Science 297: 1460, 2002

Recente dimostrazione di popolazioni cellulari (neuroni spinotalamici lombari, LSt neurons)distribuite in due regioni del tratto lombare,

che presiedono alla eiaculazione,indipendentemente da altri comportamenti

sessuali

(esperimenti di distruzione selettiva con tossine nel midollo del ratto)

PCT - PROBLEMATICHE

• VALORE PROGNOSTICO CONTROVERSO

nei confronti della gravidanza

SI Hull et al.,1982; Glazener et al., 1987; Eimers et al., 1994; Glazener et al., 2000

NO Kovacs et al., 1978; Asch, 1976; Harrison,1981; Collins et al., 1984; Samberg et al., 1985

PARAMETRI DI NORMALITA’ DEL LIQUIDO SEMINALE (OMS 1999)

VOLUME 2-6 ML

CONCENTRAZIONE > 20 MILIONI / ML

MOTILITA’ PROGRESSIVA > 50 %

MORFOLOGIA (% FORME NORMALI) > 30 %*

VITALITA’ > 60 %

AGGLUTINAZIONI < 10 %

GLOBULI BIANCHI < 1 MILIONE / ML

QUADRI SEMINOLOGI

NORMOZOOSPERMIA

OLIGOZOOSPERMIA

ASTENOZOOSPERMIA

TERATOZOOSPERMIA

OLIGO-ASTENO-TERATO (OAT)-ZOOSPERMIA

AZOOSPERMIA

ASPERMIA

PARAMETRI NORMALI

concentrazione < 20 X 106 /ML

< 50% motilità progressiva< 25% rapidamente progressiva

< 30% normale morfologia

Variabile composizionedei 3 parametri

Assenza di spermatozoi nell’eiaculato

Assenza di eiaculato

OMS 2010: 5° percentile degli uomini fertili

Volume 1,5 ml

Numero Totale 39 x 106/ ml Concentrazione 15 x 106 / ml Motilità Totale 40 %

Motilità Progressiva 32 % Morfologia (f. normali) 4%

Vitalità 58 %

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA INFERTILITA’ MASCHILE

GENETICHE, 5-6%

NEUROENDOCRINE(IPOGONADISMI SECONDARI), 8-10%

TESTICOLARI (IPOGONADISMI PRIMITIVI), 12-16%

UROGENITALI, 60-70%IDIOPATICHE, 10-20%

VARICOCELESPRESENCE OF ENLARGED VEINS AROUND THE TESTICLE

VARICOCELE

Incidenza nella popolazione infertile: 19-41%

generalmente manifesto alla pubertà (15% a 13 aa)

meccanismi di danno: ipossia, reflusso di metaboliti renali e surrenalici, temperatura, radicali liberi

riduzione del volume testicolare

correzione in adolescenza: previene ulteriore atrofia, migliora i parametri seminali,

può revertire l’arresto della crescita testicolare

miglioramento dei parametri seminali e PR nell’adulto infertile nella metà dei pazienti

FATTORI TESTICOLARI

CRIPTORCHIDISMO

FATTORI TESTICOLARI

CRIPTORCHIDISMO

TORSIONE DEL TESTICOLO

TRAUMI

0,8% dei neonati danno cellule germinali per la temperatura alterazioni istologiche già a 2 anni effetti sul testicolo controlaterale 83% dei trattati dopo la pubertà presenta < 20x106 /ML SPZ PR: 65-80% (unilat.) e 50-60% (bilat) vs 85% dei normali se trattati prima della pubertà

1/4000 nei giovani < 25 aa danno ischemico > 8 ore possibile effetto immunologico sul testicolo controlaterale sottostanti alterazioni biologiche testicolari (studi bioptici) importanza della precocità dell’intervento

Scarsità di dati sulla fertilità danno diretto/formazone di anticorpi protezione negli sport da contatto

