SIMFERSocietà Italiana di Medicina Fisica e Riabilitativa
La terapia farmacologica classica e con biologici
Dr S. Stuto- U.O.C. Medicina Interna – P.O. Lentini – A.S.P. Siracusa
Siracusa 10-11 Settembre 2009
Criteri di NewYork modificati per S.A.
Dolore lombare da almeno 3 mesi, che migliora con l’esercizio e non col riposo
Limitazione della mobilità lombare sul piano sagittale e frontale
Limitazione dell’espansione toracica relativa ai valori normali per età e sesso
Sacroileite bilaterale di grado 2-4
Sacroileite monolaterale di grado 3-4
La SA è definita quando alla sacroileite radiologica si associa 1 criterio clinico
Criteri di valutazione di attività ( ASAS 1997 )
Dougados functional index BASFI VAS,100 mm Espansione toracica, Schober
modificato,occipite-muro EMS (colonna) N° articolazioni periferiche(44) Rx cervicale, lombare e bacino Indici di flogosi (VES, PCR)
funzione
Dolore
Mobilità
E.O.- BASR-t
ASAS guidelines for the management of AS
1- Terapia adattata a :
manifestazioni in atto
livello dei sintomi e caratteristiche cliniche
indicatori prognostici
2- Monitoraggio del paziente
3- Combinazione di terapia non
e farmacologica
4- Educazione del paziente / mantenimento di esercizio regolare
Ann Rheum Dis 2006, 65; 442-452
Fisiopatologia della flogosi
Noxae/citokine
Molecole di adesione
Interazioni cellulari
ICAM-1
IL-1
TNFa
Collagenasi
ElastasiIL-2
IL-2R
Etc… IL-3
NF-kB
DNA
Virus batteri
DNA a c.d. Int.reatt.O2
mitogeni etc..
Citoplasma
Nucleo
NF-kBIkB
IL-1 TNFa
ICAM-1
IL-1
TNFa
Collagenasi
ElastasiIL-2
IL-2R
Etc… IL-3
DNA
NF-kB
Citoplasma
Nucleo
NF-kB
Glucocorticoide ( GC )
GR
GREIkB
Lipocortina
Ac.Arachidonico
Fosfolipasi A
Noxae
E-selettina
ICAM-1
VCAM-1
Vaso
2. Attivazione
integrine
e adesione stabile
3. Migrazione
transendoteliale
1. Rotolamento
e adesione
iniziale
Attivazione cellule endoteliali INTEGRINE
c.dendritica
cheratinocita
monocita
Cute
Molecole di adesione
IL-2 IL-
4 IL-5
BCGF
BCDF
etc..
T B
Surface accessory molecule (CD40 ligand)
CD40
Antigen
Sig
TcRCD 28CD 80, CD 86
MCH
Ag
Antibodies
Lynfokine receptor
Interazione T-B linfocitaria
Funzioni indotte da TNF-a
Monociti
Cell. dendritiche
Linfociti T
Cellule NK
Neutrofili
Mastociti
Cheratinociti
Cell. endoteliali
Fibroblasti
Cellule producenti TNF-a
++++
++++
++
++
++
++
+
+
+
Cell. endoteliali : molecole d’adesione
Monociti/Cell. dendritiche: IL-12 e IL-18
(induttori di Th1), citochine, VEGF
Linfociti T: linfochine, molecole d’adesione
Neutrofili: fagocitosi, generazione di anione
superossido e ossido nitrico
Mastociti: secrezione di istamina e triptasi,
citochine, VEGF
Fibroblasti: citochine, chemochine
Cheratinociti: molecole d’adesione,
chemochine, fattori di crescita, VEGF
Cellule producenti TNF-a
Terapia della S.A.
Antinfiammatori (Prima scelta)- FANs tradizionali
- Cox-2Inib
- Analgesici ( Paracetamolo, oppioidi) se intolleranza o controindicazione ai precedenti
Steroidi
L’uso degli steroidi può essere considerato solo per via locale. L’uso sistemico non è supportato da evidenze scientifiche.
