Riflessioni Universo Pediatria - n°3 Settembre 2008

Universo Pediatria

Anno III, N. 3 - Settembre 2008

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO

Edizione

... alla fine dell’estate, una bambina di pochi anni arriva al pronto soccorso del nostro ospedale accompagnata dalla mamma, preoccupatissima ...

Una ustione che non brucia

Mio figlio suda molto...

… la madre ha notato un aumento della sudorazione…

Questo studio è stato condotto per stabilire l’efficacia e la sicurezza clinica dell’ibuprofene a dosi elevate ...

I risultati di uno studio canadese sull’uso di ibuprofene a lungo termine nelle patologie respiratorie

Un neonato che non ha ancora meconiato

L. un neonato a termine in seconda giornata di vita viene segnalato all’attenzione del medico per un’evidente distensione addominale

Un riscontro occasionale

… alla Rx torace sono evidenti microcalcificazioni addominali …

Giunge alla nostra osservazione in ambulatorio Agnese, una bella bimba di 3 mesi ...

Febbre e occhi rossi: qualcosa di più di una banale virosi...

Universo Pediatria

Anno III, N. 3Settembre 2008

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 607del 02/10/2006

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Coordinatori e consulenti scientificiBaroukh Maurice AssaelDirettore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

Milena BrayPediatra

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura3.450 copie

Copyright ©2008 SINERGIE S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può esserefotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazionedell’Editore.

Presentazione

Questo numero affronta alcuni casi che presentano

peculiarità interessanti. La dermatite bullosa striata è

una forma comune nella bella stagione. Molte piante

contengono sostanze fotosensibilizzanti e quando il

clima è mite ci si scopre. Le striature rappresentano il

contatto con i fili d'erba o con le arborescenze delle

piante. Il quadro può essere impressionante, ma la

prognosi è tranquillizzante.

La s di Kawasaki è una vecchia conoscenza del pedia-

tra, ma, soprattutto nel piccolo lattante può avere

andamenti atipici e facilmente la diagnosi viene ritar-

data con rischio aumentato di complicanze cardiache.

Vi sono recenti raccomandazioni dell’American

Academy of Pediatrics che aggiornano gli schemi tera-

peutici proposti.

I casi clinici per immagini riguardano il neuroblastoma,

un caso di emissione ritardata di meconio che può

porre problemi di diagnosi differenziale alla nascita e

un caso di difficile inquadramento dopo una occasio-

nale osservazione di presenza di microcalfcificazioni

addominali, risoltosi solo con un'esplorazione chirurgi-

ca.

La nostra rubrica farmacologia su tematiche riguardan-

ti infiammazione e dolore nel bambino riporta un

aggiornamento sull’uso dell’ibuprofene a lungo termi-

ne nelle patologie respiratorie dove si conferma sia

l’efficacia che la sicurezza di questo antinfiammatorio.

La redazione

SommarioUna ustione che non brucia

Febbre e occhi rossi: qualcosa di più diuna banale virosi...





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Una ustione che non brucia

3 Universo Pediatria

des prés (fr.); dermatitis bullosastriata). Questa è una forma moltocomune nella bella stagione e siverifica quando la pelle viene a con-tatto con alcune piante, in partico-lare alcune che contengono sostan-ze fotosensibilizzanti (soprattuttofurocumarine). Quando il clima èmite, ci si scopre e quindi la nostrapelle è molto più facile ai contatti.Le piante che possono dare questidisturbi sono tante e comprendo-no la famiglia delle rutacee, delleombrellifere e delle compositae,per cui ci sono anche molti vegeta-li commestibili e comunissimi,inclusi carote, prezzemolo, sedanoe fichi, che possono essere colpe-voli. Il fastidio è molto variabile dasoggetto a soggetto ma solita-mente insorge con un prurito chesi manifesta nelle ore successive alcontatto, cui segue un arrossa-mento ed eventualmente unabolla dove la concentrazione delprincipio attivo era maggiore. Neigiorni successivi le lesioni si sfiam-mano e l’eritema lascia il postogradatamente ad una pigmenta-zione che può persistereanche per molti mesi. Sele lesioni non si infettano,non residuano cicatricipermanenti. Come indi-cato dai sinonimi, la der-matite si chiama anchestriata perché a volteriproduce sulla pelle ilsegno dei fili d’erba odel contatto con le pian-te o con i loro fluidi, consegni simili a frustate chericordano anche quelli

... alla fine dell’estate, una bambina di pochi anni arriva al pronto soccorso del nostro ospedale accompagnata dalla mamma, preoccupatissima per la comparsa di una ustione con bolle all’arto inferiore di sinistra.

Riferisce di averle notate al matti-no dopo il risveglio ma non sicapacita di come sua figlia se le siaprocurate. Ad un primo sguardo,in effetti, il quadro è abbastanzapreoccupante con varie chiazzenettamente eritematose sormon-tate da bolle irregolari (Fig. 1). Aduna ispezione da distanza ravvici-nata le bolle si vedono ancorameglio: sono vere e proprie flitte-ne integre, piene di siero limpidocon tetto robusto (Fig. 2). Quelloche si nota chiaramente è anche ladisposizione particolare striatadelle lesioni oltre alla loro monola-teralità. L’altra osservazione è chela bambina è in ottime condizionigenerali e non sembra esseredisturbata più di tanto dalle suelesioni eritemato-bollose. Per ildermatologo la diagnosi è imme-diata: si tratta di una dermatitepratense (sinonimi: contact photo-toxic phytodermatitis (ing.); dermite

provocati dai tentacoli delle medu-se. Di rilevo la constatazione che ilpaziente non si lamenta come sipotrebbe ipotizzare osservando laclinica. In effetti, mentre una lesio-ne bollosa da ustione termica èmolto dolorosa, quella in questio-ne lo è poco o punto. L’anamnesidella piccola rivelava che effettiva-mente la bimba aveva trascorso ilgiorno precedente nella casa dicampagna dei nonni ed aveva gio-cato all’aperto, vestita soltantocon maglietta e mutandine. Inquesti casi, una volta fatta la dia-gnosi con sicurezza e, soprattutto,tranquillizzato i genitori (!), laterapia può anche essere l’asten-sione anche se è meglio racco-mandare una particolare igienedella regione colpita per evitareche le lesioni si sovrainfettino. Sipossono quindi prescrivere dellespugnature fredde con un blandoantisettico (clorexidina o ammo-nio quaternario) ed eventualmen-te una pasta magra (es. pastaall’acqua) o un cortisonico topicoper pochi giorni.

a cura di Carlo Gelmetti e Laura MaffeisIstituto di Scienze Dermatologiche dell’Università di MilanoFondazione IRCCS “Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena” di Milano

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Febbre e occhi rossi: qualcosa di più di una banale virosi...


