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Revisione e metanalisi
Revisione e metanalisi
Marien González Lorenzo Psicologa Dottorato in Psicologia Clinica e della Salute Ricercatrice in Servizi Sanitari (Azienda Sanitaria Locale
delle isole Canarie, Tenerife, Spagna) Dipartimento di Scienze Biomediche, Università degli studi
di Milano Unità epidemiologia clinica, IRCCS Istituto ortopedico
Galeazzi
PRIMO GIORNO - 21 Ottobre 2013LA RICERCA EPIDEMIOLOGICA: DARE I NUMERI Esercitazione Vaccino HPV e PSA Gli studi epidemiologici: Dalla valutazione dell’incidenza a quella della
sopravvivenza, alla valutazione del rischio: cosa ci dicono e non ci dicono i numeri.
LA RICERCA CLINICA: COME SI FA A SAPERE SE UNA CURA FUNZIONA
Il metodo della ricerca clinica, fasi degli studi e parole chiave: controllo, randomizzazione, mascheramento e
indipendenza. Esercitazione: Costruire un protocollo di studio di efficacia.
REVISIONI SISTEMATICHE E METANALISI
DAL SINGOLO STUDIO A PIU’STUDI INSIEME
LE PUBBLICAZIONI SECONDARIE
Studio primario: RCTs, studi sperimentali non randomizzati, studi prospettici, caso controllo, serie di casi, etc. L’unità di analisi è costituita da soggetti (pazienti)
Pubblicazioni secondarie: documenti che in modo diverso sintetizzano i risultati di studi primari: articoli, volumi, revisioni di letteratura, linee guida per la pratica clinica. L’unità di analisi è costituita dagli studi primari
Le dimensioni della letteratura sull’assistenza sanitaria nelle decadi recenti sta aumentando drammaticamente e come risultato i professionisti sanitari non sono più in grado di districarsi fra tutte le pubblicazioni della loro area di pratica.
In aggiunta a questa grande quantità, i clinici spesso hanno a che fare con risultati delle ricerche contradditori.
Questo crea delle difficoltànell’assicurare che la pratica clinica sia basata su fonti di ricerca affidabili.
Pila di articoli pubblicati ogni otto ore
Questa situazione ha creato la necessita di effettuare raccolte accurate della ricerca passata.
Le revisioni sistematiche sono nate per rispondere a questa necessità, fornendo riassunti completi e privi di bias della ricerca su un singolo argomento.
Revisione sistematica Una revisione sistematica è una
sintesi della letteratura biomedica che utilizza metodi espliciti per la ricercasistematica, la valutazionecritica e la sintesi della letteratura mondiale su un argomento specifico.
Cosa è una RS? Una revisione che è stata realizzata attraverso un
approccio scientifico rigoroso, per ridurre gli errori sistematici e casuali, in un modo documentato nei materiali e metodi.
Una revisione sistematica può includere, o meno, una metanalisi: un’analisi statistica dei risultati degli studi indipendenti che ha, generalmente, come obiettivo di produrre una singola stima numerica dell’effetto del trattamento.
Chalmers I and Altman DG, 1995
REVISIONI
Articoli nei quali l’autore effettua una rassegna degli studi primari e una
sintesi dei loro risultati
revisionirevisionirevisioni
Revisioni narrativeRevisioni narrativeRevisioni narrative
Revisioni sistematicheRevisioni sistematicheRevisioni sistematiche
(meta-analisi)(meta(meta--analisianalisi))
Una meta-analisi può: Combinare i risultati dei singoli studi per ottenere una
stima complessiva dell’effetto del trattamento; Esplorare l’eterogeneità tra gli studi (e le relative fonti
di eterogeneità).NB: una revisione sistematica non si conclude forzatamente con una meta-analisi.
Principi di una meta-analisi
Revisione tradizionale
Paragonabile al capitolo di un libro Non esplicita il metodo di selezione, sintesi ed
interpretazione delle evidenze Impossibilità di fare una valutazione critica Obiettivi molto ampi Spesso fatte su commissione
Revisioni narrative vs Revisioni Sistematiche Le Revisioni tradizionali, oltre ad avere obiettivi molto
ampi, non sono basate su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una loro selezione legata a diversi fattori: reperibilità, accessibilità linguistica, sintonia con le idee dell’autore
Nelle Revisioni Sistematiche esiste un protocollo che definisce un preciso obiettivo e descrive fonti e metodi utilizzati per ricercare, selezionare e sintetizzare gli studi primari
Cartabellotta A. Rec Prog Med 1998
Perché sono utili le RS?
