Radiofarmaci PET: presente e futuro.
Sabina PAPPATA’
IBB-CNR, Università ‘Federico II’Napoli
Radioisotopi PET
elevata versatilità di marcatura senza
modificazioni proprietà cinetiche rapide più studi stesso giorno radiosintesi deve essere rapida non trasportabile, necessità ciclotrone
11C
trasportabile, distribuzione, clinica cinetiche lente (peptidi, oligo ecc) migliore qualità immagini radiosintesi meno rapida meno possibilità sintesi
18F
S. Vallabhajosula et al, Sem Nucl Med 2011
S.
Valla
bh
ajo
sula
et
al, S
em
Nu
cl M
ed
20
11
Pappata, J Neuroimaging, 2008
FDG rappresenta ancora il più utilizzato (90%)
Difficoltà nell’utilizzazione di altri traccianti
• validazione• dimostrazione utilità clinica nelle patologie neurologiche• disponibilità (18F)• normative europee e nazionali (tossicità, sterilità, purezza, ecc, GMP, NBP)• registrazione• AIC
Traccianti PET nella ricerca e nella routine clinica in neurologia
Traccianti PET approvati dalla FDA
S. Vallabhajosula et al, Sem Nucl Med 2011
18FDG:metabolismo del glucosio
elevata risoluzione spaziale registrato in Italia: epilessia, demenze, tumori limiti: iperglicemia quantificazione relativa quantificazione assoluta semplificata possibile ma complessa
cardiac input function + blood sampling
0
40
80
120
160
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
time (seconds)
rad
ioa
cti
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co
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tra
tio
n
CMRGlu
μm
ol/m
in/1
00g
62
acquisizione
18FDG
Hasselbach S et al, JCBF 2001
18-FDG uptake
Pappatà S IBB-CNR Pappatà S IBB-CNR Pappatà S IBB-CNR
18-FDG: metabolismo del glucosio
Demenze
Parkinsonismi atipici (guidelines EANM 2010)
Epilessia
Tumori cerebrali
patterns
asimmetrie
45 min 180 minPappatà S IBB-CNR
18F-di idrossi-fenil-alanina
• attività della AADC (amino-acido-dopadecarbossilasi)• sintesi DA: funzione dopaminergica nigrostriatale presinaptica• carbidopa 150 mg os 60 min prima tracciante
Neurotrasmissione dopaminergica: 18F-FDOPA
AADC: Aromatic l-amino acid decarboxylase
control early PD advanced PDSHFJ
• quantificazione- ki (acquisizione dinamica 90 min quantificazione ki)- SOR: acquisizione 15 min dopo 75 min dall’iniezione (Jokinen P et al JNM 2009)
• indicazioni neurologiche parkinsonismi (le stesse che 123I-FP-CIT); tumori neuroendocrini e cerebrali
Pappatà S IBB-CNR
control early PD advanced PD
18F-FDOPA e DAT in PD
[76Br]-FE-CBT
rispetto ai traccianti DAT la FDOPA sovrastima integrità anatomo-funzionale innervazione DA nigrostriatale (meccanismi di compenso up-regulation AADC) in particolare nelle fasi precoci della malattia
[18F]-FDOPA
Ribeiro MJ et al., Arch Neurol 2002
Varrone A et al, JNM 2010
Traccianti futuri presinaptici: PET DAT, 11C-PE2I, 18F-PE2I
11C-PE2I
Varrone A et al, JNM 2011
18F-PE2IPET-HRRT
monkey
elevata affinità cinetiche 18F-PE2I piu’ rapide 18F-PE21: minore metabolita marcato
sn
amy
[18F]FP(+) DTBZ (AV-133) VMAT2,
Okamura N et al, J Nucl Med 2010; 51:223–228
Trasporatore vescicolare delle monoamine (VMAT2)-non è modificato da effetti compensatori-meno suscettibile effetti farmaci Studio di fase II in corso nei PD
18F-AV-133 : VMAT2 nell’uomo
Traccianti recettoriali DA-D2/D3: sistema DA post-sinaptico
