Sclerosi Multipla
Prof. Ubaldo Bonuccelli Corso di Laura in Medicina e Chirurgia
• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC • Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian
nel 1866 • Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate
nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Sclerosi Multipla
CAUSE DI DEMIELINIZZAZIONE PRIMARIA SISTEMA NERVOSO CENTRALE
INFETTIVE
TOSSICHE
DISMETABOLICHE
IDIOPATICHE
• Leucoencefaliti: Borrelia etc. • Leucoencefalopatia Progressiva Multifocale • Panencefalite sclerosante subacuta • Mielopatia vacuolare da HIV
• Chimiche: tiocianati, esaclorofene. • Fisiche: raggi X, calore.
• Mielinolisi centrale pontina • Malattia di Marchiafava Bignami
Sclerosi multipla
Sostanza grigia e bianca nel SNC
Guaina mielinica
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Dalla demielinizzazione… ai sintomi e segni di malattia
• La perdita del rivestimento mielinico provoca un malfunzionamento dell’assone (il prolungamento nervoso).
• L’impulso elettrico negli assoni senza mielina infatti viaggia con lentezza.
• Le “informazioni” nei complessi circuiti nervosi risultano di conseguenza inefficienti.
Epidemiologia e latitudine
Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:
- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale !• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più
elevata (30%) che nei gemelli eterozigoti (5%) !• La presenza dell’allele HLA-DRB1*1501 aumenta il
rischio di SM
Fattori genetici
Dyment DA, Lancet Neurol 2004
Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica
SessoRapporto tra sessi: 2F/1M
Età di comparsa
20 - 40 anniAlto rischio
Origine etnica
Nordeuropei Bianchi USA Canadesi
Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei
Neri africani Orientali
Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Prevalenza -1/500-1500 nei paesi occidentali
Nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale e nei nervi ottici si osservano “placche” con:
!– Infiltrati di cellule infiammatorie – Zone di distruzione della mielina – Reazione astrocitaria con gliosi – Tentativi di rimielinizzazione – Fenomeni di danno assonale
Neuropatologia della SM
Neuropatologia della SM
• Rischio di SM comparabile con il paese in cui emigrano (specie se in età <15 aa)
• Agenti virali: EBV, HSV 1 e 2, HH6, morbillo, rosolia, parotite • Possibile effetto protettivo di alcune parassitosi intestinali (riduzione in
frequenza delle ricadute) • Batteri: chlamidia pneumoniae • Fumo (aumento della produzione endoteliale dei metalloproteinasi e facilitazione della
trasmigrazione leucocitaria nel SNC) • Effetto protettivo dell’esposizione solare e della concentrazione di Vit
D nel sangue (effetto immunomodulatore della vit. D: maggiore incidenza di SM in chi nasce a Maggio rispetto a chi nasce a Novembre)
Eziologia/e della SM
Huynh JL, Lancet Neurol 2013
Punti che implicano l’intervento del sistema immunitario nella patogenesi della SM
1. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52. 2. Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Analisi del liquor: - sintesi intratecale di IgG - bande oligoclonali delle IgG - linfociti attivati
Reperti di laboratorio²
Morfologia della placca: infiltrati infiammatori contenenti linfociti attivati e mediatori immunologici
Istologici1
Modalità terapeutiche efficaci: - Immunosoppressori - Immunomodulatori
Terapeutici1
Aspetti Clinici SM
• La SM si presenta con sintomi e segni multiformi, non riferibili ad un unico focolaio di lesione.
• La sintomatologia, nel singolo caso, è determinata dal numero e dalla localizzazione delle placche di demielinizzazione.
Sintomi di esordio SM
• Quando la malattia si presenta al di sotto dei 30 anni sono più frequenti come sintomi d’esordio i disturbi visivi.
• Dopo i 40 anni sono percentualmente più rappresentati i disturbi motori a lenta evoluzione.
I primi sintomi di SM
Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
I primi sintomi di SM forma recidivante remittente
I primi sintomi di SM forma primariamente progressiva
-Neurite ottica (25%) -Troncoencefalo (20%) -Midollo spinale (45% prevalenti disturbi sensitivi)
!-Troncoencefalo e cervelletto (15%) -Midollo spinale (80% prevalenti disturbi motori)
I primi sintomi di SM
Miller DH, Lancet Neurology 2007
SCLEROSI MULTIPLA: FORME CLINICHE! * F. RECIDIVANTI – REMITTENTI (85-90% con picco a 30 aa; prevalenza sesso femminile 2-3:1) * F. PROGRESSIVE PRIMARIE (10-15%, con picco a 40 aa invece che 30; no prevalenza di sesso) * F. PROGRESSIVE SECONDARIE (generalmente dopo 10-15 aa di malattia recidivante - remittente)
• Tuttora è una diagnosi clinica, basata su: – Storia clinica ed esame neurologico (interessamento del SNC
caratterizzato dal coinvolgimento di sedi multiple e da episodi ripetuti di malattia)
– un insieme di evidenze paracliniche (RM, Liquor, PE, Es. Ematici)
• forniscono un supporto positivo • permettono di escludere diagnosi differenti
!Non ci sono esami patognomonici.
