Sommario Nei pazienti affetti da carcinoma differenziatodella tiroide, la rilevanza clinica ed economica di un follow-up ottimale, attraverso test diagnostici accurati, è una que-stione fondamentale, considerando il grande numero di pa-zienti nel mondo che vi si sottopongono per tutta la vita.In questo contesto, la recente introduzione nella pratica cli-nica di metodiche ultrasensibili per il dosaggio della tireo-globulina (Tg, sensibilità funzionale di 0,1 ng/ml) ha sen-sibilmente migliorato l’impiego clinico della Tg in terapiacon ormoni tiroidei nel follow-up dei pazienti con carcinomadifferenziato della tiroide.
Parole chiave Tireoglobulina · Carcinoma tiroideodifferenziato · rhTSH
Introduzione
Negli ultimi anni sono sensibilmente migliorate le procedurediagnostiche e terapeutiche del carcinoma differenziato del-la tiroide (CDT): TSH umano ricombinante (rhTSH), meto-di di dosaggio della tireoglobulina (Tg) con una sensibilità
Proposta da Michele Marinò.
Electronic supplementary material La versione elettronica di questoarticolo (DOI:10.1007/s40619-014-0018-9) contiene materialesupplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.
M.G. CastagnaDipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze,Sezione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche,Università di Siena, Siena, Italia
funzionale molto bassa, uso routinario della ecografia delcollo; queste procedure sono in grado di garantire al pazien-te un follow-up accurato, preservando allo stesso tempo lasua qualità di vita.
In particolare, un ruolo chiave nel follow-up dei pazienticon CDT è svolto dalla misurazione della Tg, in particola-re nei soggetti già trattati con la tiroidectomia totale e conl’ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico. In accordocon le linee di consenso per il CDT stilate dall’AmericanThyroid Association (ATA) [1] utilizzando metodiche di do-saggio con sensibilità di 0,9 ng/ml, valori di Tg stimolata<1,0 ng/ml associati a negatività dell’ecografia del collo ea negatività degli anticorpi anti-tireoglobulina (AbTg) sonoindicativi di remissione clinica di malattia. Al contrario, re-sta poco definito il valore clinico-prognostico di valori di Tgin corso di terapia con levo-tiroxina (L-T4) <1 ng/ml, dalmomento che circa il 20% dei pazienti con valori indosabilidi Tg in terapia ormonale (dosata con metodiche che hannouna SF di 1,0 ng/ml) presenta valori dosabili dopo stimo-lo con TSH, e un terzo di questi pazienti presenta malattiametastatica [1]. In questo contesto, la recente introduzionenella pratica clinica di metodiche di dosaggio di seconda eterza generazione, con SF 10 volte più alta rispetto alle me-todiche di prima generazione (0,1 ng/ml) ha sensibilmentemigliorato l’impiego clinico della Tg in terapia con ormonitiroidei nel follow-up dei pazienti con CDT.
