globale del 60% dopo 3 anni. Secondo Kirkpatrick (IJROBP, 2010) un parziale recupero del danno subclinico dopo frazionamento convenzionale è già evidente dopo 6 mesicon un incremento almeno del 25% della tolleranza [che raggiunge il 50% dopo intervallo >12 mesi (Sulman, IJROBP, 2009)]
Nieder (IJROBP, 2006) sostiene che il midollo spinale può tollerare una reirradiazione di 25 Gy/30 frazioni dopo una precedente esposizione a 45 Gy/35 frazioni.
NPL TESTA-COLLO reRT
sintesi
1. La reirradiazione è possibile ma la selezione è critica2. Se fattibile, la chirurgia è la prima scelta3. La reirradiazione post-chirurgica è ragionevole in presenza di fattori di
rischio elevato4. L’associazione con chemioterapia è più efficace e più tossica5. La tossicità è considerevole: fatale fino al 10% dei casi6. La tossicità grave aumenta significativamente > 80 anni7. Un paziente su due può soffrire di tossicità G3/G48. La IMRT riduce l’incidenza di tossicità grave9. La necessità di reirradiare il collo rappresenta un fattore limitante10. La sopravvivenza a 2 anni è al massimo del 33% (con IMRT)
bilancio costo-beneficio negativo ? … optare per un trattamento palliativo
NPL TESTA-COLLO reRT
GLIOBLASTOMA recidivaCHIRURGIA
Raccomandata anche se non radicale
Debulking OS media 14 – 36 settimane (almeno il doppio di quella osservata con reRT)
precedente terapia con Bevacizumab ! (maggior rischio di complicanze post-operatorie)
PERFORMANCE STATUS!
20-30 %
VOLUMI PICCOLI (</= 3-4 cm):
RT stereotassica- sopravvivenza 23% a 1 anno- tossicità modesta
VOLUMI GRANDI
3DCRT - sopravvivenza 18% a 1 anno- tossicità significativa
GLIOBLASTOMA recidivareRT
[+ CT ? costo / beneficio]
GLIOBLASTOMA recidiva reRT
tossicità
3%3%3%mucose
13%9%11%cute
9%6%8%convulsioni
3%9%6%nausea/vomito
16%6%11%cefalea
PTV > 110 ml
PTV </= 110 ml
tuttisintomo
GLIOBLASTOMA recidiva reRT
tossicità
L’incidenza di RADIONECROSI con una dose cumulativa
di 90 Gy (2Gy per frazione) è pari al 10% ma si osserva
dopo 1-2 anni dalla reRT essendo di conseguenza un
evento quasi mai segnalato.
VOLUMI PICCOLI (</= 3-4 cm):
- sopravvivenza 23% a 1 anno- tossicità modesta
RT stereotassica
VOLUMI GRANDI - sopravvivenza 18% a 1 anno- tossicità significativa
PRDR (Pulsed Reduced Dose Rate)
GLIOBLASTOMA recidiva reRT
GTV: enhancement T2 / flair irregularity RMCTV: GTV + 2-2,5 cmPTV: CTV + 0,3-0,5cm
PRDR-RT : 0,2 Gy a intervalli di 3’ 54 Gy / 27 frazioni+ Bevacizumab (I,V settimana)
OAR: 54 Gy chiasma ottico – tronco encefalico
PRDR-RT
1) riduzione della dose/frazione riparazione del SLD maggiore per effetti tardivi rispetto al tumore per differente
2) “iperradiosensibilità” a dosi più basse alcunecellule maligne radiosensibili a dosi < 0,3 – 0,5 Gy
3) possibilità di irradiare grandi volumi: minor rischio di indurre necrosi e di dare sovradosi a OAR adiacenti
sopravvivenza media: 7 mesi
sopravvivenza a 6 mesi: 65%
tossicità zero (!)
PRDR-RT
- esiste un reale beneficio accettando un ragionevolerischio di tossicità ? - è possibile individuare il sottogruppo di pazientiche può trarre un reale beneficioin termini di sopravvivenza ?
La re-irradiazione +/- CT è un'opzione terapeutica valida,ma:
GLIOBLASTOMA recidiva reRT
- esiste un reale beneficio accettando un ragionevolerischio di tossicità ? - è possibile individuare il sottogruppo di pazientiche può trarre un reale beneficioin termini di sopravvivenza e qualità di vita ?