Giunge alla nostra osservazione in ambulatorio Agnese, una bella bimba di 3 mesi. La madre è un po’ preoccupata perché la figlia presenta febbre da 3 giorni e questa mattina si è svegliata con entrambi gli occhietti rossi

con risoluzione della sintomatologiafebbrile in 24 ore. Agnese risulta defini-tivamente apiretica dal sesto giorno diricovero. Si instaura quindi terapiaantiinfiammatoria con acido acetilsalici-lico 560 mg/die in 4 somministrazioniper os e viene effettuato un ecocardio-gramma che risulta negativo.Durante la degenza, vista la persi-stenza della febbre è stato inoltreeseguito RX torace risultato negativoe sono stati ripetuti emocromo, PCRe VES che hanno evidenziato unmiglioramento degli indici di flogosi(GB 18750/mm3, neutrofili 42%, PCR3 mg/dl, VES 40 mm/h) in ottava gior-nata di ricovero.In nona giornata di ricovero Agneseviene dimessa in buone condizionigenerali; la terapia con acidoacetilsa-licilico viene proseguita a domicilioalla medesima dose.Otto giorni dopo, la bimba viene con-dotta in ospedale per eseguire uncontrollo clinico, un nuovo ecocardio-gramma, ed un prelievo ematico peremocromo, PCR e VES. Gli esamiematologici mostrano un ulterioremiglioramento degli indici di flogosi(GB 15000/mm3, neutrofili 48%, PCR1.1 mg/dl, VES 25 mm/h) ed eviden-

entrambi gli occhi molto arrossati.Si decide quindi di trattenere Agnesein ricovero per accertamenti. Gli esami ematochimici eseguiti all’in-gresso dimostrano una leucocitosineutrofila (globuli bianchi 28.000/mm3

e neutrofili 22.000/mm3), proteina Creattiva (PCR) 10 mg/dl, velocità di eri-trosedimentazione (VES) 60 mm/h;emoglobina Hb 11.5 g/dl, piastrine400000/mm3. Viene inoltre effettuatoun esame urine ed urocoltura risultatinegativi per patologia delle vie urinarie. La bambina viene pertanto sottopostaa terapia antibiotica con ceftriaxone350 mg/die per via endovenosa, eterapia antipiretica con paracetamolo. Nonostante la terapia antibioticaAgnese continua ad essere febbrile(39-39.5°C). In quarta giornata di rico-vero (6° giornata di febbre) vi è la com-parsa di un esantema maculo-papulosogeneralizzato ed in particolare al tron-co e alle estremità. Vista la persistenzadella febbre e la coesistenza di ipere-mia congiuntivale, esantema e irritabili-tà, viene posto il sospetto diagnosticodi malattia di Kawasaki e viene effet-tuata in quinta giornata di ricovero (set-tima giornata di febbre) una infusionedi Immunoglobuline 18 g/ev in 12 ore

All’anamnesi patologica remota, labimba risulta nata a termine da partospontaneo con decorso neonataleregolare; il peso neonatale era di3500 g., l’alimentazione a base diallattamento al seno esclusivo. All’esame obiettivo si presenta indiscrete condizioni generali, peso5900 g, lunghezza 58 cm, circonferen-za cranica 38 cm. La temperatura ret-tale è di 39.7° C, la cute appare roseo-pallida, morbida, elastica; vi è unaintensa iperemia congiuntivale bilate-rale, con faringe intensamente ipere-mico deterso, ed otoscopia nellanorma. All’AR ed all’AC non si eviden-ziano anormalità, e la frequenza car-diaca è di 140 battiti/minuto con tonipuri. Il restante E.O. è indifferente, sesi eccettua una spiccata irritabilitàdurante la visita, pur senza segni di irri-tazione meningea e con fontanellaanteriore normotesa e normopulsante. Ad un’anamnesi più approfondita lamadre riferisce che la bimba negli ulti-mi giorni non ha presentato nessunaltro sintomo ad eccezione della feb-bre trattata solamente con paraceta-molo (supposte 125 mg) ma che dallasera prima è piuttosto noiosa, piangespesso e da questa mattina presenta

Dr. Paolo Manzoni, Dr. Elena Gallo Divisione di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale S. Anna. Torino


ziano l’insorgenza di piastrinosi (pia-strine 997000/mm3).L’ecocardiogramma purtroppo segna-la la presenza di un’ectasia dell’arteriacirconflessa e di un aneurisma di 4 mmdi diametro in corrispondenza deltronco comune. Non si evidenzianosegni di insufficienza cardiaca o versa-mento pericardio.Su indicazione del cardiologo la terapiacon acido acetilsalicilico è ridotta a 25mg/die per os e proseguita a domicilio.Agnese è stata successivamente sot-toposta ad ulteriore controllo ecocar-diografico a 2 settimane dal prece-dente, e indi mensilmente fino 3 mesidall’esordio, quando l’ecocardiogram-ma è risultato negativo con completarisoluzione dell’aneurisma e dell’ecta-sia. Gli esami ematologici eseguiti intale occasione hanno dimostrato unacompleta normalizzazione degli indicidi flogosi e la risoluzione della piastri-nosi. La terapia con acidoacetilsalicili-co è stata protratta fino al successivocontrollo cardiologico effettuato nelmese di agosto. La bambina attual-mente risulta in buone condizionigenerali.