VARICOCELE

INFEZIONI

PATOLOGIA INFETTIVO-INFIAMMATORIA

Causa più frequente di sterilità di coppia Importanza di diagnosi dell’agente eziologico, specie in fase precoce Trattamento della coppia Precocità e promiscuità dei rapporti sessuali Protezione non totale del “condom” Danni biochimici della leucospermia e aumento citokine Importanza dello studio microbiologico prima di esami endoscopici Fattori favorenti: fumo, malassorbimenti, patologia colorettale

PROBLEMI PARTICOLARI parotite epidemica: orchite 5-37% dei casi, bilaterale 16-65% atrofia nel 40-70% dei casi; sterilità nel 30-87% dei casi possibile trattamento chirugico allo studio ruolo dell’interferone ricomparsa della tbc

Cocchi gram+ e gram-, gonococco, miceti, micoplasmi,

chlamydia, anaerebi, gardnerella, trichomonas, HPV, herpes

LIVELLI (SIFES,1992)

• I° LIVELLO

• II° LIVELLO

• III° LIVELLO

SOSPETTA INFERTILITA’ MASCHILE SENZA INDICAZIONI CLINICHE PARTICOLARI

ANAMNESI, E.O., L.S. STANDARD, STUDIO ORMONALE- MICROBIOLOGICO

ESAMI SPECIALI DA INSERIRE NEL I° LIVELLO IN PRESENZA DI INDICAZIONI PARTICOLARI O DA SVILUPPARE SUCCESSIVAMENTE

DOPPLER, APPROFONDIMENTO MICROBIOLOGICO,

ECOGRAFIA, STUDIO BIOCHIMICO, IMMUNOLOGICO,

GENETICO, APPROFONDIMENTO ORMONALE, TEST DI

MIGRAZIONE, IDONEITA’ PER R.A., BIOPSIA TESTICOLARE,

STUDI RX

ESAMI SPECIALI IN PATOLOGIE SELEZIONATE PRESSO CENTRI DI RIFERIMENTO

STUDIO CINETICO COMPUTERIZZATO, MICROSCOPIA ELETTRONICA, ALTRI TEST DI FUNZIONE NEMASPERMICA, BIOCHIMICA DELLO SPERMATOZOO

Ulteriore definizione di tali loci

- famiglia genica RBMY: RNA binding motif on Y

- famiglia genica DAZ : deleted in azospermia

Frequenza in base alle caratteristiche seminali :

AZOOSPERMIA 84.3 %

<5 X 10 6 SPERM/ML 14.1 %

5 - 20 X 10 6 SPERM/ML 1.6 %

MICRODELEZIONI DEL CROMOSOMA Y

PROBLEMI NELLA PMA: TRASMISSIONE DELLA

MICRODELEZIONI ?!

TERAPIA EZIOLOGICA

PROBLEMI EIACULATORI

• GONADOTROPINE (hCG 1000-2500 IU x 2-3/sett; hMG o rFSH75-150 IU 3/sett)

• GnRH (somm.pulsatile 50 ng/Kg ogni 2 h)• ANDROGENI (testosterone enantato 250 mg/21 gg;

testosterone undecanoato 120-160 mg/die; applicazioni percutanee; gel 5alfa-diidrotestosterone; mesterolone)

• DOPAMINERGICI (iper PRL)

• ANTIBIOTICI• ANTIFLOGISTICI (diclofenac)

• CORTICOSTEROIDI (40-60 mg metilprednisolone per 4-6 settimane)

• antiossidanti (tocoferolo, ac.ascorbico, acetilcisteina, glutatione, pentossifillina, ubichinone)

• alfa-simpatomimetici e anticolnergici (midodrina, imipramina,bromfeniramina)

CAUSE ORMONALI

CAUSE FLOGISTICHE

INFERTILITA’ IMMUNOLOGICA

AUMENTO RADICALI OSSIDANTI

TERAPIA SINTOMATICA

• antiestrogeni (tamoxifene, clomifene) • inibitori aromatasi (testolattone, anastrazolo)• FSH ricombinante• stabilizzatori mast-cellule (ketotifene, ebastina)• pentossifillina (aumento cAMP nemaspermico)• sali di zinco• kallicreina• alfa-antagonisti (bunazosina)