Accuratezza diagnostica della Tg in terapia ormonaleottenuta con metodiche ultrasensibili
Negli ultimi anni sono stati pubblicati diversi studi clinicinei quali è stata valutata la capacità della Tg in terapia ormo-nale (bTg), dosata con metodica ultrasensibile (US-bTG),di discriminare tra pazienti in remissione clinica e pazienti
Tabella 1 Accuratezzadiagnostica della US-bTg. Sens,sensibilità; Spec, specificità;VPP, valore predittivo positivo;VPN, valore predittivo negativo;US-bTg, Tg in terapia ormonaledosata con metodicaultrasensibile
Autore, anno n° casi Cut-offUS-bTg(ng/ml)
Criterio per il calcolodell’accuratezzadiagnostica
Sens.(%)
Spec.(%)
VPP(%)
VPN(%)
Smallridge, 2007 130 0,11 rhTSH-Tg(>2 ng/ml)
92 74 44 97,5
Schlumberger, 2007 831 0,11 rhTSH-Tg(>2 ng/ml)
94 69 258 99
Iervasi, 2007 160 0,11 rhTSH-Tg(>1 ng/ml)
79 94 65 97
rhTSH-Tg(>2 ng/ml)
100 90 35 100
Rosario, 2008 178 0,11 Ipo-Tg(>1,0 ng/ml)
80 82 42 96
Spencer, 2010 1029 0,10 rhTSH-Tg(>1 ng/ml)
96 87 74 98
rhTSH-Tg(>2 ng/ml)
99 80 57 9,.7
Castagna, 2011 215 0,10 Stato clinico 82 85,5 36 98,0
Malandrino, 2011 425 0,10 rhTSH-Tg(>2 ng/ml)
93 84 35 99,3
con persistenza/recidiva di malattia [2–8] (Tabella 1). Nel-la maggior parte degli studi pubblicati, i valori di US-bTgsono stati correlati con i valori di Tg stimolata (dopo som-ministrazione di rhTSH o in ipotiroidismo) e, in uno di que-sti studi, anche con lo stato clinico del paziente definito inaccordo con le linee di consenso internazionali [7]. Dall’a-nalisi degli studi in cui i valori di US-bTg sono stati correlaticon i valori di Tg stimolata (con TSH esogeno o endogeno)emerge chiaramente come, sebbene la metodica sia dotatadi elevata sensibilità (79–100%) e valore predittivo negativo(VPN, 95–100%), la specificità (74–94%) e, conseguente-mente, il valore predittivo positivo (VPP, 35–74%) risultinoessere non ottimali (Tabella 1). Ed è proprio per la bassa spe-cificità del metodo che ancora oggi si discute sull’opportuni-tà di utilizzare routinariamente la US-bTg nel follow-up delCDT, in alternativa al test stimolo della Tg con TSH esogenoo endogeno.
Significato clinico di valori basali indosabili ditireoglobulina (<0,1 ng/ml) nei pazienti con CDT
Nella maggior parte degli studi pubblicati, l’obiettivo è statoquello di verificare se il solo dosaggio della US-bTg fosse,ingrado di eliminare la necessità di eseguire il dosaggio dellaTg dopo stimolo con TSH esogeno (rhTSH) o endogeno (Ta-bella 1). Nello studio di Smallridge e collaboratori [2], pub-blicato nel 2007, gli autori osservavano come la quasi totali-tà dei pazienti con valori indosabili di US-bTg (<0,1 ng/ml)presentava valori di Tg dopo rhTSH <2,0 ng/ml (78/80 pa-zienti, 97,5%) e quindi, in presenza di valori indosabili diTg, la probabilità del paziente con CDT di avere un test di
stimolo con rhTSH positivo era del 2,5%. Questi risultati so-no stati successivamente confermati da altri autori [3–6, 8].In particolare, nello studio di Spencer et al. [5] gli autori ri-portano come valori di Tg stimolata >2,0 ng/ml si osservas-sero solo nello 0,3% dei pazienti con US-bTg (<0,1 ng/ml)confermando, quindi, l’elevato valore predittivo negativo diquesta metodica (VPN = 99,7%).
Differentemente dalla maggior parte degli studi retro-spettivi presenti in letteratura in cui i pazienti venivano va-lutati in corso di follow-up, lo studio di Schlumberger e col-leghi [6] è stato condotto in maniera prospettica e i valoridi US-bTg ottenuti a distanza di circa 3 mesi dalla terapiaablativa sono stati correlati con la Tg stimolata con rhTSHeseguita a distanza di 9–12 mesi dal trattamento iniziale.Utilizzando una metodica di dosaggio con SF di 0,1 ng/ml,solo l’1% dei pazienti con US-bTg <0,1 ng/ml presenta-va valori di Tg stimolata >2,0 ng/ml, confermando l’ele-vato VPN della US-bTg eseguita subito dopo il trattamentoiniziale (tiroidectomia e terapia ablativa con 131I).