Diagnosi
Criteri diagnostici di neuroimaging (RM)
A: multiple lesioni iperintense in T2 FLAIR; B: lesione captante gadolinio in T1 e black hole (freccia) Filippi M, Lancet Neurology 2012
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) !• Livelli aumentati di IgG !
• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti ) !
• Modesta pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
70 %
25 %
20 %
Sospetta SMSM accertata
90 %
50-75 %
80%
Anormali nelAnormali nel
Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnosi differenziale della SM
Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52
Sindromi geneticheDisturbi metabolici
● Disturbi del metabolismo della vit. B12 ● Leucodistrofie
Malattie psichiatriche
● Reazione di conversione, simulazione
Malattie autoimmuni
● Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet ● Condizioni degenerative spinocerebellari, etc.
Infezioni
● Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 ● Malattia di Lyme, etc.
Vasculopatie
● Fistola arterovenosa durale vertebrale ● Emangiomi cavernosi, etc.
Malattie neoplastiche
● Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC ● Malattie paraneoplastiche
Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale
● Malformazione di Arnold Chiari ● Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc.
● Atassie e paraplegie ereditarie ● Atrofia ottica di Leber, etc.
Varianti della SM
● Neurite ottica ● Malattia di Marburg, etc.
CRITERI DIAGNOSTICI
• Lesioni della sostanza bianca : non giustificate da altre patologie !• Disseminazione spaziale delle lesioni: segni clinici riconducibili a 2 o più lesioni !• Disseminazione temporale delle lesioni: due o più recidive
Diagnosi clinica:
Criteri diagnostici di SM di McDonald (2001)
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
2 o più
1
Attacchi
1 (mono-sintomatica)
2 o più
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente
2 o più
1
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)
• Esame del liquor positivo E • Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare o PEV positivi con 4-8 lesioni cerebrali alla RM o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare E • Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM E • Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco
Requisiti supplementari per la diagnosiLesioni obiettive
0 (progressione dall’inizio)
2 o più
1
1
Dati clinici Requisiti supplementari per la diagnosiCriteri diagnostici di SM di McDonald (2010)
Polman CH, ANN NEUROL 2011
Criteri McDonald 2010 SM primariamente progressiva
DISSEMINAZIONE NELLO SPAZIO ALLA RM (DIS)
confronto criteri 2001 - 2005
McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005
Polman CH, ANN NEUROL 2011
DISSEMINAZIONE SPAZIALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)
McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005
DISSEMINAZIONE NEL TEMPO ALLA RM (DIT)
confronto criteri 2001 - 2005
Polman CH, ANN NEUROL 2011
DISSEMINAZIONE TEMPORALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)
❖ TERAPIA DELLE RICADUTE
❖ TERAPIA DI FONDO
❖ TERAPIA SINTOMATICA
TERAPIA FARMACOLOGICA
TERAPIA DELLE RICADUTE
Ha lo scopo di ridurre entità e durata dei disturbi conseguenti alle ricadute cliniche
Definizione: • comparsa di qualche nuovo sintomo neurologico !
• esacerbazione di uno pre-esistente ! -che duri da almeno 24 ore
-in un paziente neurologicamente stabile (o in miglioramento) da almeno 30 giorni -in assenza di infezioni intercorrenti/febbre (pseudo-esacerbazioni) !
Gestione della ricaduta
!!
– precoce !– somministrazione orale/parenterale !
3-5 gg metilprednisolone 500-1000 mg e.v./die ± tp orale a scalare !!– meccanismi d’azione: - riparano la BEE
- inducono apoptosi delle cell.T autoreattive !– effetti collaterali: - GI - tono dell’umore - ciclo sonno-veglia - PA - Glicemia - Osteoporosi, habitus cushingoide, cataratta
Gestione della ricaduta
Remissione rapida Riduzione della gravità
riposo
corticosteroidi
Ha l’obiettivo di modificare la storia naturale della malattia
!!
Le terapie oggi disponibili agiscono riducendo significativamente l’attività di malattia e/o ritardando la progressione della disabilità
neurologica che essa comporta
La terapia “disease modyfing”
Immunomodulatori !➢Interferone beta 1a !
➢Interferone beta 1b !
➢Glatiramer acetato !
➢Natalizumab !
➢Fingolimod
Immunosoppressori
➢Mitoxantrone
➢(Azatioprina)
➢(Ciclofosfamide)
➢(Metotrexate)
Le terapie “disease modyfing”
Associazione tra insufficienza venosa cerebrospinale cronica e SM
Laupacis A, CMAJ 2011
Metanalisi di 8 trial controllati
Trattamenti sintomatici
Prognosi favorevole Prognosi peggiore
Fattori prognostici
*EDSS: disability scale status Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
• Sesso femminile • Sesso maschile
• Esordio: recidivante-remittente • Esordio: polisintomatico, motorio
• Recupero completo • Recupero incompleto
• Lungo intervallo tra gli attacchi • Breve intervallo tra gli attacchi
• Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale
• Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale
• Lungo tempo per EDSS* 3 • Breve tempo per EDSS* 3
• Giovane età • Età avanzata
Medico di medicina generale
Infermiere
LogopedistaAssistente sociale
Oftalmologo
NeurologoFisioterapista
Approcciomultidiscliplinare
Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Gestione della Sclerosi Multipla