DISCUSSIONE

La malattia di Kawasaki è una vasculi-te sistemica acuta febbrile che colpi-sce prevalentemente l’età pediatricanella prima infanzia. Presenta un'inci-denza maggiore nei maschi, e nel76% dei casi colpisce bambini di etàinferiore a 5 anni.L’importanza della malattia e di unasua diagnosi precoce risiede nel fattoche si associa al rischio di sviluppareectasie e aneurismi delle coronarieche possono determinare cardiopatiaischemica, infarto acuto miocardico omorte improvvisa. Tali complicanzecardiologiche si verificano -in pazientinon trattati- nel 15-25% dei casi, mapurtroppo (seppur più raramente: nel5% dei casi con sviluppo di ectasiecoronariche, nell’1% dei casi con for-mazione di aneurismi giganti) inpazienti sottoposti a terapia adeguata. L’eziopatogenesi è tuttora sconosciu-ta e probabilmente multifattoriale.Sono stati isolati numerosi agentiinfettivi sia virali che batterici ma tut-tora nessuno può essere consideratoagente eziologico. Probabilmenteagenti infettivi, superantigeni, in sog-getti geneticamente predisposti,determinerebbero una superattivazio-ne del sistema immunitario che a suavolta causerebbe il danno a livelloendoteliale e il processo vasculitico

frequente nei primi mesi di vita rispet-to alle età successive: Agnese presen-tava infatti febbre + congiuntivite bila-terale non essudativa + esantema poli-morfo, mancando nel quadro clinicosia le anomalie delle estremità (erite-ma palmoplantare e/o edema durodelle mani e dei piedi), sia la linfoade-nopatia laterocervicale unilateralesenza segni di colliquazione.Anche nel nostro caso, i dati di labo-ratori sono stati tipicamente aspecifi-ci, e non determinanti per la confer-ma diagnostica. Nella fase acuta vi èstata la tipica leucocitosi neutrofila,con VES e PCR aumentate. Comesempre, solo nella 2^-3^ settimana siè evidenziata la spiccata e caratteristi-ca trombocitosi che scompare usual-mente in 4-8 settimane.Il coinvolgimento cardiaco e coronarionon è purtroppo mancato, e -sebbenerisoltosi ecocardiograficamente- labambina è a rischio di ulteriori recide-vie che sono rare ma non infrequenti.La terapia è consistita nell’infusio-ne endovenosa di immunoglobuline(2 g/Kg) in unica somministrazionein 12-24 ore al momento della dia-gnosi. Si sottolinea che la sommini-strazione dovrebbe essere effettua-ta entro i primi dieci giorni dall’esor-dio della febbre preferibilmente entroi primi sette; l’infusione entro i primicinque giorni non sembra comunqueprevenire le conseguenze cardiache.Nella fase acuta, in associazione alleimmunoglobuline, è stato sommini-strato a scopo antinfiammatorio aci-doacetilsalicilico (80-100 mg/Kg/die inquattro somministrazioni) a dosi ele-vate. La durata del trattamento èvariabile: in alcuni centri la dose vieneridotta dopo 48-72 ore di sfebbramen-to mentre in altri si continua per 14giorni. Alla sospensione della sommini-strazione ad alte dosi, l’acido acetilsalici-lico viene somministrato a basse dosi ascopo antiaggregante (3-5 mg/Kg/die);la terapia viene protratta per 6-8 setti-mane dall’esordio nei casi senza com-plicanze cardiache mentre nei bambiniche sviluppano aneurismi viene effet-tuata per un tempo indefinito. Qualora Agnese non avesse rispostoalla terapia iniziale con immunoglobu-line (persistenza della febbre o ricom-parsa della febbre dopo 36 ore dall'in-fusione), una seconda infusione diimmunoglobuline (2 g/kg) sarebbestata opportuna. Nei casi non respon-sivi, l’American Academy of Pediatricsraccomanda infine l’utilizzo di steroidiper via endovenosa (metilprednisolo-ne 30 mg/Kg in 2-3 ore) una volta al

con distruzione della lamina elasticainterna fattore predisponente alla for-mazione di dilatazioni aneurismatiche.La diagnosi di malattia di Kawasaki èessenzialmente clinica e si basa sullapresenza di febbre elevata persisten-te per più di 5 giorni associata a 4 opiù dei seguenti sintomi: congiuntivi-te bilaterale non essudativa, alterazio-ni delle labbra e mucosite, esantemapolimorfo, anomalie delle estremità(eritema palmoplantare e/o edemaduro delle mani e dei piedi), linfoade-nopatia laterocervicale unilateralesenza segni di colliquazione.La febbre solitamente è elevata eremittente, non responsiva ai tratta-menti antipiretici e antibiotici e se nontrattata può perdurare per 3-4 setti-mane (media 11 giorni). La congiunti-vite bulbare compare poco tempodopo l’esordio della febbre e in alcunicasi è possibile il riscontro di iridocicli-te o uveite anteriore a risoluzione rapi-da. L’esantema appare invece gene-ralmente entro 5 giorni dalla compar-sa della febbre. Tipico è un rash peri-neale eritematoso desquamante nellaprima settimana. L’eritema palmo-plantare esordisce nella fase acutadella malattia ed entro 2-3 settimanesi verifica una desquamazione lamella-re delle dita con aspetto definitivo a“dito di guanto”.La malattia presenta un ampio spet-tro di manifestazioni cliniche e puòassociarsi a paralisi dei nervi cranici,encefalopatia, epatite, infiltrati pol-monari, epatosplenomegalia, ileoperalitico, addome acuto chirurgico.Si possono inoltre riscontrare manife-stazioni cardiache (insufficienza car-diaca, pericardite, miocardite), vasco-lari (Fenomeno di Raynaud), articolari(artralgie- artrite), neurologiche (irrita-bilità, meningite asettica), gastrointe-stinali. Comune è il riscontro di idropedella colecisti e spesso inoltre l’esameurine evidenzia piuria sterile.La malattia presenta una forma classi-ca, una forma atipica ed una incom-pleta. La forma atipica è caratterizza-ta dalla presenza di sintomi non rile-vati generalmente nella malattia diKawasaki come ad esempio un coin-volgimento renale.Per forma incompleta si intende inveceun quadro clinico caratterizzato da feb-bre associato a meno di 4 criteri dia-gnostici; solitamente è più frequentesotto l’anno di vita e risulta a maggiorrischio di interessamento cardiaco. Il caso da noi presentato è appuntoriconducibile ad una forma incompletadi Kawasaki, forma per l’appunto più



E’ primavera e M. un bambino di 4 anni viene condotto

dal pediatra perchè la madre ha notato, nelle ultime

settimane, una aumentata sudorazione

L’esame obiettivo non eviden-

zia alcun elemento patologico,

la pressione arteriosa è 105/65,

considerata ancora nei limiti per-

ché il bambino è al 90° centile

per altezza e peso. Il curante

richiede degli esami ematici di

routine che risultano normali. Il

piccolo viene tenuto in osserva-

zione altre due settimane poi,

visto il persistere della sintoma-

tologia e il riscontro di valori

pressori sempre ai limiti superio-

ri, viene ricoverato e sottoposto

ad una TAC addome senza

mezzo di contrasto (Fig. 1) che

mostra una voluminosa massa a

livello del surrene destro.