DC-ART
- Sulfasalazina (se artrite periferica, inefficace su malattia assiale)
- DMARDs inefficaci su impegno assiale, incluso MTX
Biologici
- Etanercept
- Infliximab
SPONDILOARTRITI INDIFFERENZIATE (uSpA)
FANs/Cox 2 Inh
Corticosteroidi locali(assenti studi su boli/terapia orale)
Sulfasalazina
Methotrexate
Leflunomide
Antibiotici
Bisfosfonati (antiflogistico, blocco
dell’aumentato tournover osseo)
Anti-TNFa
Non studi disponibili
Analgesici centrali
FANs
Steroidi
DMARDs
Terapia farmacologica di fondo
Fentanyl
Tramadolo
Paracetamolo
TERAPIA ANTALGICA
ANALGESICI CENTRALI
Terapia farmacologica tradizionale
I FANs
Fosfolipidi di membrana
Fosfolipasi A2
Ac. Arachidonico
Lipossigenasi Ciclossigenasi
FANS
Ac. Arachidonico
COX-1Ubiquitaria
PgG2 PgH2
PgE, F. D,ATXA-2
G.I./Nephroprotection
Cardio-vascular risk
Isomerizzazione
Lipossigenasi
Leucotrieni A-CSRS-A
PolmoniPiastrineLeucociti
PgI sintetasi
PgI-2
COX-2
Flogosi
PgG/H endoperossidiEicosanoidi
Quale antinfiammatorio?
FANS trad. / Coxib
Stesso rischio allergologico
Stessa attività antiinfiammatoria
Analoga nefrotossicità
Stesso rischio ipertensivo o cardio-vascolare in generale
Fosfolipidi di membrana
Fosfolipasi A2
Ac. Arachidonico
Lipossigenasi Ciclossigenasi 1-2
FANS
Manifestazioni allergicheLeucotrieni
COX 1
Ciclossigenasi
PG-E1,E2 – prot. gastrica
- prot. renale
TX-A2
+ aggreg.piastrinica – diam. vasi
+ cell. musc. vasali
COX 2
Attività infiammatoria
indotta
PG- I2
- aggreg.piastrinica + diam. vasi - cell. musc. vasali
Protezione renale
Effetti dell’attività delle Ciclossigenasi
COX 1
PG-E1,E2 –prot. gastrica
–prot. renale
TX-A2
+ aggreg.piastrinica – diam. vasi
+ cell. musc. vasali
COX 2
Attività infiammatoria
indotta
PG- I2
- aggreg.piastrinica + diam. vasi - cell. musc. vasali
Protezione renale
Effetti dei COXIB
COX-1 Inh COX-2 Inh
Il programma MEDAL
Metodologia e primi risultati
Le principali date delprogramma MEDAL
First Patient In 26 Settembre 2002
Last Patient Out 28 Maggio 2006
Raccolta eventi CV e GI completata 19 Giugno 2006
Frozen File 20 Luglio 2006
Pubblicazione Metodologia( Am Heart J )
Agosto 2006
Statistical Report per FDA / EMEA Agosto 2006
Pubblicazione risultati finali Novembre 2006
Durata di trattamento nei tre studi del programma MEDAL
EDGE
n (%)
N=7.111
EDGE II
n (%)
N=4.086
MEDAL
n (%)
N=23.504
Totale
n (%)
N=34.701
OA
AR
7.111 (100%)
0
0
4.086 (100%)
17.804 (75,8%)
5.700 (24,2%)
25.915 (71,8%)
9.786 (28,2%)
Dosaggio
Etoricoxib90 mg 90 mg
60 / 90 mg (OA)
90 mg (AR)-
Durata
media di
trattamento
9 mesi 19 mesi 16,3 mesi
(mediana)
-
Durata
massima del
trattamento
16,5 mesi 34 mesi 42 mesi -
RazionaleIn pazienti che richiedono una terapia
antinfiammatoria e analgesica a lungo
termine è importante e
clinicamente rilevante determinare
se il rischio di eventi CV durante il
trattamento con un COXIB è
comparabile al rischio del trattamento
con un FANS tradizionale
Cannon CP et al Am Heart J 2006; 152: 237-45.