L’unico studio presente in letteratura in cui l’accuratezzadiagnostica è stata valutata utilizzando come gold standardlo stato clinico del paziente definito in accordo con le cor-renti linee guida internazionali [7], ha confermato l’elevatoVPN di valori indosabili di Tg (<0,1 ng/ml) in 215 pazientiaffetti da CDT. In particolare, la quasi totalità dei pazienticon valori indosabili di US-bTg (98,0%) era in remissioneclinica di malattia, mentre la US-bTg risultava falsamentenegativa in 3/148 pazienti (2% dei casi). Tutti e 3 i pazien-ti avevano metastasi linfonodali documentate all’ecografiadel collo, per cui la combinazione di entrambe le metodi-che permetteva di ottenere una sensibilità e un VPN pari al100% [7].
L’Endocrinologo
Tabella 2 Recidiva di malattiain corso di follow-up in pazienticon valori indosabili di US-bTg(<0,1 ng/ml)
Autore, rivista, anno n° pazienti Cut-off US-bTg Follow-up(anni)
Tasso direcidiva
Brassard et al., JCEM, 2011 598 <0,27 ng/ml 6,2 1,5%
Malandrino et al., JCEM, 2011 356 <0,15 ng/ml 3,8 1,4%
Chindris et al., JCEM, 2012 163 <0,10 ng/ml 3,6 4%
In conclusione, valori indosabili di US-bTg sono indi-cativi di remissione clinica di malattia nella quasi totalitàdei pazienti (VPN ∼ 97%). Considerando quindi l’eccellen-te VPN della US-bTg, è ipotizzabile che pazienti con valo-ri indosabili di US-bTg e negatività dell’ecografia del collopossano essere considerati in remissione di malattia e, quin-di, non necessitare di ulteriori indagini e, in particolare, del-la valutazione della Tg dopo stimolo con TSH esogeno oendogeno.
Valore predittivo negativo di valori indosabili di US-bTg(<0,1 ng/ml) nel follow-up a lungo termine di pazienticon CDT
Pochi sono gli studi pubblicati in cui è stato valutato il ri-schio di recidiva in corso di follow-up nei pazienti con valoriindosabili di US-bTg (<0,1 ng/ml) [8–11] (Tabella 2). Bras-sard e colleghi [9] hanno valutato prospetticamente, in 715pazienti affetti da CDT, il valore predittivo nel follow-up alungo termine (mediana di follow-up 6,2 anni) della US-bTgeseguita a distanza di 3 mesi dalla terapia ablativa con 131I.Una recidiva di malattia si osservava complessivamente nel4,4% dei casi; in particolare, 9 dei 598 (1,5%) pazienti convalori indosabili di US-bTg (utilizzando un cut-off di 0,27ng/ml, ottenuto mediante curve ROC), manifestava recidivadi malattia in corso di follow-up. Un rischio di recidiva si-mile è riportato nello studio di Malandrino e collaboratori[8] (1,4% di recidive utilizzando un cut-off di 0,15 ng/ml);in aggiunta, in questo studio gli autori riportano come il ri-schio di recidiva nei pazienti con US-bTg <0,15 ng/ml nonera correlato alla classe di rischio del paziente (0% nel bassorischio, 1% nel rischio intermedio e 2,7% nell’alto rischio)suggerendo, quindi, la possibilità di utilizzare la US-bTg,indipendentemente dalla classe di rischio del paziente conCDT. Due studi più recenti [10, 11] hanno valutato la varia-bilità nel tempo di valori indosabili di US-bTg (<0,1 ng/ml),correlandoli successivamente con lo stato clinico del pazien-te. In entrambi gli studi, in oltre il 90% dei pazienti la US-bTg rimaneva indosabile in tutti controlli eseguiti in corso difollow-up (mediana di follow-up di circa 4 anni in entrambigli studi) mentre nell’8% dei casi la US-bTg risultava dosa-bile (>0,1 ng/ml) in uno o più dosaggi. Nella maggior partedi questi pazienti la US-bTg ritornava ad essere indosabile
in corso di follow-up e malattia documentata si osservava inmeno dell’1% dei casi. Gli autori concludevano che un mo-desto incremento dei livelli di US-bTg si può osservare inun piccolo numero di casi in assenza di evidenza di malat-tia, suggerendo come sia necessario disporre di misurazioniseriate nel tempo prima di poter considerare questi pazienticome affetti da recidiva di malattia.
