SINOSSI DI PROTOCOLLO AvaALL.pdfLa dose di bevacizumab (7,5 o 15 mg/kg e.v.) sarà la stessa che è...

Sinossi MO22097 v1.0 19 Nov-2010 Pagina 1 di 21

SINOSSI DI PROTOCOLLO

TITOLO Studio in aperto, randomizzato, di fase IIIb, per valutare efficacia e sicurezza dello standard di trattamento +/- il trattamento continuativo con bevacizumab dopo la progressione della malattia (progression of disease, PD), in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), non-squamoso, in stadio avanzato, dopo il trattamento di prima (1a) linea con bevacizumab più una chemioterapia contenente una doppietta a base di platino

SPONSOR F. Hoffmann-La Roche Ltd.

FASE CLINICA IIIb

INDICAZIONE NSCLC non-squamoso, localmente recidivato o metastatico, progredito dopo il trattamento di 1a linea con bevacizumab più un regime di chemioterapia contenente una doppietta a base di platino e il trattamento di mantenimento con bevacizumab (monoterapia)

OBIETTIVI Primario: • Valutare l’efficacia del trattamento continuativo con

bevacizumab dopo la prima progressione della malattia (PD1), misurata in base alla sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Secondari: • Valutazione dell’efficacia, misurata in base al tasso di

OS a 6, 12 e 18 mesi, dalla randomizzazione alla prima progressione della malattia (PD1).

• Valutazione dell’efficacia, misurata in base alla sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) e al tempo alla progressione (time to progression, TTP), dalla randomizzazione alla PD1, alla seconda (2a) PD (PD2) (PFS2, TTP2) e alla terza (3a) PD (PD3)

• Valutazione dell’efficacia, misurata in base ai tassi di risposta (response rate, RR), ai tassi di controllo della malattia e alla persistenza della risposta, al momento della PD2 e della PD3.

• Valutazione dell’efficacia nel sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma.

• Valutazione della sicurezza del trattamento con bevacizumab in linee multiple di trattamento.

Esplorativi: • Valutare la qualità della vita (quality of life, QoL) in

linee multiple di trattamento.


• Confrontare l’efficacia tra pazienti asiatici e patienti non asiatici.

Analisi esplorative per la determinazione dei biomarcatori: • I campioni raccolti per la ricerca dei biomarcatori

saranno utilizzati per: o Esplorare la correlazione tra biomarcatori e

tasso di risposta, PFS e OS. o esaminare i meccanismi precoci, intermedi e

tardivi di escape dalla terapia con bevacizumab in combinazione allo standard di trattamento (standard of care, SOC)

o esplorare l’associazione tra biomarcatori e risposta della malattia e biomarcatori ed eventi avversi

o sviluppare test per la determinazione dei biomarcatori e stabilire le caratteristiche della performance di questi test.

Le altre analisi che saranno effettuate sono specificate nel Piano di Analisi Statistica.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, a due bracci, di fase IIIb. I pazienti saranno arruolati nel momento in cui sarà documentata la PD1, dopo aver ricevuto 4-6 cicli di trattamento di 1a linea con bevacizumab più un regime di chemioterapia contenente una doppietta di platino e almeno due cicli di terapia di mantenimento con bevacizumab (monoterapia) prima della PD1. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere bevacizumab in associazione agli agenti raccomandati in 2a linea e nelle linee successive di trattamento (indicati di seguito come SOC), o solo SOC. Non sono ammessi crossover.

NUMERO DI PAZIENTI Circa 600 pazienti NUMERO DI CENTRI Circa 140 centri POPOLAZIONE TARGET Pazienti con NSCLC non-squamoso localmente recidivato

o metastatico. DURATA DELLO STUDIO Periodo di reclutamento: circa 24 mesi.

Periodo di osservazione: fino a quando non saranno stati documentati 519 decessi, che si prevede accadrà circa 12 mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente Tutti i pazienti saranno seguiti fino al decesso, alla perdita al follow-up o al termine dello studio.

FINE DELLO STUDIO Lo studio continuerà fino al completamento del periodo di osservazione, o fino al decesso dell’ultimo paziente nel caso in cui questo si verifichi prima.