STUDI CONTROLLATI NON DIMOSTRANO CHIARA EFFICACIA DI NESSUNO DEI PREPARATI INDICATI NELLA OLIGOZOOSPERMIA IDIOPATICA

FATTORI DI FERTILITA’

2

11 3

4

5

1-FATTORE ENDOCRINO

2-FATTORE TUBARICO

3-FATTORE UTERINO

4-FATTORE CERVICALE

5-FATTORE VAGINALE

6-FATTORE MASCHILE

6

STERILITÀ DA CAUSA OVARICA

ovaio

Alterazioni unità ipotalamo-ipofisaria funzionali (stress, malnutrizione, calo ponderale,

esercizio fisico intenso, deficit di produzione di gonadotropine)

organiche (adenomi ipofisari, sindrome di Sheehan, tumori ipotalamaci, esiti di traumi cranici o di radioterapia)

Alterazione sistemi di feed-back malattia policistica dell’ovaio patologie tiroidee e surrenaliche tumori secernenti androgeni

Alterazioni ovariche agenesia o disgenesia dell’ovaio deficit ovarico formazione corpo luteo senza ovulazione

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999

STERILITÀ DA CAUSA TUBARICA

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999

tubaMalformazioni tubariche agenesia tubarica

Alterazioni funzionali sindrome da alterato pick-

up

Alterazioni organiche esiti da salpingiti endometriosi

Assenza delle tube esiti di resezione

o di chiusura delle tube

STERILITÀ DA CAUSA CERVICALE

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999

collo

Assente produzione di muco cervicale conizzazione della portio amputazione del collo uterino endocerviciti

Produzione muco cervicale anomalo

Produzione di anticorpi antispermatozoi

STERILITÀ DA CAUSA UTERINA

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999

utero

Malformazioni uterine

Sinechie uterine esiti di endometriti manovre strumentali

Insufficienza cervico-istmica

Fibromiomi

STERILITÀ DA CAUSA VAGINALE

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999

vagina

Anomalie anatomiche congenite (imene imperforato, setti

vaginali longitudinali o traversi, assenza congenita della vagina, ipoplasia vaginale, riduzione dell'introito vaginale

acquisite (traumi ostetrici, chirurgici)

Secrezioni vaginali anomale

Produzione di anticorpi antispermatozoi

Iter diagnostico sterilità femminileValutazione anatomica

apparato genitale Verifica ovulazione funzione luteinica

Studio cervice

ISG - ISSG

Terapia fisica e/ofarmacologica

(ev coppia)

IIlivellolivello

Studio endocrino

LaparoscopiaISC- SCS

DH ginecologicoinduzione ovulazione

Consulenzaendocrinologica

PCT 1° livellouomo

Indaginiimmunologiche

su mucocervicale

IIIIlivellolivello

Chirurgiacorrettivo/

riscostruttivaCariotipo Endocrino

neurochirurgiaTp sperimentaleIIIIII

livellolivello

Iter diagnostico sterilità maschile

IIIIIIlivellolivello

Chirurgiacorrettivo/disostruttiva

Endocrinoneurochirurgia

Terapiaimmunosoppresiva?

IIlivellolivello

Esame obiettivoapparato genitale

PCT

Spermiogramma

Terapiafarmacologica

(ev coppia)

Studio microbiologicoLS e secreto uretrale

1 livellodonna

Biopsia testicolare

IIIIlivellolivello

Indagini strumentaliUS-Doppler

Consulenza urologica

Studioendocrino

CariotipoIndagini

immunologiche

Una coppia che cerca il concepimento dovrebbe sottoporsi ad una valutazione del potenziale di fertilità:

A. Dopo 12 mesi di rapporti regolari e non protetti.

B. Al momento della consulenza in presenza di fattori di rischio anamnestici noti quali:

MASCHILI Criptorchidismo Varicocele Traumi Pregressa infezioni del tratto riproduttivo iatrogeni