11C-raclopride
SHFJ-CEA
11C-Raclopride (D2/D3 striatali). Gold standard. Utilità diagnostica parkinsonismi atipici, farmacologia 18F-Fallipryde elavata affinità(striatali ed extrastriatali): farmacologia, ricerca demenze? Studio recettori D2/D3 corticali
Riccardi P et al, Neuropsychopharmacology (2006) 31, 1016–1026
18F-fallypride
BP Striato:19-37Caudato:16-32Talamo:2.5-4CX temp:0.4-1.2
BP5
Pappatà S IBB-CNR
Traccianti per trasporto AA e proliferazione cellulare per tumori cerebrali
[11C] MET (methionine)[18F] FET O-(2-18Ffluoroethyl)-L-tyrosine[18F] FDOPA
[11C]Timidina[18F] Fluorodeossiuridina[18F] Fluorotimidina (FLT)
Trasporto degli aminoacidi e sintesi proteica
Uptake ed incorporazione di nucleosidi, proliferazione cellulare
11C-met
18FDG
Jacobs A, Lancet 2001
glioblastoma
11C-metionina
Herholz K, Lancet Neurology 2006
Recurrente low grade glioma
Maggiore sensibilità in particolare tumori di basso grado Grading: controverso Valutazione terapia Recidiva/radionecrosi
[11C]MET [18F]FETMRIMRI
Glioblastoma
[18F]FET: Valida alternativa alla [11C]MET
Weber WA, EJNM 2000;27:542-549
• analogo della tirosina• non metabolizzato• non incorporato nelle proteine• meccanismo ritenzione tumorale sconosciuto• aumento trasporto AA• misura statica SUV
radionecrosi
Correlazione grado istologico
Christian la Fougere et al, Neuroncology 2011
18F-FET
[18F]FET: Valida alternativa alla [11C]MET
Grade II oligo-astrocytoma
W.-D. Heiss WD et al, JNM 1996
18F-FDOPA : tumori cerebrali
18F-FDOPA è un AA e permette di visualizzare tumori di alto e basso grado come la 11C-Met/18F-FET
Chen W et al, JNM 200618FDG 18FDOPA
glioblastoma
Oligodendroglioama grado II
glioblastoma
Oligodendroglioama grado II
reci
div
a
maggiore sensibilità in particolare tumori di basso grado 18F-DOPA>18FDG maggiore sensibilità radionecrosi/recidiva grading:controverso
18F-FDOPA : tumori cerebrali
Pazienti nuovi non trattati precedentemente: correlazione grado e ki-67, indice di proliferazione cellulare
J Nucl Med 2010; 51:1532–1538
18F-FLT : tracciante di proliferazione cellulare tumorale
18F-FLTuptake: attività della timidina chinasi-1 (TK1) proporzionale sintesi del DNA e proliferazione cellulare
correlazione ki-67 marker di proliferazione
modello compartimentale come FDG, intrappolata nel tessuto in funzione attività TK1
non degradato, pochi metaboliti plasmatici
trasporto attraverso la BEE troppo lento, tumori con alterazione BEE high grade
non quantificazione assoluta: 18F-FLT non incorporato nel DNA; sintesi DNA dipende solo in parte da attività TK1
Shields AF et al, Nat Medicine1998
Muzi M et al, JNM 2005
18F-FLT : indice di proliferazione cellulare tumorale
Glioblastoma Oligodendroglioma grado II
Chen W et al, JNM 2006
18FDG 18FLT18FLT
18FDG 18FLT
Conclusion: Thirty minute 18F-FLT PET 5 min after injection was more sensitive than 18F-FDG to image recurrent high-grade tumors, correlated better with Ki-67 values, and was a more powerful predictor of tumor progression and survival. Thus, 18F-FLT appears to be a promising tracer as a surrogate marker of proliferation in high-grade gliomas
valutazione recidiva in 5 pazienti: FDG negativo e FLT positivo e progressione del tumore
Pazienti > 1 anno sopravvivenza
Pazienti < 6 mesi sopravvivenza