Benjamin McLane Spock (New Haven, 2 maggio 1903 – La Jolla, 15 marzo 1998) è stato un pediatra statunitense che raggiunse la fama con la pubblicazione del libro di consigli alle madri Common Sense Book of Baby and Child Care.
Il libro venne pubblicato per la prima volta nel 1946 e fu tradotto in tutte le principali lingue del mondo; fu uno dei maggiori successi editoriali dell'immediato dopoguerra, vendendo per circa un decennio un milione di copie all'anno e raggiungendo, nel 2011, un volume complessivo di vendite di circa 50 milioni di copie. Spock aveva avuto l'abilità di trattare temi molto popolari (soprattutto presso le donne), come la gravidanza, il parto, l'alimentazione e le cure del bambino, con un linguaggio semplice e brillante, spregiudicato e anticonformista, presentando progressi e orientamenti della ginecologia e della pediatria come novitàrivoluzionarie derivanti anche dalla sua esperienza professionale.
Scenario: 1970 – reparto di ostetricia
Madre primipara, spaventata dalla Madre primipara, spaventata dalla ““morte in cullamorte in culla””, alla dimissione , alla dimissione dal reparto dopo il parto, chiede:dal reparto dopo il parto, chiede:Qual Qual èè la posizione migliore in cui la posizione migliore in cui porre il neonato durante il sonno ?porre il neonato durante il sonno ?
Il medico di stanza scrupoloso Il medico di stanza scrupoloso commissiona allo specializzando commissiona allo specializzando una ricerca bibliografica una ricerca bibliografica ……
!?
Scenario: 1970 – reparto di ostetricia
Ricerca Bibliografica:Ricerca Bibliografica:TestoTesto Posizione consigliataPosizione consigliataMollonMollon 1967 11967 1°° ed.ed. SupinaSupinaPottsPotts 1967 11967 1°° ed.ed. Prona o fiancoProna o fiancoIllingworthIllingworth & & IllingworthIllingworth 1968 41968 4°° ed.ed. IndifferenteIndifferenteIllingworthIllingworth 1968 41968 4°° ed.ed. PronaPronaMollonMollon 1968 21968 2°° ed.ed. SupinaSupinaSpockSpock 1969 31969 3°° ed.ed. PronaProna
…… nella lettera di dimissione, tra le nella lettera di dimissione, tra le raccomandazioni, viene riportato che raccomandazioni, viene riportato che la la posizione migliore del neonato nella posizione migliore del neonato nella culla, durante il sonno, culla, durante il sonno, èè quella quella prona (pancia in giprona (pancia in giùù))
?
…ancora sulla posizione del lattante:Facoltà di MedicinaAnni 90
?
Dal testo consigliato per l’esame di pediatria
•• Dalla edizione 1990 e dalla edizione 1997:Dalla edizione 1990 e dalla edizione 1997:
–– Sulla morte in culla: 5 (cinque) righeSulla morte in culla: 5 (cinque) righe•• Possibile causa: shock anafilattico da latte vaccinoPossibile causa: shock anafilattico da latte vaccino•• 11--2 casi per 1000 nati vivi2 casi per 1000 nati vivi•• Prima causa di morte tra 1 e 12 mesiPrima causa di morte tra 1 e 12 mesi
–– Sulla posizione dei lattanti nel sonno, riportata per Sulla posizione dei lattanti nel sonno, riportata per terapia del reflusso terapia del reflusso gastrogastro--esofageoesofageo::•• ““Corretta posizione: prona e su un letto tenuto leggermente Corretta posizione: prona e su un letto tenuto leggermente
inclinatoinclinato””
?