La re-irradiazione +/- CT è un'opzione terapeutica valida,ma:
GLIOBLASTOMA recidiva reRT
GLIOBLASTOMA recidiva reRTSCORE PROGNOSTICO • Istologia
gliomi G3 = 1glioblastomi = 2;
• Età
<50 = 0 >50 = 1
• Tempo intercorsodalla fine del primo trattamento radiante
>12ms = 0<12ms = 1
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
L’IMPORTANZA DI UNA DECISIONE MULTIDISCIPLINARE
Il primo obiettivo della reRT è quello di poter eseguireuna resezione chirurgica radicale della recidiva.
Probabilità di una resezione R0: 40 90% (!)
I tumori centro-pelvici raggiungono più probabilmentela resecabilità rispetto alle recidive laterali o posteriori.
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
La chirurgia dopo la reRT può essere molto estesa e
invalidante; può essere facilmente gravata da complicanze:
perforazione, ostruzione, sanguinamento, incontinenza, fistole
Se la resecabilità non è prevedibile l’obiettivo è la palliazione
e/o il rallentamento dell’evoluzione della recidiva tumorale
Dose 30-39 Gy
• efficacia antalgica: 83-94% (durata media 9 mesi)
• efficacia emostatica: 100% (durata media 10 mesi)
• tossicità acuta G3 (GU / GI): < 10%
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
La decisione fra reRT palliativa e reRT finalizzata allaresezione chirurgica condiziona in modo significativo la sopravvivenza:
• mediana 3 - 5 anni nei pazienti resecati• mediana 12 - 16 mesi se reRT solo palliativa
fondamentale l’approcciomultidisciplinare
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
Bilancio costo / beneficio:
quale tossicità con la reRT preoperatoria?
Tossicità acuta G3-4 che impone l’interruzione
della reRT
• diarrea4-30%
• reazioni cutanee
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
Bilancio costo / beneficio:
quale tossicità con la reRT preoperatoria?
Tossicità tardiva G3-4 che compromette la
qualità di vita
• diarrea cronica
• cistite
• subocclusione intestinale
• fistole
> 25%
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
La reirradiazione con finalità curativa deve essere proposta a pazienti selezionabili per successiva chirurgia radicale. Altrimenti èpreferibile un trattamento palliativo.La tecnica deve essere di precisione (IMRT-VMAT) preferibilmentecon iperfrazionamento erogando la dose a volumi limitati con precisi vincoli di dose all’intestino tenue e alla vescica
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
• tossicità acuta G3 (GU / GI): 4-9% [con IMRT + bis in die]
30 Gy40 Gy
</= 15%0 %
vescica
30 Gy40 Gy
</= 65 ml0 ml
i. tenuedosevolumeOAR
Estimated mean local progression-free survival was 20.6 months by the Kaplan–Meier estimator.
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
Toxicity
No grade III or higher ACUTE TOXICITIES were observed.
Longer follow-up is required to determine possible LATE EFFECTS and long-term disease control.
TUMORI DEL RETTO recidiva reRT
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT
Alcune decine di casi riportati in letteratura
Tecniche prevalentemente adottate: IMRT – SBRT
Fondamentale la distinzione tra tumore centrale e tumore periferico e tra NSCLC e SCLC
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT
NSCLC 25 %Finalità curativa
SCLC 40%
IMRT 14-15 mesiMediana sopravvivenza CTV!
SBRT 19 mesi
IMRT 56 Gy / 25f Dose / frazioni
SBRT 30-54 Gy / 2-5 f
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT
TOSSICITA’
polmonite >/= G2 15% (8-36% sec. PTV)Acuta
esofagite G2 10% (no G3-4)
fibrosi polmonare >/= G2 11% (6-18%)Tardiva
sanguinamento 10-12%
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT
TOSSICITA’
Globalmente la tossicità polmonare >/= G2 (acuta + tardiva)
si osserva nel 19%
Dipende dalla finalità della reRT
curativa tox polmone 39%Finalità
palliativa “ “ 11%
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT
TOSSICITA’
La recidiva di tumore centrale è associata a tossicità piùprobabile e più grave
Il 100% dei casi con tossicità G3-5 si osserva nei tumori centrali
CONCLUSIONI
• 46% di controllo locale ad un anno
• 70 % recidiva “in field”
• L’associazione CT-reRT non modifica PFS
• Per volumi piccoli SBRT
• Per volumi grandi IMRT volumetrica / 4D
• No correlazione tra tox e intervallo tra 1a e 2a RT
• Principali effetti avversi: tox polmonare ed esofagea → attenzione alla reRT nei tumori centrali
TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT