CASO CLINICO

Setticemia e meningoencefalite da Listeriamonocytogenes nel paziente con cirrosi epatica:un caso di encefalopatia non epatica?

Sepsis and meningoencephalitis due to Listeria monocytogenesin patients with liver cirrhosis: a case of nonhepatic encephalopathy?

Federico Lari a,*, Roberta Bortolotti a, Mariaelena Vacchetti a,Gianpaolo Bragagni a, Marco Lenzi b

aUO Medicina Interna (Direttore: Dott. Gianpaolo Bragagni), Ospedale SS. Salvatore, San Giovanni in Persiceto (BO), AUSL di BolognabUO Medicina Interna (Direttore: Prof. Luigi Bolondi), Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant’Orsola-Malpighi

Ricevuto il 6 settembre 2011; accettato il 12 ottobre 2011disponibile online il 20 dicembre 2011

Italian Journal of Medicine (2012) 6, 231—235

KEYWORDSLiver cirrhosis;Encephalopathy;Bacterial infections.

Summary

Introduction: The appearance of neurological disorders in a patient with liver cirrhosis initiallysuggests hepatic encephalopathy, but other causes should be considered, including bacterialinfections.Materials and methods: An 80-year-old woman suffering from HCV-related cirrhosis wasadmitted for fever, confusion, and stupor. No improvement was seen after treatment withcephalosporins, lactulose, and fluids.Results: Listeria monocytogenes was isolated from blood cultures and subsequently from acerebrospinal fluid specimen as well. On the basis of the antibiogram, the antibiotic therapy wasmodified to include ampicillin, but shock and multiorgan failure developed and the patient diedone week later.Discussion: Bacterial infections are more common and more aggressive in patients with livercirrhosis, probably because of the immune dysfunction associated with this disorder. Thepresence of neurological disorders in a patient with liver cirrhosis may be a sign of hepaticencephalopathy, but it is important to recall that there are other potential causes as well,including bacterial infections. In this case, it is possible that the patient’s symptoms were theresult of the CNS infection with L. monocytogenes, which was particularly aggressive as a result ofher cirrhosis.� 2011 Elsevier Srl. All rights reserved.

* Corrispondenza: UO Medicina Interna, Ospedale SS. Salvatore, via Enzo Palma 1 - 40017 San Giovanni In Persiceto (BO).E-mail: larifede@yahoo.it (F. Lari).

Disponibile online all’indirizzo www.sciencedirect.com

j our n al h omepa g e: www.e l s ev ie r. com/l oca te/ i t jm

1877-9344/$ — see front matter � 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.

doi:10.1016/j.itjm.2011.10.003

232 F. Lari et al.

Tabella 1 Principali alterazioni dei parametri di laboratoriodella paziente.

INR 1,45

Colesterolo totale 86 mg/dL

Colinesterasi (valori normali3.000-9.000 U/L)

2.100 U/L

Albumina 1,8 g/dL

Bilirubina totale 2,30 mg/dL

AST (valori normali < 38 U/L) 96 U/L

ALT (valori normali < 63 U/L) 103 U/L

Gamma-GT (valori normali 8-61 U/L) 75 U/L

Ammoniemia (valori normali22-55 mmol/L)

36 mmol/L

Globuli bianchi (N %) 12.340 103/mm3

(85%)

PCR 4,6 mg/dL

Na 128 mmol/L

Introduzione

Com’e noto, gli episodi di encefalopatia epatica nei pazienticon cirrosi epatica risultano essere parte integrante dellastoria naturale della malattia e si manifestano essenzial-mente con due modalita differenti, che riconoscono momentipatogenetici diversi ma eziologia simile (sostanze azotate diprovenienza intestinale):� encefalopatia cronica portosistemica con stati neuropsi-chiatrici cronici fluttuanti in cui rivestono un ruolo essen-ziale gli shunt portosistemici in associazione con dietaiperproteica e alterazione della flora intestinale;� encefalopatia acuta in pazienti con nota compromissioneepatocellulare in concomitanza con fattori/eventi preci-pitanti (emorragie, paracentesi, chirurgia, diarrea, stipsi,vomito, disidratazione, chirurgia, eccesso di alcol, farmacisedativi, infezioni) [1].Clinicamente il paziente con encefalopatia epatica puo

presentare:� disturbi della coscienza (sonnolenza sino al coma, inver-sione del ritmo sonno/veglia, apatia);� alterazioni della personalita (irritabilita, regressione, com-portamenti incongrui);� deterioramento cognitivo con episodi di confusione/diso-rientamento e difficolta di comprensione. Puo essere evi-denziato con semplici test psicometrici atti a svelarel’aprassia di costruzione (si ricorda, tra questi, il test diconnessione di Reitan);� disturbi del linguaggio (lento e indistinto, voce monotona);� asterissi o ‘‘flapping tremor’’, che rappresenta l’altera-zione neurologica piu frequente in questi pazienti anchese non specifica (puo essere presente anche nell’uremia,nell’insufficienza respiratoria e nell’insufficienza cardiacagravi) [1,2].Il laboratorio non fornisce test diagnostici affidabili:

l’ammoniemia, che nella pratica clinica e l’indagine eseguitadi routine, non correla con l’encefalopatia epatica (falsinegativi fino al 20% dei casi; livelli elevati non correlanocon l’entita dell’encefalopatia). La diagnostica strumentalefornisce risultati non specifici (elettroencefalogramma,tomografia computerizzata, potenziali evocati) [1,2].

Alla luce di tutte queste considerazioni, alterazioni dellostato neuropsichiatrico in un paziente con malattia di fegatoin fase avanzata vengono spesso attribuite perentoriamentee affrettatamente a encefalopatia epatica; tuttavia, sonoovviamente possibili altre cause e altri meccanismi alla basedel danno neurologico in tali pazienti.

Caso clinico

Una paziente di 80 anni, affetta da cirrosi epatica HCV-correlata e diabete mellito di tipo 2, giungeva alla nostraosservazione per episodi di confusione e disorientamentoalternati a fasi di sopore associati ad allucinazioni e febbricolanegli ultimi giorni. Nella sua storia di malattia cronica di fegatovenivano segnalati un ricovero per emorragia digestiva altada sanguinamento di varici venose gastriche, trattate condiverse sedute di argonterapia endoscopica, e alcuni episodidi scompenso emodinamico gestiti al domicilio con diureticisenza necessita di paracentesi ne infusione di albumina.Non venivano segnalati episodi di encefalopatia epatica.

Obiettivamente all’ingresso la paziente si presentava diso-rientata, con febbricola (temperatura corporea 37,5 8C) esubittero; assenti flapping tremor, deficit neurologici focali,segni di meningismo. L’addome era trattabile e non risultavaparticolarmente disteso o dolente; non si apprezzava ottusitaplessica declive mobile, ne erano presenti edemi. Normalirisultavano l’obiettivita toracica e i parametri vitali. L’eco-grafia addominale mostrava segni di malattia di fegatoavanzata: l’ecostruttura epatica appariva finemente diso-mogenea, erano presenti ectasia della vena porta conflusso rallentato, splenomegalia e ascite in modestissimaquantita. Il laboratorio confermava i noti deficit di sintesi,ammoniemia normale, leucocitosi neutrofila e aumentodegli indici di flogosi (tab. 1). Nella norma risultavano glialtri principali esami di laboratorio. La tomografia compu-terizzata cerebrale non evidenziava alterazioni densitome-triche di rilievo. Assenti reperti patologici alla radiografiadel torace e all’elettrocardiogramma.

Venivano eseguite emocolture e urinocoltura, quindi siiniziava terapia antibiotica empirica con cefalosporine diterza generazione associata a idratazione e lattulosio. Neisuccessivi giorni di degenza il quadro neurologico peggioravacon comparsa di fenomeni allucinatori visivi ed episodi diconfusione sempre piu frequenti nel corso della giornata. Vierano persistenza della febbre, comparsa di progressivoallettamento per atassia con incapacita a mantenere lastazione eretta. L’alvo risultava tendenzialmente diarroico(lattulosio). In quinta giornata le emocolture risultavanopositive per Listeria monocytogenes: sulla base dell’antibio-gramma si modificava la terapia antibiotica introducendol’ampicillina. Si eseguiva una rachicentesi con esamecolturale del liquor, che confermava la presenza di Listeriamonocytogenes. Si concludeva, pertanto, per setticemia emeningoencefalite da Listeria monocytogenes in pazientecon cirrosi epatica HCV-correlata.

Il successivo decorso clinico non fu favorevole, nono-stante la modificazione della terapia antibiotica: la paziente

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decedeva dopo una settimana in seguito a shock condisfunzione multiorgano.

Discussione

Gli eventi infettivi batterici nei pazienti con cirrosi epaticarisultano circa 10 volte piu frequenti che nella popolazionegenerale (incidenza 15-50%) e condizionano un’elevata mor-talita rispetto al paziente cirrotico non infetto (sono respon-sabili di circa il 25% delle morti nella cirrosi epatica). Laprobabilita di contrarre un’infezione grave nel cirroticocorrela con la severita della malattia di fegato, gli episodidi emorragia digestiva, le procedure di endoscopia terapeu-tica, l’ipoalbuminemia e il ricovero in Terapia Intensiva [3].

La predisposizione alle infezioni batteriche nel pazientecirrotico riconosce come substrato un deficit del sistemaimmunitario sostenuto da diversi meccanismi (tab. 2): inquesti pazienti si sono infatti riscontrati bassi livelli di com-plemento, bassi livelli di opsonine, disfunzione del sistemareticolo-endoteliale, alterazioni della funzione fagocitaria edei granulociti neutrofili, ma soprattutto fenomeni di tra-slocazione batterica per alterazione della flora intestinale eaumentata permeabilita delle mucose. Quest’ultimo mecca-nismo risulta essere il piu importante nel condizionare lasuscettibilita alle infezioni batteriche in tali pazienti. Lacirrosi epatica conduce a congestione, infiammazione eedema della mucosa intestinale; cio compromette l’attivitaantiossidante della membrana con conseguente perossida-zione lipidica e alterazione dei meccanismi di trasporto(aumentata permeabilita). Inoltre nei pazienti cirrotici vi eun’alterazione della flora intestinale con aumentata crescitabatterica dovuta al transito rallentato. L’aumentata permea-bilita della membrana intestinale, unitamente all’aumentatacrescita batterica intestinale, crea i presupposti per la tra-slocazione batterica, il passaggio cioe di batteri in circolo,favorito anche dagli altri meccanismi di alterazione delsistema immunitario ( fig. 1) [3,4].

Bassi livelli di C3 nella cirrosi epatica scompensataalcol-correlata si sono dimostrati fattori predittivi indipen-denti di suscettibilita alle infezioni batteriche e di elevatamortalita [3,4].

La prevalenza per tipologia di evento infettivo nelpaziente con cirrosi epatica e riportata in tabella 3: leinfezioni piu frequenti risultano essere quelle urinarie(12-29%) e la peritonite batterica spontanea (7-23%), maanche la setticemia ha un’alta prevalenza, 10 volte superiorerispetto ai soggetti non cirrotici [3,4].

I batteri piu frequentemente isolati (80% dei casi) risultano iGram negativi di provenienza intestinale (E. coli in primis).Nel paziente cirrotico, inoltre, alcuni patogeni risultano piuvirulenti che nel soggetto normale: tra questi si ricordanovibrioni, Campylobacter, Yersinia, Plesiomonas, Aeromonas,Capnocytophaga, enterococchi e Listeria spp. [3,4].

Tabella 2 Principali meccanismi di disfunzione del sistema immu

Molecolari Cell

Bassi livelli di complemento Disfunzione del sistem

Bassi livelli di opsonine Alterazioni della funzAlterazione dei granu

Listeria monocytogenes e un bacillo Gram positivo, anae-robio facoltativo, flagellato, molto diffuso nell’ambientepoiche possiede la capacita di resistere al freddo, al caldo,all’acidita, alle alte concentrazioni di sale e all’essiccamento(pur non essendo sporigeno). Puo essere isolato nelle acque,nel foraggio, nel fango, nei prodotti caseari, nel pesce e nellacarne crudi o affumicati, nella verdura cruda. Il lavaggioaccurato del cibo e la cottura ad alte temperature di normaneutralizzano il batterio.

Si trasmette con facilita agli animali domestici, selvatici eall’uomo tramite l’ingestione di cibo contaminato; dal tubodigerente passa rapidamente al sangue e la sua capacita dipenetrare nei fagociti ne consente il passaggio attraverso lemembrane ematoencefalica e placentare. Si stima che nel10% dei casi Listeria monocytogenes sia normalmente pre-sente nelle feci di uomini e animali.

Clinicamente la malattia, nel soggetto immunocompe-tente, si presenta in genere asintomatica oppure comegastroenterite acuta o come sindrome simil influenzale.Risulta invece una malattia grave nella donna gravida, pertrasmissione dell’infezione al feto (con conseguente setti-cemia, meningoencefalite e aborto) o al neonato, e nelsoggetto immunocompromesso nel quale puo causare setti-cemie e meningoencefaliti. I casi sono di norma sporadici,quasi mai si presenta in forma epidemica.

E tipicamente resistente alle cefalosporine, ma sensibiledi solito alle penicilline, ai macrolidi e al sulfametoxazolo +trimetoprim. L’isolamento colturale dal sangue o dal liquorrisulta lo standard per la diagnosi; la ricerca nelle feci non eattendibile.

Nei pazienti con cirrosi epatica Listeria monocytogenes estata segnalata in letteratura come causa di diversi quadri dimalattia:� peritonite batterica spontanea: sono descritti in totalecirca 50 casi con prevalenza in Spagna e Brasile. La seriepiu numerosa consta di 12 casi [5,6];� pleurite-polmonite: sono riportati almeno 5 casi [7,8];� setticemia e meningoencefalite: sono segnalati diversicasi, con una prevalenza significativamente superiorerispetto a soggetti non cirrotici. Se si considera, poi,l’insieme di tutte le meningoencefaliti, nei pazienti concirrosi epatica vi e una piu alta e significativa prevalenza diListeria monocytogenes ed E. coli come agenti causalirispetto ai non cirrotici e questo dato dovrebbe guidarela terapia antibiotica empirica [9,10].Nel nostro caso e possibile, quindi, che la ‘‘porta

d’ingresso’’ per l’infezione sia stata una peritonite battericaspontanea, paucisintomatica come spesso accade (la pazientenon aveva mai presentato dolore addominale, l’ascite risul-tava assai modesta), non sospettata e percio non adeguata-mente trattata, dalla quale si e sviluppata la sepsi. Eopportuno sottolineare come sia importante, nel pazientecon cirrosi epatica, sospettare la presenza di peritonite

nitario nel paziente cirrotico.

ulari Complessi

a reticolo-endoteliale Traslocazione batterica

ione fagocitarialociti neutrofili

Figura 1 Meccanismi della traslocazione batterica nella cirrosi epatica.ATP = adenosina trifosfato, NO = ossido di azoto, TNF = tumor necrosis factor.

Tabella 3 Prevalenza per tipologia degli eventi infettivi nelpaziente con cirrosi epatica.

Tipi di infezione Prevalenza (%)

Infezioni urinarie 12-29

Peritonite batterica spontanea 7-23

Infezioni respiratorie 6-10

Sepsi/setticemia 4-9

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batterica spontanea anche di fronte a una sintomatologiasfumata, aspecifica, quale per esempio un peggioramentoglobale delle condizioni cliniche [11—13]; tali considerazionidovrebbero guidare la terapia antibiotica empirica in questipazienti e la profilassi ove indicata [14—17].

In conclusione, si puo affermare che la presenza di unquadro di deterioramento neuropsichiatrico nei pazienti concirrosi epatica non deve condurre affrettatamente a unadiagnosi ‘‘scontata’’ di encefalopatia epatica, ma e oppor-tuno considerare l’eventualita di altre cause, tra le quali nonvanno dimenticate le infezioni batteriche. Nel caso descrittoe possibile che la localizzazione cerebrale della Listeria,batterio piu virulento in questi pazienti, sia stata responsabile,almeno in parte, del quadro clinico.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

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