Obiettivo
Stimare con precisione il rischio
relativo di eventi trombotici CV in
pazienti con OA o AR trattati con
etoricoxib rispetto a quelli trattati con il
FANS tradizionale diclofenac
(non si vuole studiare il rischio assoluto)Cannon CP et al Am Heart J 2006; 152: 237-45.
Perché la scelta del Diclofenac come farmaco di confronto
Il FANS più utilizzato al mondo, efficace nel trattamento di OA ed AR
Ai dosaggi terapeutici inibisce la COX-1 e la COX-2
Non possiede un attività antipiastrinica significativa (a differenza del Naproxene)
Scegliendo un differente farmaco di confronto con tale attività avrebbe potuto alterare i risultati sull’endpoint CV
Non interferisce con gli effetti antipiastrinici dell’aspirina (a differenza di Ibuprofene e Naproxene)
Il 34,6% dei pazienti del programma MEDAL assumeva aspirina a basse dosi
Criteri d’inclusione
Età ≥50 anni
Diagnosi clinica di OA (ginocchia, anca, mano o colonna)
oppure di AR (4/7 criteri ACR positivi)
Su giudizio dello sperimentatore, richiesta terapia a
lungo termine con un FANS tradizionale o coxib
Eleggibili i pazienti con storia di infarto miocardico,
angioplastica coronarica o intervento vascolare da più
di 6 mesi prima dell’arruolamento
Criteri di esclusione
Ipertensione non
controllata
Scompenso cardiaco severo
Evento cerebrovascolare o
angioplastica coronarica <6
mesi prima dell’arruolamento o
angina instabile
Obesità (BMI≥30)
Funzionalità renale ridotta (CCr <30 mL/min or sCr >2.0 mg/dL)
Malassorbimento, patologie
infiammatorie intestinali o test
positivo per sangue occulto
nelle feci
Patologia epatica attiva
Neoplasia
Artrite Reumatoide severa
(classe IV)
Allergia o ipersensibilità
all’aspirina, altri FANS o coxib
Terapie concomitanti
Incoraggiate, dove indicate da linee guida
Aspirina ≤100 mg/die
Patologie CV conclamate, o vascolari periferiche o cerebrovascolari
Diabete
Gastroprotettori
Presenza di fattori di rischio GI (età ≥65, storia di evento GI superiore, utilizzo di steroidi o di aspirina basso dosaggio)
Non permesse
Warfarin o eparina
Aspirina >100 mg/die
FANS o coxib non previsti dallo studio
Ticlopidina o clopidogrel + aspirina basso dosaggio
Il programma di studio MEDAL ha dimostrato che un paziente in trattamento con etoricoxib 60 o 90 mg/die non presenta un maggior rischio di avere un evento avverso trombotico CV rispetto al trattamento con diclofenac 150 mg/die.
L’analisi ITT conferma quella per protocollo (più rigorosa, ma spesso contestata per alcuni suoi criteri restrittivi nella selezione dei pazienti)
Nello studio MEDAL viene evidenziata la superiore tollerabilità GI ed epatica del trattamento con etoricoxib rispetto al diclofenac.
Questo risultato conferma quanto osservato nello studio EDGE (toll. epatica)
CONCLUSIONE
Il programma MEDAL ha raggiunto il suo obiettivo di
dimostrare che il trattamento a lungo termine con
etoricoxib in pazienti con OA o AR presenta un rischio
relativo di eventi avversi trombotici CV simile al
diclofenac con superiore tollerabilità GI ed epatica
Dati disponibili per i COXIB
80 studi clinici randomizzati su 5 molecole versus FANS tradizionali
500 eventi vascolari maggiori
Salazopirina
Md’a : Inibizione degli enzimi folato-dipendenti?