Intervento

Dopo una settimana M. si pro-

cede a laparotomia attraverso

la precedente ferita operatoria.

Si conferma la massa surrenali-

ca di 6 cm di diametro aderen-

te la vena cava con estensione

intracavale della dimensione di

una biglia di 1 cm di diametro.

Viene escisso l’intero surrene

destro e l’estensione intraca-

vale del tumore. L’anatomia

patologica conferma la diagno-

si di feocromocitoma originan-

te dal surrene destro (Fig. 2).

Il decorso post-operatorio è

favorevole.

Diagnosi differenziale

Neuoblastoma; feocromocitoma.

Si procede al dosaggio delle

metanefrine (metaepinefrina e

normetaepinefrina) sulle urine

delle 24 ore; il valore di entrambe

è elevato quindi il sospetto dia-

gnostico è di feocomocitoma. Il

piccolo viene sottoposto ad una

prima laparotomia esplorativa in

cui si evidenzia l'estensione intra-

cavale della massa surrenalica.

Nell’impossibilità di procedere a

circolazione extracorporea l’ad-

dome viene richiuso e M. è invia-

to presso una struttura di riferi-

mento per l’intervento definitivo.

1Fig. 1: TAC addome senza contrasto. Massa di diame-tro massimo circa 6 cm originante dal surrene destro.Non linfoadenomegalia associata

2

Fig. 2: Colorazione all’ematossilina eosina. Presenti residuidi tessuto corticale surrenalico (in basso a destra). Evidentii nidi di cellule più scure del feocromocitoma, con nuclei didiverse dimensioni, separati da spazi vascolari


La definizione genetica è inoltre

importante in considerazione del

fatto che il rischio di malignità è

altamente correlato alla muta-

zione sottostante. Al contrario,

né l'estensione del tumore, né le

caratteristiche istologiche sono

predittive di malignità. In caso di

metastasi non esiste cura ade-

guata e la sopravvivenza legata

alla sede dei secondarismi.

La terapia delle forme primarie

consiste nell'asportazione chirur-

gica. In considerazione del

rischio di rilascio massivo di

catecolamine durante l’interven-

to, questo deve essere obbliga-

toriamente preceduto da una

adeguata premedicazione con

bloccanti dei recettori alfa-adre-

nergici. I test biochimici devono

essere ripetuti 14 giorni dopo

l'exeresi chirurgica per eviden-

ziare eventuali residui. E’ impor-

tante ricordare che la normalità

dei dosaggi di metanefrine non

esclude la presenza di microsco-

pici residui di tumore e che i

pazienti devono essere informati

circa la necessità di un follow-up

periodico a lungo termine (1,2).

Bibliografia

1 . K a r e l P a c a k , G r a e m e

Eisenhofer, Håkan Ahlman et al.

Pheochromocytoma: recom-

mendations for clinical practice

from the First International

Symposium. Nature Clinical

Practice Endocrinology &

Metabolism (2007) 3, 92-102

2. Havekes B, Romijn JA,

Eisenhofer G, Adams K, Pacak K.

Update on pediatric pheochro-

mocytoma. Pediatr Nephrol.

2008 Jun 20.

I tumori delle cellule cromaffini,

caratterizzati dalla sintesi, meta-

bolismo e secrezione di cateco-

lamine, vengono distinti in para-

gangliomi extra-surrenalici e

feocromocitoma surrenalico. In

età pediatrica sono rari e fre-

quentemente (40%) si tratta di

forme familiari, extra-surrenali-

che, bilaterali o multifocali. La

presentazione clinica è assai

variabile, comprendendo iper-

tensione, ipersudorazione, tachi-

cardia, cefalea, palpitazioni, nau-

sea e dolore addominale. Il test

diagnostico elettivo è il dosaggio

plasmatico (prelievo a paziente

supino) o urinario (raccolta delle

24 ore) delle metanefrine frazio-

nate (metaepinefrina e normetae-

pinefrina). Infatti, il metabolismo

intratumorale delle catecolamine

con produzione di questi metabo-

liti avviene costantemente, indi-

pendentemente dalla secrezione

delle catecolamine attive. Tale

esame è altamente sensibile ma

meno specifico per cui, in assen-

za di familiarità, si ritiene oppor-

tuno eseguire studi radiologici

solo in presenza di una forte

positività del test biochimico,

mentre se esiste familiarità o

rischio di ricorrenza si procede

all’imaging anche in presenza di

valori di metanefrine dubbi.

Attualmente si riconosce una cor-

relazione tra localizzazione intra-

o extra-surrenalica e genotipo o

fenotipo biochimico, ciò dovreb-

be permettere una appropriata

selezione del tipo di indagine

radiologica, così da ridurre i costi,

l’esposizione alle radiazione e i

tempi di diagnosi.

Indipendentemente dalla scelta

tra TAC e RMN si ritiene che l’in-

dagine debba iniziare da addome

e pelvi e, se non si trova il tumo-

re, proseguire con collo e torace.

Nonostante la loro sensibilità,

TAC e RMN non permettono di

distinguere i paragangliomi da

altri tumori; in genere si procede

alla scintigrafia con 123I-metaiodo-

benzilguanide, che facilita la dia-

gnosi, la definizione dell'esten-

sione del tumore e la scoperta di

tumori multipli o metastasi. La

scintigrafia può essere evitata in

caso di tumori a localizzazione

surrenalica di diametro inferiore a

5 cm associati a significativo

aumento della metaepinefrina in

quanto questi feocromocitomi

raramente metastatizzano.

Recentemente è stata dimostrata

la superiorità della PET con radio-

nuclidi (6-[18F]-fluorodopamina,

[18F]-diidrossifenilalanina, [11C]-

idrossiefedrina, or [11C]-epinefri-

na) negli studi di localizzazione.