In conclusione, il rischio di recidiva in corso di follow-up, in pazienti con valori indosabili di Tg in terapia ormona-le è veramente minimo (∼1–2%) e sovrapponibile a quelloriportato in letteratura in pazienti con valori indosabili di Tgstimolata (ipotiroidismo/rhTSH) [1].
Significato clinico di valori dosabili di US-bTg neipazienti con CDT
Mentre il significato clinico e prognostico di valori indosa-bili di US-bTg (<0,1 ng/ml) è ampiamente definito in let-teratura, poco chiaro è ancora il significato clinico di valoridosabili di US-bTg (>0,1 ng/ml e ≤ 1,0 ng/ml). Un limiteimportante del dosaggio della US-bTg è la sua bassa specifi-cità e, conseguentemente, il significativo numero di falsi po-sitivi (Tabella 1). La US-bTg è infatti dosabile, in media, nel15% dei pazienti con valori di Tg stimolata indosabili o libe-ri da malattia (percentuale compresa tra 6 e 31%, a secondadel criterio utilizzato per validare il metodo). Conseguente-mente, se un paziente ha valori dosabili di US-bTg, la proba-bilità che abbia valori dosabili di Tg stimolata (>1,0 ng/mlo >2,0 ng/ml dopo rhTSH) o malattia documentata non su-pera in media il 50% (VPP della metodica compreso tra 25 e74%) (Tabella 1). Nella pratica clinica, tutto ciò porterebbeteoricamente a esporre un significativo numero di pazienti,probabilmente liberi da malattia, al rischio di un più inten-sivo follow-up e a inutili trattamenti rispetto all’impiego dimetodiche di dosaggio della Tg con una minore sensibilitàfunzionale.
Il basso VPP della US-bTg è stato confermato anche dastudi di follow-up che hanno valutato la probabilità di do-cumentare malattia in corso di follow-up in questi pazienti(Tabella 3). In particolare, nello studio di Brassard e collabo-ratori [9], solo il 23/117 dei pazienti con valori di US-bTG>0,27 ng/ml al primo controllo eseguito dopo la terapiaablativa con 131I, sviluppava malattia documentata in corso
L’Endocrinologo
Tabella 3 Evidenza di malattia in corso di follow-up in pazienti con US-bTg dosabile (>0,1 ng/ml)
Autrore, rivista, anno n° pazienti US-bTg Follow-up (anni) Malattia documentata
Brassard et al., JCEM, 2011 117* >0,27 ng/ml 6,2 20%
Malandrino et al., JCEM, 2011 69° >0,15 ng/ml 3,8 48%
*Tutti i pazienti venivano valutati a distanza di 3 mesi dalla terapia ablativa con 131I; ° la US-bTg veniva valutata al momento primo controllo dopoil trattamento iniziale o in corso di follow-up
di follow-up (mediana 6,2 anni) (VPP = 20%). C’è tutta-via da segnalare che la predittività della US-bTG non era si-gnificativamente più bassa rispetto a quella osservata, nellostesso lavoro, per la Tg stimolata con rhTSH (VPP = 26%).Un VPP migliore, ma ancora non ottimale, è riportato nel-lo studio di Malandrino [8], dove 33/69 (48%) pazienti conUS-bTG dosabile presentava persistenza di malattia in corsodi follow-up (Tabella 3).
Gestione del paziente con valori dosabili di US-bTg
Alla luce delle evidenze scientifiche è quindi chiaro che ilbasso VPP e il significativo numero di falsi positivi potreb-be limitare notevolmente l’impiego routinario della US-bTGnella pratica clinica. Per superare questo limite e poter quin-di discriminare tra pazienti in remissione clinica e quellicon persistenza di malattia è possibile utilizzare due diversiapprocci: (1) valutare il trend della Tg in corso di follow-up; o, in alternativa, (2) eseguire il test di stimolo per Tgcon rhTSH nel sottogruppo di pazienti con valori dosabili diUS-bTg (>0,1 ng/ml ma ≤1,0 ng/ml).