FEMMINILI Familiarità per infertilità e poliabortività Età > 35 aa Poliabortività Infertilità da più di 3 aa Irregolarità mestruali Endometriosi (III-IV stadio) PID Anamnesi familiare per POF Iatrogeni

Iter Diagnostico della coppia Infertile(in assenza di fattori di rischio anamnestici)

Indagini di I° livello

Partner femminile Partner maschile

AnamnesiEsame obiettivoEsame del liquido seminale (+ anticorpi anti-sp.zoo delle classi IgG e IgA)

AnamnesiEsame obiettivoEcografia pelvica basale

Valutazione fattori di rischio

Cause iatrogeneOvulazioneRis. OvaricaEtàFatt. MetabolicoAb. RipetutoStili di vita

MetrorragieIVGIUDAbortività ripetutaMalformazioniChirurgia pregressa

PIDDismen./Dispar.Cistiti/vaginiti rec.IUDChirurgia pregressa

BMIIrsutismo-iperandrogenismoGalattorreaMasse pelvichePatologie cervico-vaginali

FibromiMalformazioni

EndometriosiSacto/idrosalpingeSdr. aderenziale

PCORis. OvaricaMasse ovariche

FibromiMalformazioniPolipi endometriali

Sacto/idrosalpingeSdr. AderenzialeEndometriosi

Ciclo

FattoreUterino

FattoreTubarico-Pelvico

ANAMNESI ES. OBIETTIVO ECO

VALUTAZIONE ENDOCRINA

ISC /FATT.UTERO-TUBARICO

ISC /FATT.UTERO-TUBARICO

Ripristino/terapia della fertilità

Fattore ovarico: induzione ovulazione, drilling ovarico, correzione di fattori metabolici ed endocrini che interferiscono con la funzione ovarica (iperinsulinemia, distiroidismi, iperprolattinemia, iperandrogenismo)

Fattore tubarico: chirurgia

Fattore uterino: miomectomia, polipectomia, resettoscopia

Fattore cervicale: terapia antibiotica - DTC

Endometriosi: chirurgia

Le Tecniche chirurgiche ed il trattamento dellaostruzione tubarica distale sono variate negl’ultimi anni: per i progressi della chirurgia laparoscopica per l’utilizzo di nuove metodiche nella procreazione assistita.

Microchirurgia

Salpingostomia microchirurgica (Swolin 1967 e 1975, Gomel 1978; Winston 1980; Dubuisson 1985) riporta un

Pregnancy rate 30-35%

FIVET (American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry 1995)

Pregnancy rate 26%Cumulative Pregnancy rate 49-51.5%(Guzick 1986;Tan 1992).

FECONDAZIONE IN VITRO E TRASFERIMENTO DELL’EMBRIONE

Tuba uterina

Ovaio

Utero

Trasferimento di 2-3 embrioni in segmentazione dentro la cavità uterina mediante catetere inserito attraverso la vagina

Iperstimolazione ormonale delle ovaie, per produrre molti follicoli maturi

Prelievo di ovociti maturi mediante aspiratore, per via laparoscopica o attraverso il fornice vaginale

La fecondazione in vitro degli ovociti avviene ponendoli in una capsula di Petri insieme a spermatozoi capacitati

Segmentazione degli zigoti in terreno di coltura finché sono raggiunti gli stadi di 4-8 cellule

Vecica

Retto

UteroSpeculo in vagina

Catetere

GIFT: GAMETE INTRAFALLOPIAN TRANSFER

C preparazione del cateterino per il trasferimento dei gameti

D trasferimento dei gameti nella tuba

ovocellule

C D

spermatozoi

A B

A - B recupero delle cellule uovo

FIVET: FECONDAZIONE IN VITRO CON EMBRYO - TRANSFER

Trasferimento dell’embrione (ET)

Fecondazione in vitro (FIV)

Ovociti Spermatozoi

Modificato da: M.L. Di Pietro - E. Sgreccia “Procreazione assistita e Fecondazione artificiale - tra scienza, bioetica e diritto” Editrice La Scuola, 1999