Alcune possibile conseguenze di questo modo di procedere:
una strage silenziosauna strage silenziosa
- Morte in cullaFrequenza della posizione prona del lattante nel sonnoFrequenza della posizione prona del lattante nel sonno
((GilbertGilbert 2005)2005)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
n°
prono supino
prono 1 2 5 4 5 0
supino 9 5 4 2 2 9
1940-1949 1950-1959 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-2002
Raccomandazioni sulle posizioni del sonno nel lattante:Raccomandazioni sulle posizioni del sonno nel lattante:letteratura ingleseletteratura inglese
((GilbertGilbert 2005)2005)
- Morte in cullaIncidenza della morte in culla: Time trend in UKIncidenza della morte in culla: Time trend in UK
((GilbertGilbert2005)2005)
- Morte in cullaMetanalisiMetanalisi degli studi epidemiologici sulla posizione prona e degli studi epidemiologici sulla posizione prona e
rischio di morte del lattante nel sonnorischio di morte del lattante nel sonno
((GilbertGilbert 2005)2005)
- Morte in cullaGilbert 2005:
•• La raccomandazione di tenere il neonato in culla in La raccomandazione di tenere il neonato in culla in posizione prona posizione prona èè proseguita per circa 50 anni senza proseguita per circa 50 anni senza tener conto delltener conto dell’’evidenza disponibile gievidenza disponibile giàà dal 1970 che dal 1970 che la posizione prona era dannosa la posizione prona era dannosa
•• Una revisione sistematicaUna revisione sistematica dei fattori di rischio dei fattori di rischio prevenibili per evitare la morte in culla avrebbe prevenibili per evitare la morte in culla avrebbe permesso a partire dal 1970 di permesso a partire dal 1970 di conoscereconoscere che la che la posizione prona era dannosa e avrebbe posizione prona era dannosa e avrebbe evitatoevitato pipiùù di di 10.000 morti in Gran Bretagna e almeno 50.000 in 10.000 morti in Gran Bretagna e almeno 50.000 in EuropaEuropa, Stati Uniti e Australia., Stati Uniti e Australia.
E’ SEMPRE UTILE IL RIPOSO A LETTO ?una revisione sistematica dei trials*
*Allen, Glasziou, Del Mar. Lancet, 1999
10 trials sul riposo a letto dopo puntura lombare Non vi è riduzione di cefalea con il riposo Aumento del dolore di schiena
Protocolli nelle neurologie in UK - 80% raccomandavano ancore il riposo a letto dopo PL
Serpell M, BMJ 1998;316:1709–10
…evidenza del danno disponibile da 17 anni prima...
1
I cittadini hanno bisogno di essere informati in modo completo e
trasparente sulla incertezza quando essi prescrivono, ricevono o assumono
un trattamento.
SINTESI DELLE MIGLIORI EVIDENZE DISPONIBILI
Perché sono utili le RS?
Perché il numero di pubblicazioni e ricerche su un determinato argomento è troppo grande
Perché considerare solo parte delle informazioni disponibili può creare errori
Perché la qualità metodologica degli studi può non essere omogenea
Perché spesso risultati di studi condotti su uno stesso argomento possono differire tra loro
• Le revisioni sistematiche sono utili perchéaiutano ad identificare o risolvere le incertezze riguardanti gli effetti (benefici e danni) degli interventi in sanità
• I cittadini hanno bisogno di essere informati in modo completo e trasparente sulla incertezza quando essi prescrivono, ricevono o assumono un trattamento
Situazioni di particolare utilità Quando risultati conflittuali si accumulano rapidamente
con risultati incerti Quando una patologia è percepita in modo “drammatico”
dalla popolazione Quando un trattamento potenzialmente efficace rischia di
essere abbandonato Quando la ricerca clinica deve essere “ri-orientata” Quando bisogna esplicitare la limitazione delle
informazioni scientifiche disponibili per le decisioni sanitarie
Ogni volta che si deve costruire un progetto di ricerca
Struttura della RSTitolo AbstractIntroduzioneMateriali e MetodiRisultati Discussione/ConclusioniFonti di finanziamento
RS steb by stepDefinizione del quesitoStrategie di ricerca/Protocollo di RevisioneDefinizione dei criteri di inclusione ed esclusioneValutazione della qualità degli studiEstrapolazione dei datiAnalisi dei datiEsposizione dei risultati (Documento di report)
Il quesito clinico
Il problema clinico dev’essere trasformato in una domanda precisa (quesito clinico), in modo da poter trovare una risposta pertinente.
1. La popolazione specifica che è stata investigata
2. L’intervento valutato 3. Il confronto o il controllo sotto scrutinio 4. L’esito di interesse 5. Disegno di studio
Quando si valuta l’efficacia di un intervento, un buon quesito di revisione potrebbe avere 5 componenti:
Una domanda ben strutturata deve essere Chiara Focalizzata
ad esempio “does listening to music affect anxiety levels?” (potrebbe essere un
buon titolo)NON e’ un obiettivo focalizzato“What are the effects of listening to music on adult patients’ pre-
procedural state of anxiety in hospital”E’ un obiettivo preciso e focalizzato
Sviluppare e definire la domanda
Which are the benefits of the hormone repleacementtherapies?
In postmenopausal women, do the hormone replacementtherapies (HRT) have similar effects in osteoporosis to non-hormonal preparations?
PICO esempio
Population/Problem
Intervention Comparison Outcome
In postmenopausal women, do the hormone replacementtherapies (HRT) have similar effects in osteoporosis to non-hormonal preparations?