Per quanto riguarda la valutazione dell’andamento del-la Tg nel tempo, ad oggi sono presenti in letteratura solodue studi, peraltro con una numerosità del campione studia-to non elevata e un follow-up non sufficientemente lungo perpoter giungere a delle conclusioni definitive. In particolare,nel lavoro di Zophel e collaboratori del 2003 [12] gli autorihanno seguito, per un follow-up di 4 anni, 126 pazienti conCDT (di cui 92 con US-bTg dosabile). In corso di follow-upi livelli di US-bTg aumentavano solo in 5/126 (4%) pazientie, di questi, 4 presentavano recidiva di malattia. I risultati diquesto studio suggeriscono, pertanto, che valori immodifi-cati di US-bTg durante il follow-up sono indicativi di remis-sione di malattia e che, in presenza di bassi valori dosabilidi US-bTg, la valutazione dei livelli di US-bTg in corso delfollow-up può essere informativa sul reale stato clinico delpaziente. Un successivo lavoro pubblicato nel 2011 [7] havalutato il trend della Tg in 35 pazienti con valori dosabili diTg correlandolo con lo stato clinico di malattia (19 pazientierano in remissione clinica di malattia e 16 avevano valoridosabili di Tg stimolata senza evidenza strumentale di ma-lattia). La Tg basale convertiva spontaneamente da dosabile
a indosabile (<0,1 ng/ml) in circa l’80% dei pazienti classi-ficati come liberi da malattia e in solo il 20% dei pazienti convalori di Tg stimolata dosabile all’inizio dello studio. I risul-tati di questo lavoro evidenziano come le valutazioni seriatedi Tg possono indirizzare il clinico sul significato clinico divalori dosabili di US-bTg (>0,1 ng/ml ma ≤1,0 ng/ml).
C’è, tuttavia, da sottolineare come l’utilizzo di questo ap-proccio non permette di rassicurare il paziente sul suo statodi malattia così come avviene routinariamente quando si uti-lizza il test di stimolo con rhTSH per Tg e, nel contempo, ènecessario sottoporre il paziente a un follow-up più intensi-vo. Per tale motivo, è stato recentemente dimostrato come,utilizzando la Tg stimolata nel sottogruppo di pazienti conUS-bTg dosabile e con valori compresi tra 0,1 e 1,0 ng/ml,è possibile discriminare tra pazienti in remissione clinica epazienti con persistenza/recidiva di malattia. In particolare,in questo studio veniva evidenziato come tutti i pazienti inremissione clinica avevano valori di Tg stimolata con rh-TSH indosabile (<1,0 ng/ml, VPN = 100%) mentre la qua-si totalità dei pazienti con malattia biochimica/documentataaveva valori dosabili (>1,0 ng/ml) dopo stimolo con rhTSH(VPP = 85%) [7].
Conclusioni
Ci sono ormai sufficienti evidenze scientifiche per consiglia-re l’impiego routinario delle metodiche di dosaggio ultra-sensibile della Tg nel follow-up del CDT. Queste nuove me-todiche portano al risparmio di “inutili” test di stimolo conTSH esogeno o endogeno garantendo al paziente, in caso divalori indosabili di US-bTg, un’accuratezza diagnostica so-vrapponibile alle metodiche convenzionali, sia nel follow-upa breve termine che in quello a lungo termine.
Utilizzando la US-bTg nella pratica clinica è, tuttavia,possibile ridurre ma non eliminare completamente l’impiegodella Tg stimolata nel follow-up dei pazienti con CDT cheresta a tutt’oggi valido nel sottogruppo di pazienti con valoridi US-bTg dosabile (>1,0 e ≤1,0 ng/ml), nei quali permet-te di discriminare tra pazienti in remissione e pazienti conpersistenza/recidiva di malattia.