J Nucl Med 2010; 51:720–727
•15 patients high grade brain tumors• Kinetic 60 min, SUVearly 10-20, SUVlate 50-
60
Study 1Base-line
Study 22 w therapy
Study 36 w therapy
Traccianti PET per la β-amiloide
Clifford R Jack Jr, Lancet Neurology 2010
accumulo Aβ evento piu’ precoce imaging Aβ in vivo:- diagnosi precoce, progressione, effetto terapie, sviluppo terapie- testare in vivo ipotesi della “cascata-amiloide” nella patogenesi della AD
Ipotesi patogenetica β-amiloide e targets imaging β-amiloide
Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011,
Norberg A, Lancet 2004
Nuovi targets? Tossicità, disf sinaptica
Traccianti Aβ
Traccianti PET per la β-amiloide
*
• elevato binding NS• basso uptake cerebrale• affinità per NFT• interferenza con anti-infiammatori non steroidei (ibuprofene)
*
Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011,
1. tracciante che passa la barriera, che sia stabile e che si leghi in modo specifico e selettivo alla Aβ
11C-PIB il piu’ utilizzato, caratterizzato e validato post-mortem: marker specifico e sensibile
• 11CPIB uptake in vivo correla con quantità di placche post-mortem nello stesso paziente (11 mesi)• 11CPIB uptake in vivo aumenta nel 90% AD
Ikonomovic MD, Brain 2008
• placche neuritiche Aβ 4 0 e Ab42
• depositi vascolari Aβ• meno placche diffuse• non NFT
11C-PIB
Tre traccianti fluorinati in fase II e III
Herholz K, Ebmneier K, Lancet Neurol 2011; 10: 667–70
NS uptake 18F WM 2>PIB
Vandenberghe R, et al, Ann Neurol 68:319-329, 2010
Endpoints:
1) Capacità di identificare con analisi visiva i soggetti con aumentato uptake dai normali (diagnosi clinica come standard of truth (SOT)
2) Correlazione tra valori regionali (SUV, cervelletto referenza) del 18F-flutemetamol (acquisizione 80-115 min) e 11C-PIB (acquisizone 40-70 min)
3) Test-retest variabilità in 5 AD.
Studio multicentrico; 27 AD (MMSE 23(2), 20 aMCI, 15 HC age mathched, 10 HC age<55 years
AD
HC
• 2/27 AD negative (clinical diagnosis), 1/15 HC positive• AD vs HC: sensitivity 93.1%, specificity 96.0%, intrareader agreement: 97.5%• Test-retest variability: 0.9-2.4• WM uptake: flutmetamol>PIB• Concordance of (18)F-flutemetamol PET imaging with histopathology for β-amyloid (Wolk DA, Arch Neurol July 2011)
18F-FLUMETAMOL: fase II e III
Corteccia cerebrale Sostanza bianca
18F-Florbetapen 18F-AV-1 BAYER
18F-Florbetaben: neuritic and diffuse Aβ plaques and cerebral amyloid angiopathy in vitro
no appreciable labeling of tangles, Pick bodies, Lewy bodies, or glial cytoplasmic inclusions
good safety profile
Villemagne VL, et al and Rowe JNM 2011 Aug;52(8):1210-7. 109 soggetti 32 controls, 20 MCI, 30 AD, 11 FTD, 7 DLB, 5 PD, and 4 VaD
Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011
18F-Florbetapen studio di fase II
18 centri (Australia, Germany, Switzerland, USA) 81 pazienti probabile AD (MMSE mean 22.6 sd 2.3) e 69 controlli sani AD vs controlli (diagnosi clinica): analisi visiva sensibilità 80% e specificità 91% ,(SUVRs) sensibilità 85% e specificità 91% . 20% AD PET – , 10% HC PET+. Conclusions: verification of the efficacy, safety, and biological relevance of florbetaben (¹ F) amyloid-β PET has been provided. ⁸Potential as a visual adjunct in the diagnostic algorithm of dementia.