Dosaggio : 1-3 gr /die (dose media 2 gr), cpr da 500 mg incrementabili dopo 7 gg fino alla dose desiderata
Salazopirina : effetti collaterali
Nausea e vomito
Rash cutaneo
Cefalea e vertigini
Neutropenia
Infiltrati eosinofili polmonari
Aumento delle transaminasi
Sulfasalazina
Superiorità rispetto al placebo
Maggiore efficacia in artrite psoriasica
Nessuna differenza rispetto al placebo nell’artrite reattiva e nelle forme indifferenziate
Nessuna efficacia sull’interessamento assiale
Dougados et Al. Arthritis Rheum 1995; 38: 618
230 pz. Studiati, doppio cieco con placebo ; nella uSpA più efficace solo nel sottogruppo
con lombalgia infiammatoria e senza artrite periferica
Braun J et Al. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 :1147-53
Raccomandazioni ASAS Management AS
Malattia persistente attiva nonostante terapia convenzionale (per interessamento assiale non evidenza di efficacia dei DMARDs)
Artroplastica totale dell’anca nei paz. Con danno strutturale e severa disabilità, indipendente dall’età
Chirurgia vertebrale, in pazienti selezionati (osteotomia, stabilizzazione etc.)
Ann Rheum Dis 2006, 65; 442-452
ASAS guidelines for the use of anti-TNFa
Malattia attiva >4 settimane
BASDAI>4 (0-10)+ opinione esperto
Trattamento con almeno 2 FANs alla dose max tollerata > 3 mesi
Pz. con artrite periferica non responders a FANs + SZP, o steroidi locali
Entesite non responder a steroidi locali x 2 iniezioni, in assenza di controindicazioni
Malattia Attiva
Fallimento terapeutico
Ann Rheum Dis 2003; 62:817-824
I pazienti da trattare con anti-TNF devono:
Rispondere ai criteri di New York modificati per la diagnosi di S.A.
Malattia attiva da almeno 4 settimane(BASDAI 4 o più)
Non risposta ad almeno due Fans a dosi piene
Non risposta alla Sulfasalazina se artrite periferica
Non controindicazioni a farmaci anti-TNF
Terapia anti –TNF su S.A. assiale
non risposta ai Fans
e se presenti almeno 3 delle seguenti :
VAS Globale > 40 mm
VAS Dolore > 40 mm
BASFI > 40 mm
VES > 28 mm/h o PCR ++
Se :
S.A. con artrite periferica
Anti-TNF se:
Artrite non risponde ai Fans
Tumefazione di almeno 1 articolazione +
presenti almeno 3 dei seguenti:
- VAS Globale > 40 mm
- 3 o più articolazioni dolenti
- BASFI > 40 mm
- VES > 28 mm/h o PCR ++
Anti-TNF in S.A. con Entesite
Requisiti necessari (tutti presenti)
1 - Non risposta ai Fans
2 - VAS Globale > 40 mm
3 - Dolore all’entesi > 2 (scala Likert)
4 - BASFI > 40 mm
5 - Refrattarietà a 2 o più infiltrazioni locali con steroidi
Farmaci biologici approvati per AS
Infliximab (Remicade)
Etanercept ( Enbrel )
INFLIXIMAB
Anticorpo chimerico diretto contro il TNF-alfa con frazione
variabile di origine murina e regione fissa di origine umana.
Si lega a tutte le molecole di TNF-alfa sia adese (trimeri di
membrana adesi sulle cellule produttrici ed ai recettori delle
cellule target) che solubili (mono-, di- e trimeri )
Il legame con la citochina è stabile.