Le forme ereditarie possono

essere causate da mutazioni in

uno di 5 geni finora identificati: il

proto-oncogene RET che causa

la sindrome MEN (multiple

endocrine neoplasia) tipo 2; il

gene Von Hippel-Lindau (VHL), il

gene neurofibromatosi tipo 1

(NF1), associato alla malattia di

von Recklinghausen e infine geni

per le subunità D e B della succi-

nato deidrogenasi (SDHD e

SDHB) associati a forme familiari

non sindromiche di paraganglio-

mi e feocromocitoma. Il fatto

che almeno il 36% dei casi

pediatrici siano secondari a

mutazioni nelle cellule germinali

sottolinea l’importanza degli

studi genetici in questi pazienti.

Internet café Approfondimenti sul caso selezionatidalla redazione dai migliori siti clinici



L., un neonato a termine in seconda giornata di vita

viene segnalato all’attenzione del medico per un’evidente

distensione addominale

Risulta inoltre che il piccolonon abbia ancora meconiato aquasi 48 ore di vita. La visitarivela solo la distensione addo-minale, senza evidenza dimasse alla palpazione. Le con-dizioni generali sono buone,non è presente vomito e gliesami ematici non mostranosegni di infezione.


Un neonato con ostruzione inte-stinale distale (non vomito, man-cata emissione di meconio)potrebbe essere affetto da ileoda meconio, tappo di meconio,atresia ileale o megacolon con-genito (M. di Hirschsprung).

non sono dilatati e mostranoassenza di cellule gangliari. Ladiagnosi di M. di Hirschsprungè certa.

Immagini radiologiche

Una Rx addome in bianco eraindicativa di ostruzione intestina-le bassa (Fig. 1).Un clisma opaco mostrava unazona di transizione a livello delsigma (Fig. 2).In terza giornata di vita il picco-lo L. viene sottoposto ad unabiopsia transanorettale in ane-stesia generale. A livello dellazona di transizione si dimostra-no fibre nervose prominentie assenza di cellule gangliari(Fig. 3). Subito a monte il sigmaè dilatato e presenta normaleinnervazione, il sigma immedia-tamente distale alla zona ditransizione come pure il retto

1Fig. 1: Addome in bianco in decubi-to laterale sinistro in seconda gior-nata: numerose anse intestinali dila-tate, presenza di livelli idroaerei

2Fig. 2: Clisma opaco in seconda giornata; proiezioni antero-posteriore e laterale. Zona di transizione a livello della regionemediana del sigma con tratto distale e retto di calibro ridottorispetto alla dilatazione del colon prossimale

3Fig. 3: Sezione colorata all’ematossilina-eosina.Spiccata assenza di cellule gangliari nel plesso submu-coso con presenza di fibre nervosa ispessite. Assenzadi cellule gangliari anche nel plesso mienterico


ore dopo l'intervento e vienedimesso in quinta giornatapost-operatoria. Non si osser-vano complicanze infettiveintestinali né si rendono neces-sarie dilatazioni anali post-intervento.

viene eseguito in un unico tempoper via transanale consentendocosì di evitare l’incisione e l’aper-tura dell’addome.

Decorso post-operatorio

L. riprende l'alimentazione 12

Terapia

L. viene sottoposto a resezioneintestinale (asportazione di tuttoil cilindro sigmo-rettale affetto edanastomosi del segmento supe-riore, sano, all’interno del cilindromuscolare rimasto); l’intervento

Attualmente si ritiene che lamalattia derivi dall’interazione dimutazione genetiche e fattoriambientali. Numerosi geni sonostate identificati; la metà delleforme familiari e circa il 15% diquelle sporadiche sono associatealla mutazione RET che inattiva ilrecettore RET, deputato allasopravvivenza ed alla crescitaneuronale oltre che alla migrazio-ne delle cellule della cresta neu-rale. Recentemente sono emersidati incoraggianti, per ora solo inmodelli animali, riguardo alleprospettive di trapianto di celluleprogenitrici del sistema nervosoenterico, di derivazione dall’inte-stino neonatale sano, nelle zoneagangliari (3).

Bibliografia 1. Pini Prato A, Gentilino V,Giunta C, Avanzini S, Mattioli G,Parodi S, Martucciello G, JasonniV. Hirschsprung disease: do riskfactors of poor surgical outcomeexist? J Pediatr Surg. 2008 Apr;43(4):612-92. Dasgupta R, Langer JC.Evaluation and management ofpersistent problems after surge-ry for Hirschsprung disease in achild. J Pediatr GastroenterolNutr. 2008 Jan;46(1):13-9. 3. Lindley RM, Hawcutt DB,Connell MG, Almond SN,Vannucchi MG, Faussone-Pellegrini MS, Edgar DH, KennySE. Human and mouse entericnervous system neurospheretransplants regulate the functionof aganglionic embryonic distalcolon. Gastroenterology 2008Jul;135(1):205-216.

Il morbo di Hirschsprung (megaco-lon congenito agangliare; inciden-za 1:5000 nati vivi, M:F circa 4:1) èdovuto all’assenza di cellule gan-gliari a livello della sottomucosa edel plesso mienterico intestinale. Ildifetto può essere limitato ad uncorto segmento del retto-sigma ointeressare l’intero colon (nel 5-10%dei casi). E’ dovuto ad un arrestonello sviluppo delle cellule nervo-se che, nell’embrione, migranodall’esofago e raggiungono pro-gressivamente gli altri tratti dell’in-testino, fino alla parte più distale.Più precoce è l’arresto di migrazio-ne e più lungo sarà il segmento diintestino agangliare. Nella mag-gioranza dei casi il megacolon nonè una malattia ereditaria. Sono tut-tavia note forme ereditarie (8-10%dei casi) in cui, tipicamente, è col-pito un tratto più lungo di intestinoe si associano altre patologie. E’inoltre relativamente frequente inalcune sindromi più complesse (inquella di Down è presente nel 10%dei casi). Esistono infine specifichesindromi nelle quali il megacoloncongenito rappresenta una dellecomponenti caratteristiche (S. diOndine, S. Waandernburg). A livel-lo del tratto agangliare, di calibroridotto, la peristalsi è assente cau-sando una ostruzione al transitofecale e dilatazione a monte.L’esordio è neonatale nell’80% deicasi, con ostruzione intestinaleoppure enterocolite, febbre e diar-rea e perfino perforazione intesti-nale; nel lattante è comune un’al-ternanza di diarrea e stipsi mentrei bambini con forme ultracorte ten-dono ad essere gravemente stitici.Attualmente l’approccio chirur-