AD
HC
18F-Florbetapir 18F-AV-45 studio di fase III
Clark CM et al, JAMA. 2011;305(3):275-283
23 centri PET 35 patients (su 152) reclutati e seguiti in fase terminale con uno studio PET e post-mortem (media intervallo 99 giorni range 1-377) 74 giovani normali (18-50 anni) studio PET Protocollo Acquisizione: 10 minuti a 50 min 370 MBq Analisi visiva (score 0-4) e SUV/cervelletto
Endpoints: Correlazione tra misura in vivo con Florbetabir e misura post-mortem β-amiloide (immunoistochimica) e densità delle placche (colorazione silver) Frequenza falsi positivi nei controlli giovani in vivo
18F-Florbetapir 18F-AV-45 studio di fase III
15/29 AD, 14 PET+ sensibilità 93% 14/29 non AD PET- specificità 100% misura in vivo (visiva e quantitativa) correlata alla presenza e quantità di β-amiloide e densità di placche misurate post-mortem 74 controlli PET –
molecular imaging procedure can identify -amyloid pathology in the brains of individuals during life
Clark CM et al, JAMA. 2011;305(3):275-283
PET β-amiloide – conclusioni e diresioni future
Tutti e tre i traccianti 18F hanno mostrato caratteristiche in vivo e post-mortem a favore di una elevata sensibilità e specificità per l’imaging in vivo della β-amiloide negli AD rispetto ai controlli e ad altre demenze (FTD)
In particolare nei pazienti di età < 70 (% HC positivi é minore, 20%)
Il valore prognostico, predittivo e la potenzialità nel monitoraggio terapeutico necessitano altri studi longitudinali
In vivo imaging of tau deposition
18F-THK523 positron emission tomography provides preclinical visualization of tau pathology in vitro and in vivo
In vitro THK523 co-localizes with tau immunostaining in the hippocampus but not with plaques
In vivo, brain retention of 18F-THK523 was higher in tau than amyloid transgenic mouse and wild-type mouse
Fodero-Tavoletti MT, Brain. 2011;134:1089-1100
Pathologic markers: abnormal proteins load
Win
kele
r A
et a
l, J N
ucl
Med 2
01
0;
51
:1–4
Traccianti PET dei siti TSPO (PBR) per lo studio della neuroinfiammazione
Traccianti PET dei siti TSPO (PBR) per lo studio della attivazione microgliale
TSPO: Espressi dalla microglia attivata nella maggior parte delle patologie neurologiche acute, croniche infiammatorie e degenerative
Traccianti PET per il TSPO proposti per l’imaging in vivo della risposta microgliale (topografia, grado, decorso temporale, monitoring terapie anti-infiammatorie e/o neuroprotettive)
Rupprecht R et al, Nat Rev Drug Discov. 2010;9:971-988. Review
PET/11C-PK11195 maggiormente utilizzato Adattata da: Rupprecht R et al, Nat Rev Drug Discov. 2010;9:971-988. Review
Banati RB et al, Brain 2000
Cagnin A et al, Lancet 2001
Pavese N et al, Neurology 2006
Pappata et al, Neurology 2000
Imaging in vivo della microglia
11C-PK11195:scarsa sensibilità per la misura di variazioni di lieve entità, misura rumorosa (bassa estrazione cerebrale, elevato binding non specifico, media affinità)
Limitata disponibilità (11C)
Sviluppo di nuovi traccianti TSPO: elevata affinità, bassa lipofilicità, 18F
11C-vinpocetina18F-FEDAA1106
11C-DAA110611C-PBR28
11C-AC-521618F-FEPPA
18F-1211C-DPA-71318F-DPA71418F-PBR06
18F-FEAC/18F-FEDAC
humanshumanshumanshumansmonkey
RatRat
humansRat,
monkey humans
Rat, monkey
200520062007 200720072008200820092008 2009
2010/11
William C. Kreisl et al, Neuroimage 2009
Binders and non binders18F-DPA714 mice biodisatribution
Vicidomini C et al, EMIM 2011
Nuovi traccianti TSPO: validazione binding extracerebrale
IBB-CNR
Nuovi traccianti TSPO: affinità diverse per i TSPO
TSPO: nuovi traccianti Primi risultati controversi
Variabilità interindividuale, siti ad affinità diversa (bassa, alta e mista) dimostrata post-mortem per tutti i nuovi traccianti ma non per il 11CPK11195, complica la quantificazione
Maggiore per il PBR28 e minima per il DPA713
Dati preliminari suggeriscono che dipende da polimorfismo genetico. Il polimorfismo TSPO Ala147Thr predice l’affinità del binding del PBR28 ai siti TSPO nelle pastrine nell’uomo (Owen DR et al, JCBF in press)
Owen DR et al JNM 2011
Di sicuro interesse fisiopatologico ancora limitato alla ricerca clinica
Imaging della microglia è al momento il metodo piu’ avanzato e caratterizzato
• 11CPK11195: tracciante piu’ utilizzato negli studi nell’uomo nonostante i suoi limiti
• Validazione necessaria in un maggior numero di pazienti e di studi
• Traccianti piu’ sensibili e/o facilmente disponibili: 18F-DPA714 , buon candidato
• Importanza di capire il ruolo funzionale e i cambiamenti conformazionali dei siti TSPO
Imaging in vivo della neuroinfiammazione: conclusioni e direzioni future