PICO esempio
Population/Problem
Intervention Comparison Outcome
Post-menopausalwomen
HRT preparations
Non-HRTpreparations
Effect on incidence/Extent of osteoporosis
Focused question
In (adult) cardiac surgery patients, is morphine or fentanylmore effective in reducing postoperative pain?
PICO
Patient/Problem Intervention Comparison Outcome
Focused question
In (adult) cardiac surgery patients, is morphine or fentanylmore effective in reducing postoperative pain?
PICO
Patient/Problem Intervention Comparison Outcome
Cardiac surgerypatients (adult?)
Morphine Fentanyl Postoperativepain
La ricerca delle fonti
Lo scopo è quello di identificare quanti più studi sull’argomento di interesse: deve essere completa ed esaustiva in relazione a tutte le fonti possibili
Anche i lavori non pubblicati devono essere richiesti per minimizzare i rischi di bias di pubblicazione (tendenza a pubblicare studi solo con esito positivo sull’efficacia di una terapia e non quelli con esito negativo > obbligo di registrazione del trial)
Inclusione anche delle fonti non solo di lingua inglese (bias di lingua)
Elementi di strategia di ricerca Database Ricerca manuale Ricerca bibliografica Contatti con i ricercatori Ricerca di letteratura non pubblicata (report
istituzionali, presentazioni di conferenze, tesi di Laurea o Master o altri documenti abitualmente non soggetti a peer-review)
Elementi di strategia di ricercaNon è sufficiente cercare solo su Medline…….
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione Devono essere chiaramente esplicitati prima di iniziare la
ricerca degli studi Devono riflettere direttamente il quesito della ricerca
(partecipanti, interventi, risultati) Devono indicare che tipo di studi verranno selezionati
Valutazione della qualità degli studi
Va definito e giustificato a priori il metodo di “criticalappraisal” e di punteggio attribuito: ciò deve essere esposto chiaramente all’interno della Revisione perchésia fruibile al lettore
Estrapolazione dei dati Definizione dei risultati importanti ai fini dello studio
programmato Chiarezza espositiva dei metodi di estrapolazione dei
dati perché siano chiari al lettore Creazione di tabelle o griglie di facile utilizzo per
riassumere le caratteristiche di ogni studio
Analisi dei dati Definita nel protocollo iniziale della RS e
metodologia definita a priori Analisi statistica appropriata e ben definita:
come sono stati aggregati gli studi (analisi quantitativa [meta-analisi] o qualitativa)
Devono essere riportati dati sull’eventuale eterogeneità degli studi inclusi (popolazione, presentazione clinica, intervento, misure di outcome, analisi ecc.)
Esposizione dei risultati Chiarezza e trasparenza nell’esposizione dei risultati in
relazione al quesito iniziale alla base della RS Riassunto dei risultati supportati dai dati ottenuti Limiti e punti di forza della Revisione Proposte per orientare la ricerca futura sull’argomento
Revisione sistematicaPuò includere o meno una Metanalisi: cioèun’analisi statistica dei risultati degli studi inclusi con l’obiettivo di produrre una stima dell’effetto del trattamento
ChalmersChalmers I I etet al.al. 19951995
ChalmersChalmers I I etet al.al. 19951995
Meta-analisi Combinazione ed analisi statistica di dati attraverso procedure
standard: fornisce stime precise sull’effetto di un trattamento “pesando” il valore di ogni singolo studio incluso nella SR
Cochrane Glossary 2005
Per outcome dicotomici (es. morto/vivo, beneficio/rischio...)1. Rischio Relativo (Risk Ratio)2. Odds ratio
Per outcome continui si utilizzano la MEDIA e la DEVIAZIONE STANDARD (es. valori di glicemia, peso, disabilità, depressione…)
L. Moja. Italian Cochrane Center 2008
Infezioni nosocomialiProfilassi vs controllo
Risk ratio.01 .05 .2 1 5
Study
Risk ratio (95% CI)
0.29 (0.17,0.49) Abele 0.07 (0.01,0.52) Aerdts 0.33 (0.18,0.62) Blair 0.82 (0.49,1.37) Boland 0.33 (0.11,0.99) Cockerill 0.69 (0.23,2.01) Finch 0.11 (0.01,2.05) Jacobs 1 0.15 (0.07,0.36) Kerver 0.39 (0.21,0.73) Palomar 0.32 (0.15,0.68) Rocha 0.57 (0.40,0.81) Sanchez 0.61 (0.47,0.78) Stoutnbek 0.28 (0.13,0.59) Ulrich 0.53 (0.33,0.85) Verwaest1 0.72 (0.47,1.10) Verwaest 2 0.18 (0.05,0.59) Winter