Pertanto, alla luce di quelle che sono le evidenze del-la letteratura, è possibile proporre il seguente algoritmo
L’Endocrinologo
Fig. 1 Impiego clinico della Tgultrasensibile nel follow-up delcarcinoma differenziato dellatiroide
diagnostico-terapeutico da utilizzare nel follow-up dei pa-zienti con CDT: a distanza di 8–12 mesi dal trattamentoiniziale (tiroidectomia ± terapia ablativa con 131I) è uti-le eseguire il dosaggio della US-bTG, degli anticorpi anti-tireoglobulina (AbTg) associati all’ecografia del collo. Incaso di valori di US-bTg indosabili (<0,1 ng/ml), negativitàdell’ecografia del collo e degli AbTg, considerando l’elevatovalore predittivo negativo (97–99%), il paziente può essereconsiderato in remissione clinica di malattia e avviato a unfollow-up a lungo termine basato sul dosaggio annuale del-la US-bTg associata all’ecografia del collo. In caso di valoridosabili di US-bTg (>0,1 ma ≤1,0 ng/ml), sarà necessarioeseguire il test di stimolo per Tg. In presenza di valori di Tgstimolata indosabili (<1,0 ng/ml) e negatività dell’ecografiadel collo, il paziente potrà essere considerato in remissioneclinica di malattia e avviato al follow-up annuale. In casodi valori dosabili di Tg stimolata dosabile, il paziente dovràessere avviato a un follow-up più intensivo e finalizzato allaricerca di eventuali localizzazioni metastatiche (Fig. 1).
Conflitto di interesse L’autrice Maria Grazia Castagna dichiara dinon avere conflitti di interesse.
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non harichiesto sperimentazione umana.
Studi sugli animali L’autrice di questo articolo non ha eseguito studisugli animali.
Bibliografia
1. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al (2006) Managementguidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thy-roid cancer. Thyroid 16:109–142
2. Smallridge RC, Meek SE, Morgan MA et al (2007) Monitor-ing thyroglobulin in a sensitive immunoassay has comparablesensitivity to recombinant human tsh-stimulated thyroglobulin in
follow-up of thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab92:82–87
3. Iervasi A, Iervasi G, Ferdeghini M et al (2007) Clinical relevanceof highly sensitive Tg assay in monitoring patients treated for dif-ferentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol 67:434–441
4. Rosario PW, Purisch S (2008) Does a highly sensitive thyroglobu-lin (Tg) assay change the clinical management of low-risk patientswith thyroid cancer with Tg on T4 < 1 ng/ml determined by tradi-tional assays? Clin Endocrinol 68:338–342
5. Spencer C, Fatemi S, Singer P et al (2010) Serum basal thy-roglobulin measured by a second-generation assay correlates withthe recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin re-sponse in patients treated for differentiated thyroid cancer. Thy-roid 20:587–595
6. Schlumberger M, Hitzel A, Toubert ME et al (2007) Comparisonof seven serum thyroglobulin assays in the follow-up of papillaryand follicular thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab92:2487–2495
7. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C et al (2011) The use of ul-trasensitive thyroglobulin assays reduces but does not abolish theneed for TSH stimulation in patients with differentiated thyroidcarcinoma. J Endocrinol Invest 34:219–223
8. Malandrino P, Latina A, Marescalco S et al (2011) Risk-adaptedmanagement of differentiated thyroid cancer assessed by a sensi-tive measurement of basal serum thyroglobulin. J Clin EndocrinolMetab 96:1703–1709
9. Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al (2011) Long-termfollow-up of patients with papillary and follicular thyroid can-cer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol Metab96:1352–1359
10. Chindris AM, Diehl NN, Crook JE et al (2012) Undetectable sen-sitive serum thyroglobulin (<0.1 ng/ml) in 163 patients with fol-licular cell-derived thyroid cancer: results of rhTSH stimulationand neck ultrasonography and long-term biochemical and clinicalfollow-up. J Clin Endocrinol Metab 97:2714–2723
11. Rosario PW, dos Santos JB, Calsolari MR (2013) Follow-up of pa-tients with low-risk papillary thyroid carcinoma and undetectablebasal serum thyroglobulin after ablation measured with a sensitiveassay: a prospective study. Horm Metab Res 45:911–914
12. Zöphel K, Wunderlich G, Smith BR (2003) Serum thyroglobulinmeasurements with a high sensitivity enzyme-linked immunosor-bent assay: is there a clinical benefit in patients with differentiatedthyroid carcinoma? Thyroid 13:861–865