Lega il complemento per cui può dare lisi cellulare (sia
delle cellule produttrici che delle cellule target )
Per la componente murina può dare allergia e/o tachifilassi
ENBREL
Proteina di fusione dimerica formata da 2 porzioni
extracellulari del p75 TNFR fusi su una IgG1 umana
Blocca solo la forma attiva trimerica, solubile, del TNF-alfa
Il legame con la citochina è reversibile e modulato dalla
concentrazione del TNFalfa presente
Mima l’azione biologica del TNFR solubile naturale
Non dà lisi cellulare
Essendo di origine umana sono minimi i rischi di
tachifilassi e/o allergia
Inattiva la Linfotossina a ( TNF b )
nucleo
TACE
(ADAM17)
nucleo
Biologia del TNF-a
TNF-a di
membrana
dimero
trimeromonomero
TNF-R1
(p55)
TNF-R2
(p75)
sTNF-R1
Stimolo
sTNF-R2
TACE
TACE
26kDa 17kDa
Trasferimento
del ligando
TNF-asolubile
3’-AU-mRNA
monocita
macrofago
cll dendritica
NFkB
PC-PLC SODD TRIP
FLIP
aSMasePKC
FAN
MADD
RIP
RAIDO
nSMase
ASK1
NIK MKKs PLA2
CK-1
TRAF1MAPK
I-TRAF
cIAP
A20
IKKa/IKKb
IkB
JNK
p50/p65
geni NF-kB-dipendenti
PC
DAG
SM
Ceramide
?
Apoptosi
Attivazione di JNK
Apoptosi
Apoptosi
SM
Ceramide
Ca
sp
-2
TNF-R1 TNF-R2
?
?
Degradazione c-Jun
NF-kB
Trasduzione del segnale di TNF-a
TRAF2TRADD
TRAF 2?
NF-kB
Ca
sp
-8
FADD
TNFa
nucleo
TACE
(ADAM17)
nucleo
Biologia del TNF-a
TNF-a di
membrana
dimero
trimeromonomero
TNF-R1
(p55)
TNF-R2
(p75)
sTNF-R1
Stimolo
sTNF-R2
TACE
TACE
26kDa 17kDa
Trasferimento
del ligando
TNF-asolubile
3’-AU-mRNA
monocita
macrofago
cll dendritica
NFkB
nucleo
TACE
(ADAM17)
nucleo
TNF-a di
membrana
dimero
trimeromonomero
TNF-R1
(p55)
TNF-R2
(p75)
sTNF-R1
Stimolo
sTNF-R2
TACE
TACE
26kDa 17kDa
Trasferimento
del ligando
TNF-asolubile
3’-AU-mRNA
monocita
macrofago
cll dendritica sTNF-R2
TNF-asolubile
ETANERCEPT
TNF-asolubile
nucleo
TACE
(ADAM17)
nucleo
TNF-a di
membrana
dimero
trimeromonomero
TNF-R1
(p55)
TNF-R2
(p75)
sTNF-R1
Stimolo
sTNF-R2
TACE
TACE
26kDa 17kDa
Trasferimento
del ligando
TNF-asolubile
3’-AU-mRNA
monocita
macrofago
cll dendritica
TNF-asolubile
INFLIXIMAB
Infliximab - Dosaggio
5mg / kg tempo 0-2-6 settimane
Successive dosi ogni 8 settimane
Etanercept - Dosaggio
* 25 mg due volte la settimana
Monoterapia per almeno 1 anno
Indicazioni terapeutiche
Etanercept Infliximab Adalimumab
AR refrattaria AR refrattaria AR refrattaria
AR MTX naive AR MTX naive AR MTX naive
Morbo di Crohn
AR giovanile
Artrite psoriasica Artrite psoriasica Artrite psoriasica
Psoriasi Psoriasi
Sp. Anchilosante Sp. Anchilosante
Controindicazioni dei biologici
Ipersensibilità al farmaco o agli
eccipienti
Infezioni attive, anche croniche o
localizzate
Insufficienza cardiaca da moderata a
grave ( III-IV NYA )
Effetti avversi potenziali
Malattie infettive, incluso TBC e sepsi
Sindromi demielinizzanti/neuropatie
Comparsa di autoanticorpi e mal. autoimm.
Linfomi ed altre anomalie ematologiche
Aggravamento dello sc. cardiaco congest.
Reazioni da infusione e reaz. nel sito inoculo