gico più frequente consiste inuna delle varianti del cosiddetto“abbassamento” per via transa-nale, del tratto di intestino sano,previa resezione del segmentoagangliare. La prognosi a lungotermine dopo la correzione chi-rurgica è migliore nelle formeretto-sigmoidee mentre il rischiodi complicanze aumenta nelleforme più estese, quando sonoassociate anomalie del sistemanervoso centrale e nei casi in cuisi sono verificati mancata emis-sione di meconio e/o enterocoli-te pre-operatoria (1). Le compli-canze postoperatorie più fre-quenti sono: enterocolite, steno-si rettale, escoriazione perianale.In un certo numero di casi ènecessario, e risolutivo, un rein-tervento di abbassamento dopoquello iniziale, a causa di unaincompleta resezione della zonadi transizione, a stenosi dell’ana-stomosi o a fistole. In questi casi,infatti, risultano inutili provvedi-menti alternativi quali dilatazionianorettali o miomectomie. Lecomplicanze tardive includonol’ostruzione meccanica persi-stente, l’agangliosi ricorrente oacquisita, disturbi di motilità delcolon prossimale, acalasia dellosfintere anale interno o megaco-lon funzionale dovuto a ritenzio-ne fecale volontaria. Nella mag-gior parte dei casi permangonoproblemi di stipsi o incontinen-za; questi ultimi tendono a risol-versi nell’arco di molti anni. Ipazienti richiedono un comples-so approccio multidisciplinareper garantire una adeguata qua-lità di vita (2).




F., una lattante di 5 mesi viene ricoverata per sospetta

bronchiolite

Viene pertanto sottoposta a Rx

torace che conferma il sospet-

to clinico. Il decorso del qua-

dro respiratorio è benigno.

Alla radiografia sono peraltro

evidenti microcalcificazioni

addominali. Da una anamnesi

accurata emerge un riscontro

ecografico fetale di cisti ovari-

ca di piccole dimensioni, non

più indagata dopo la nascita.

All’esame obiettivo non sono

evidenti masse addominali.

Dagli esami ematici risulta

una lieve elevazione dell’alfa-

fetoproteina e un normale


Neuroblastoma, teratoma ova-

rico, cisti mesenterica.

Terapia

Dieci giorni dopo F. viene sot-

toposta ad una laparotomia

esplorativa attraverso un’inci-

sione trasversa sotto-ombeli-

cale.

La massa (Fig. 2) appare liscia,

soffice e misura 6 x 5 x 7 cm.

Aderisce all’omento e all’ileo

distale, senza però infiltrarli.

valore di beta HCG. Una eco-

grafia addominale evidenzia,

a destra, una massa solida

complessa di dimensioni 5 x 9

cm, con una componente

superiore solida, calcifica e

una inferiore cistica. L’utero e

l’ovaio sinistro sono ben visua-

lizzabili mentre non è visibile

l’ovaio destro. La piccola F.

viene quindi sottoposta ad

una RMN che dimostra una

massa eterogenea intraperito-

neale ben incapsulata (Fig.1).

L’organo di origine non è

determinabile.

1

Fig. 1: RMN in seconda giornata di vita. Massa eterogenea intraperitoneale di diametro stimato 6 x 8 x 5 cm con componenti emorra-giche e calcifiche. Aspetto ben incapsulato. Minimo enhancement (indicativo di scarsa o assente vascolarizzazione)

Fig. 2: Fotografia intraoperatoria che mostra la massa che aderisce, senza infiltrazione, all’ileo distale ed all’omento

2


via laparoscopica e quella tran-

sombelicale (3) che permettono

un miglior esito estetico.

Bibliografia

1. Ibrahim H, Lewis D, Harrison

GK, Tice H, Sangster G.

Congenital ovarian cyst.: J

Perinatol. 2007 Aug; 27(8):523-6

2. Bagolan P, Giorlandino C,

Nahom A Bilancioni E, Trucchi

A, Gatti C, Aleandri V, Spina V.

The management of fetal ova-

rian cysts. J Pediatr Surg. 2002

Jan; 37(1):25-30.

3. Lin JY, Lee ZF, Chang YT.

Transumbilical management for

neonatal ovarian cysts. J Pediatr

Surg. 2007 Dec; 42(12):2136-9.

La torsione dell’ovaio in epoca

pediatrica è spesso è secondaria

alla presenza di cisti benigne o

teratomi. La presentazione clini-

ca può essere asintomatica o

mimare quella di una appendici-

te acuta. A volte è palpabile una

massa in regione annessiale. La

gestione delle cisti ovariche dia-

gnosticate in epoca fetale è

ancora controversa (1). La mag-

gior parte sono infatti benigne

ma vanno frequentemente

incontro a complicanze quali la

torsione o l’infarto emorragico,

causando la perdita dell’ovaio.

La prognosi è peggiore per le

cisti singole di dimensioni mag-

giori (indicativamente superiori a

4 -5 cm di diametro), per le quali

esiste la possibilità di intervenire

in utero, decomprimendole

mediante agoaspirazione del

contenuto liquido. Tale manovra,

quando sia fattibile, risulta gene-

ralmente risolutiva. Le cisti di

diametro inferiore a 4-5 cm ten-

dono più spesso a regredire

spontaneamente, almeno par-

zialmente, con un rischio di tor-

sione minore ma non assente. La

maggior parte delle torsioni ova-

riche richiedono l’escissione chi-

rurgica in epoca neonatale, men-

tre alcune vanno incontro ad

involuzione spontanea (2). Tra i

possibili approcci chirurgici in

epoca neonatale si segnalano la


in epoca prenatale

(Fig. 3).

Non è presente connessione ad

alcuna struttura pelvica. L’ovaio

destro non è reperibile, il sini-

stro appare normale. La massa

viene escissa. Il decorso post-

operatorio è favorevole.