Forest plot
Ampiezza intervallo di confidenzaStimapuntuale
A favore del trattamento A favore del controllo
Risultati non statisticamente
significativi
Linea di non differenza
Se outcome dicotomici(uso del rischio relativo o di odds ratio)
1
La linea di “non differenza”corrisponderà al valore uno
Intervallo di confidenza – baffi-
(singolo studio)
Valore medio e sample size del singolo studio
Valore medio
complessivo
- Diamante -
Se outcome continui (uso della differenza tra medie)
0
La linea di “non differenza”corrisponderà al valore zero
No differenza tra terapia e controllo
Valore medio (singolo studio)Valori estremi
dell’intervallo di confidenza
Valore medio complessivo degli studi Valori estremi
dell’intervallo di confidenza
Significativitàstatistica del
risultato complessivo
Misurare gli effetti del trattamento
EMOGLOBINA GLICATA
Significativitàstatistica del
risultato complessivo
No differenza esercizio/ controllo
Valore medio (singolo studio)
Valore medio complessivo degli studi
BODY MASS (Kg)
NON Significatività statistica
Conclusioni Review CochraneNei soggetti con diabete di tipo 2
La meta-analisi mostra che l’esercizio migliorasignificativamente il controllo glicemico ma non ilpeso corporeo
Conclusioni
Una revisione sistematicaE’ una ricerca scientifica vera e propriaBasata su un protocollo metodologicoCaratterizzata da una valutazione criticaRiporta la sintesi dei risultati
Conclusioni
La Meta-analisi offre un approccio quantitativo e sistematico per rispondere ad importanti domande di tipo clinico, poiché fornisce una stima della dimensione dell’effetto dell’intervento
Conclusioni La qualità della Revisione Sistematica che ne è alla base e
degli studi considerati sono fondamentali per ottenere risposte scientificamente solide e valide
Il clinico deve essere in ogni caso capace di valutare la qualità della Meta-analisi e della sua importanza in relazione ai disturbi del proprio paziente: deve quindi essere attento nella valutazione dei risultati in relazione allamisura di outcome presa in considerazione
ConclusioniCaratteristiche delle RS
Chiara definizione del titolo e dell’obiettivo Strategia di ricerca esaustiva che risponda
agli obiettivi (studi rilevanti) per includere sia gli studi pubblicati che i non pubblicati
Criteri di inclusione/esclusione adottati esplicitati e motivati
Lista esaustiva di tutti gli studi identificati
Caratteristiche delle RS Presentazione chiara delle caratteristiche di
ogni studio incluso ed analisi della qualitàmetodologica e della rilevanza clinica (rischio di bias)
Lista degli studi esclusi e motivazione dell’esclusione
Analisi trasparente dei risultati degli studi eleggibili utilizzando tecniche di sintesi statistica (meta-analisi) se appropriato o possibile
Caratteristiche delle RS Stesura di un rapporto finale che presenti
chiaramente l’obiettivo, descriva i materiali e metodi e riporti i risultati
Iniziativa internazionale no-profit nata con lo scopo di raccogliere, valutare criticamente e diffondere le informazioni relative alla efficacia degli interventi sanitari. Attualmente oltre 28.000 operatori sanitari, ricercatori e rappresentati di associazioni di pazienti sono impegnati in più di 100 paesi del mondo in questa attività.
La Cochrane Collaboration
Metodologia scientifica comune - sintesi ("revisioni sistematiche") sulla efficacia e sicurezza degli interventi sanitari di tipo preventivo, terapeutico e riabilitativo. Questi rapporti vengono diffusi sia attraverso un database elettronico denominato "Cochrane Library", sia via Internet.
Esistono oltre 50 gruppi di lavoro, organizzati per malattie e interventi sanitari, che sono responsabili dalla produzione delle revisioni sistematiche prodotte. In ogni gruppo collaborano pazienti e rappresentanti di utenti che aiutano nel definire le priorità e stabilire quali sono i criteri di valutazione più importanti per definire la reale utilità dei trattamenti.
Italian Cochrane Centre
http://www.cochrane.it/it/la-cochrane-collaboration
http://www.partecipasalute.it/cms_2/lista_Cochrane
Link libro “Come sapere se una cura funziona”:http://www.testingtreatments.org/wp-content/uploads/2012/09/TT_1stEdition_Italiano.pdf