L’esame istologico dimostra

trattarsi dell’ovaio destro

infartuato in seguito ad una

torsione di vecchia data, pro-

babilmente verificatasi ancora

Fig. 3: Sezione colorataall’ematossilina-eosina.Cisti a parete fibrosa, scarse cellule infiammatorie e vasicontenenti fibrina

3



Questo studio (1) è stato condotto per stabilire l’efficacia e la sicurezza clinica dell’ibuprofene a dosi elevate comeparte del trattamento di routine dei pazienti con fibrosi cistica

bo. Lo studio è durato due anni.Le caratteristiche dei pazientisono riportate nella tabella 1.Obiettivo primario è stato l’anda-mento della funzione polmonarevalutata come valore di FEV1%. E’stata anche valutata come para-metro di funzionalità polmonarela Capacità Vitale Forzata %(FVC%) e la necessità di ricoveriospedalieri per trattamenti di epi-sodi di riacutizzazione respiratoria.

Risultati

Effetti del trattamento con ibu-profene sulla funzione respira-toria. Il dato riguardante glieffetti funzionali è riportato nellafigura 1. La fibrosi cistica è carat-terizzata da una progressiva per-dita di funzionalità respiratoria equindi da riduzione dei parametriFVC e FEV1. Il trattamento conibuprofene ha permesso di con-tenere la perdita funzionale,come mostrato dalla minoreriduzione dei valori di FVC eFEV1. Per quanto riguarda laFVC, il contenimento della perdi-ta funzionale ha raggiunto valoristatisticamente significativi.

co, condotto in doppio-cieco versoplacebo, in cui sono stati reclutati142 pazienti di età 6-18 anni affettida forme lievi-moderate di dannopolmonare (volume espiratorio for-zato in un secondo (FEV1) >60 cal-colato come % del valore predettoper età, sesso e statura).L’ibuprofene è stato sommini-strato a 70 soggetti, alla dosedi 20-30 mg/kg/due volte al gior-no, dose che permette di rag-giungere concentrazioni sierichedi 50-100 µm/ml). Altri 72 sog-getti sono stati trattati con place-

Questa malattia, infatti, è caratte-rizzata da una esagerata rispostainfiammatoria alle infezioni respi-ratorie che contribuisce al gravedanno polmonare che si instauraa lungo termine, fino a portareall’insufficienza respiratoria. Iltrattamento antinfiammatorio faquindi parte della terapia deipazienti affetti da fibrosi cistica,ma, oltre a doversi dimostrareefficace, esso deve anche essereprivo di gravi effetti avversi,anche con trattamenti prolungati. Si tratta di uno studio multicentri-

Caratteristiche dei pazienti (valori ± DS)

Età

Z score altezza

Z score peso

Peso (% peso ideale)

Z scoe BMI

FEV1% del predetto

FVC % del predetto

11.1 ± 3.1

-0.50 ± 0.97

-0.48 ± 0.96

101 ± 13.0

-0.28 ± 0.91

91.0 ± 17.4

96.2 ± 18.0

12.0 ± 3.3

-0.52 ± 0.91

-0.44 ± 0.97

102 ± 14.6

-0.21 ± 0.95

92.3 ± 18.4

95.2 ± 14.0

Gruppo placebo(n=72)

Gruppo Ibuprofene(n=70)

1


Conclusioni

Questo studio dimostra chel’uso protratto di ibuprofene, inuna patologia grave come lafibrosi cistica, in cui la compo-nente infiammatoria contribui-sce a determinare una perditacostante di funzione respiratoriapermette di ridurre in manierasignificativa la progressione deldanno polmonare in bambini eadolescenti. Questo è dimostra-bile con un significativo conteni-mento della perdita funzionale econ una riduzione della necessi-tà di ricoveri ospedalieri.Questi dati confermano quantoosservato in un precedente stu-dio condotto negli Stati Uniti (2)che aveva dimostrato che l'ibu-profene è efficace nel trattamen-to cronico della fibrosi cisticanelle fasi di malattia ancora lieve,permettendo di ritardare la per-dita di funzione respiratoria.Lo studio canadese non hamostrato un significativo effettoin termini di prevenzione dellacaduta di FEV1%, ma bisognasottolineare, come commentanogli stessi autori, che il numero dipazienti reclutati si è rivelatotroppo basso per raggiungere lanecessaria potenza statistica.Tuttavia, la perdita di FVC è statapraticamente del tutto prevenutadal trattamento farmacologico.Lo studio è molto significativo dalpunto di vista della valutazionedella tollerabilità. Anche se som-ministrato ad alte dosi e per perio-di prolungati, gli eventi avversisono stati pochi. In un caso, tratta-to con ibuprofene, si è assistito aduna significativa emorragiagastrointestinale. In trattamenticosì prolungati e a dosi così eleva-te, nelle particolari condizioni diuna malattia cronica, può esserenecessario associare al trattamen-to con ibuprofene una terapiaantiacida con H2 antagonisti.

Bibliografia1. Lands LC, Milner R, Cantin AM,Manson D, Corey M. High-doseIbuprofen in cystic fibrosis:Canadian safety and effectivenesstrial. J Pediatr 2007;151:249-54.2. Konstan MW, Byard PJ,Hoppel CL, Davis PB. Effect ofhigh-dose ibuprofen in patientswith cystic fibrosis. N Eng J Med1995;332:848-54.

mento dei tempi di ricovero perpaziente sia effettivamente legatoal trattamento farmacologico.Sicurezza del trattamento. Lostudio è stato interrotto in 18casi (9 per gruppo) di cui 11 perla comparsa di eventi avversi (4nel gruppo ibuprofene e 7 nelgruppo placebo). Non si sonoverificati eventi avversi a livellorenale, epatico o ematologico. Imotivi di interruzione dello stu-dio sono riportati nella tabella 2.Inoltre non è stata riscontrata dif-ferenza nella frequenza di ricove-ri per eventi avversi di naturagastrointestinale tra il gruppoche ha assunto Ibuprofene equello che ha assunto il placebo(p=0.07)

Frequenza dei ricoveri. La fre-quenza dei ricoveri non è statadiversa nei due gruppi: 1 o piùricoveri nel corso dei due anni sonostati necessari nel 36% dei pazientidel gruppo placebo e nel 27% deipazienti del gruppo trattato conibuprofene (differenza non signifi-cativa), ma il numero complessivodi giorni di ospedale è stato piùelevato nei pazienti che avevanoricevuto il placebo (561 vs 248giorni, equivalenti, rispettivamen-te, a una frequenza di 4.1 e 1.8giorni di ricoveri/anno, P=0.07).L’età dei pazienti ha avuto un effet-to importante sull’analisi, dato chei bambini più grandi sono stati rico-verati significativamente di più.L’analisi suggerisce che il dimezza-

Valutazione della sicurezza del trattamento.Motivi che hanno condotto all’interruzione dello studio

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Paziente

Congiuntivite

Crampi addominali, nausea diarrea

Dolori addominali, gastrite

Dolore epigastrico, nausea, diarrea

Dolore addominale, esofagite da reflusso

Dolore addominale, epatite

Nausea, vomito, tinnito

Artrite reattiva

Aumento enzimi epatici

Evento

Ibuprofene

Ibuprofene

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Ibuprofene

Placebo

Placebo

Gruppo

4 m

2.5 mesi

14 mesi

3 sett

12 m

9 mesi

18 m

8 m

18 m

Tempo di interruzione dello studio

2

Fig. 1: Variazioni medie annuali FVC e di FEV1 in 142 pazienti con fibrosi cistica trat-tati con ibuprofene (n=70) o con placebo (n=72) per due anni. L’andamento progres-sivo della malattia comporta una caduta dei parametri funzionali. Questa cadutarisulta significativamente inferiore per quanto riguarda la FVC nel gruppo trattatocon il farmaco. Per quanto riguarda la FEV1, la caduta è inferiore nei pazienti tratta-ti con ibuprofene, ma il dato non raggiunge una significatività statistica.

Varia

zion

e m

edia

ann

uale

(%) 0

-0.5

-1

-1.5

-2

-2.5

-3

-3.5

FEV1

placebo Ibuprofene

FVC

p=0.03

1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini,100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione oralecontiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFOR-MAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reu-matoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggettoda trattare. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possi-bile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di etàcompresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presentesul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibupro-fene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi:la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamen-to del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schemache segue.

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comun-que la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornalie-ra è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare iltappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3-Agitare bene. 4-Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facen-do defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verti-cale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare unalieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa conacqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità alprincipio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inol-tre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroi-dei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienzarenale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti tratta-menti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).•Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Gli effetti indesideratipossono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per con-trollare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di Nureflex deve esse-re evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroideipossono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente espo-sti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbia-no presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bron-chiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragiagastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi dipreavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perfora-zione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, spe-cialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con sto-ria di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulce-razione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dosedisponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questipazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastroin-testinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sin-tomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deveessere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, comecorticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspi-rina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamentodeve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (coli-te ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune dellequali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate moltoraramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più altorischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essereinterrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, diacido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma:possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali,cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzionerenale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presen-za di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici,antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento incaso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamen-ti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epa-totossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazio-ne della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valu-tare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus erite-matoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istru-zioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderatapoiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiolo-gici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essereassociato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epi-demiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumentato rischio di infartodel miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malat-tia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione.Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio pereventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controin-dicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Leseguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroi-

dei (FANS): evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio dieffetti indesiderati; corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici:possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoa-gulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumentodel rischio di emorragie gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali:ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressa-to: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus:aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmati-che). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiiper-tensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renalecompromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il siste-ma della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficien-za renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in con-comitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, spe-cialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitorag-gio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di etàinferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenticonsiderazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’usodi un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumen-tava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali,la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impian-to e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato ripor-tato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzotrimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità cardiopolmonare (conchiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiag-gregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del trava-glio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effettiindesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatorinon-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senzaangioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi,nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastroin-testinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazioneo emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono statiriportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacer-bazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastri-ca. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test dellafunzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema ner-voso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emo-tiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere“Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessiReazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche ditipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, derma-tite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test diCoombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul siste-ma endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardia-ca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzionedel trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienzacardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono chel’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modestoaumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reni Raramente: insuf-ficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e pre-cauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ema-turia. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolo-re addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centralee convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione,bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli ido-nei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventualisanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficacequanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di car-bone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinami-che Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC:M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipitedei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica edesercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo sommi-nistrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosiprecedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo com-preso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distri-buisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nelfegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniu-gati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie ani-mali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kgper os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANSa ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli ecci-pienti Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodi-ca, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. NureflexBambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citri-co, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Nonpertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la con-servazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gustoarancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino.Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto frago-la Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringadosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiegoe la manipolazione Nessuna particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ReckittBenckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: ReckittBenckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – via Lampedusa 11/a – 20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIO-NE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazio-ne orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per som-ministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con sirin-ga per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto frago-la, flacone da 100 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5mlsosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 •NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n.034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007PP 7,14 € - Farmaco di Classe C - RR

ETÀ PESO Kg POSOLOGIA DOSE DOSE GIORNALIERAmg/kg (media) mg/kg/giorno (media)

3 mesi-6 mesi 5,6–7,7 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 8,9–6,5 (7,7) 26,7–19,5 (23,1) 6 mesi-12 mesi 7,8–10 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 6,4–5,0 (5,7) 19,2–15,0 (17,1) 1 anno-3 anni 11–15 5ml 3 volte al dì (300mg) 9,1–6,7 (7,9) 27,3–20,1 (23,7)4 anni-6 anni 16–20 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 9,4–7,5 (8,5) 28,2–22,5 (25,4) 7 anni-9 anni 21–28 10ml 3 volte al dì (600mg) 9,5–7,1 (8,3) 28,5–21,3 (24,9) 10 anni-12 anni 29–40 15ml 3 volte al dì (900mg) 10,3–7,5 (8,9) 30,9–22,5 (26,7)

In uno studio in doppio ciecosu 84.192 bambini,la sicurezza di impiegodell’ibuprofeneè risultata paragonabilea quella del paracetamolo.Boston University Fever Study - USA(1)

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995

Dep.

AIFA

inda

ta11

/07/

2008

Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio,sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

Già a partire

dai 3 mesi

MU

LTIJ

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Riflessioni Universo Pediatria - n°3 Settembre 2008

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