FARMACO(I) SPERIMENTALE(I) DOSE/ MODO DI SOMMINISTRAZIONE / REGIME

Ogni ciclo avrà una durata di 21 giorni. La dose di bevacizumab (7,5 o 15 mg/kg e.v.) sarà la stessa che è stata somministrata durante la 1a linea di trattamento (come da protocollo), e la stessa dose deve essere continuata per tutte le linee di trattamento. I pazienti con PD documentata dopo 4-6 cicli di trattamento di 1a linea con bevacizumab più un regime di chemioterapia contenente una doppietta a base di platino e almeno due cicli di trattamento di mantenimento con bevacizumab (monoterapia) prima della PD, saranno randomizzati (1:1) come specificato di seguito: • Braccio A: Bevacizumab 7,5 o 15 mg/kg e.v. il giorno

1 ogni 21 giorni (+/- 3 giorni) più un SOC scelto dallo sperimentatore indicato in 2a linea e nelle linee successive di trattamento. Dopo la PD3, bevacizumab può essere continuato nelle linee successive di trattamento, a discrezione dello sperimentatore, in assenza di tossicità inaccettabile o di ritiro del consenso.

• Braccio B: SOC scelto dallo sperimentatore, indicato in 2a linea e nelle linee successive di trattamento, il giorno 1 ogni 21 giorni (+/- 3 giorni). I pazienti randomizzati al braccio B potrebbero non ricevere bevacizumab.

FARMACO(I) NON SPERIMENTALE(I)

I SOC approvati per il trattamento di 2a linea dell’NSCLC includeranno esclusivamente erlotinib, docetaxel o pemetrexed. In ogni ciclo potrà essere utilizzato solo un agente, ma è ammessa la sostituzione con un altro farmaco in caso di tossicità. I SOC approvati in 3a linea e nelle linee successive di trattamento dell’NSCLC saranno scelti dallo sperimentatore. Tutti gli agenti devono essere somministrati il giorno 1 ogni 21 giorni (+/- 3 giorni).

FARMACO COMPARATORE (o STANDARD DI TRATTAMENTO) DOSE/ MODO DI SOMMINISTRAZIONE/ REGIME

Questo studio si propone di confrontare SOC più bevacizumab vs SOC in pazienti che sono progrediti dopo il completamento del trattamento di 1a linea con bevacizumab più un regime di chemioterapia contenente una doppietta a base di platino e almeno due cicli di trattamento di mantenimento con bevacizumab (monoterapia).

CRITERI DI INCLUSIONE 1. Rilascio del consenso informato firmato prima dello svolgimento di qualsiasi intervento richiesto specificamente dallo studio o dell’inizio di qualsiasi trattamento previsto dallo studio.

2. Età ≥18 anni. 3. Capacità di attenersi al protocollo. 4. Diagnosi istologicamente o citologicamente


confermata (effettuata su un campione ottenuto alla biopsia o alla broncoscopia) di NSCLC non-squamoso, in progressione documentata (tumore localmente recidivato o metastatico) secondo il giudizio dello sperimentatore, in seguito al trattamento di 1a linea con 4-6 cicli di bevacizumab più un regime di chemioterapia contenente una doppietta di platino e almeno 2 cicli di trattamento di mantenimento con bevacizumab (monoterapia) prima della PD1.

5. Nessuna interruzione del trattamento con bevacizumab per più di 2 cicli consecutivi (42 giorni) tra l’inizio del trattamento di 1a linea e l’inizio del ciclo 1 del trattamento di 2a linea.

6. Randomizzazione entro 4 settimane dopo la PD1. 7. Evidenza di almeno 1 lesione di cui si può effettuare

una misurazione unidimensionale in conformità ai criteri RECIST (v.1.1).

8. Performance Status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Aspettativa di vita ≥16 settimane secondo la valutazione dello sperimentatore.

10. Funzione ematologica adeguata: • Conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil

count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l E • Conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l E • emoglobina ≥9 g/dl (per mantenere o superare

questo valore-soglia è possibile effettuare trasfusioni).

11. Funzione epatica adeguata: • Bilirubina totale <1,5 x limite superiore di

normalità (ULN) E • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanino

aminostransferasi (ALT) <2,5 x ULN nei pazienti senza metastasi epatiche o ossee; <5 x ULN nei pazienti con metastasi epatiche o ossee.

12. Funzione renale adeguata: • Creatinina sierica ≤1,25 x ULN o clearance della

creatinina calcolata ≥ 50 ml/min • Dipstick urinario per il dosaggio della proteinuria

<2+. Le pazienti che al basale risultano avere valori della proteinuria ≥2+ al dipstick urinario devono sottoporsi alla raccolta delle urine delle 24 ore ed evidenziare un livello di proteine <1 g nelle 24 ore.

13. Rapporto Internazionale normalizzato (International normalized ratio, INR) ≤1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time, aPTT) ≤1,5 x ULN nei 7 giorni


precedenti la randomizzazione, a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante a scopo profilattico.

14. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche trattate sono idonei per la partecipazione allo studio. I pazienti devono completare il trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia con o senza chirurgia o radiochirurgia stereotattica), ivi compresi eventuali cicli di farmaci steroidei, almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Il trattamento con anticonvulsivanti in atto al momento della randomizzazione (ossia ≥ 28 giorni) è consentito purché l’agente anticonvulsivante venga mantenuto a una dose stabile).

15. Le donne non devono essere in stato di gravidanza o allattare. Le pazienti in età fertile (ossia che hanno avuto l’ultimo flusso mestruale meno di 2 anni prima e che non sono state sottoposte a intervento chirurgico di sterilizzazione) devono utilizzare un metodo anticoncezionale ritenuto altamente efficace (i metodi di controllo delle nascite ammessi, ossia che sono associati a un tasso di insuccesso annuo <1%, includono gli impianti, i contraccettivi iniettabili, i contraccettivi orali combinati, i dispositivi intrauterini [intra-uterine device, IUD; solo spirali ormonali], l’astinenza sessuale o un partner vasectomizzato) nel corso dello studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l’ultima assunzione della(e) terapia(e) in studio. Le pazienti che hanno un utero intatto (escluse quelle che sono state in amenorrea negli ultimi 24 mesi) devono risultare negative al test di gravidanza sul siero nei 7 giorni precedenti la randomizzazione allo studio.

16. Gli uomini fertili devono acconsentire all’utilizzo di un metodo anticoncezionale ritenuto altamente efficace (i metodi di controllo delle nascite ammessi, ossia che sono associati a un tasso di insuccesso annuo <1%, includono l’utilizzo di impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, IUD [solo spirali ormonali] da parte della partner, l’astinenza sessuale o una precedente vasectomia) nel corso dello studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l’ultima assunzione della(e) terapia(e) in studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE 1. Tumori a quadro istologico misto, non a piccole cellule e a piccole cellule, o carcinomi adenosquamosi a quadro istologico misto a prevalenza squamosa.

2. Malattia positiva per mutazione del gene EGFR in base al test utilizzato presso il laboratorio locale. L’esecuzione del test EGFR non è obbligatoria. Nei centri in cui il test non viene eseguito routinariamente, i pazienti con stato mutazionale ignoto per EGFR


possono partecipare a questo studio. 3. Positività anamnestica per emottisi di grado ≥2

(almeno 2,5 ml di sangue rosso vivo) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.

4. Chirurgia (inclusa biopsia a cielo aperto) o significativa lesione traumatica nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, o previsione di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.

5. Chirurgia minore, incluso l’inserimento di un catetere permanente, nelle 24 ore precedenti la prima infusione di bevacizumab.

6. Evidenza che il tumore infiltra o confina con un vaso di grosso calibro (es. arteria polmonare o vena cava superiore) all’imaging.

7. Radioterapia in qualsiasi sede e per qualsiasi ragione nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. Nei 14 giorni precedenti la randomizzazione è ammessa la radioterapia palliativa delle lesioni ossee.

8. Uso attuale o recente (nei 10 giorni precedenti l’assunzione della prima dose di bevacizumab) di aspirina (> 325 mg/die) o clopidogrel (> 75 mg/die), o uso attuale o recente (nei 10 giorni precedenti l’assunzione della prima dose di bevacizumab) di anticoagulanti o trombolitici a dose piena (dose terapeutica) per via orale o parenterale a scopo terapeutico. È ammesso l’uso di anticoagulanti a scopo profilattico.

9. Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia ad alto rischio emorragico.

10. Sanguinamento gastrointestinale in atto. 11. Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione

arteriosa: sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg) nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o anamnesi positiva per crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

12. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ossia in atto; es. accidente cerebrovascolare [cerebrovascular accident, CVA] o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, angina instabile, scompenso cardiaco congestizio [congestive heart failure, CHF] di classe ≥ II secondo la New York Heart Association [NYHA], o grave aritmia cardiaca), che non sia controllata dalla terapia farmacologica o che possa interferire con la somministrazione del trattamento in studio.

13. Presenza di una ferita non cicatrizzata, di un’ulcera peptica attiva o di una frattura ossea non trattata.


14. Positività anamnestica per fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

15. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. I pazienti che si trovano nella fase di follow-up di studi clinici sul trattamento di 1a linea e che soddisfano tutti i criteri di idoneità possono essere arruolati in questo studio, purché il protocollo del trattamento di 1a linea ammetta la terapia con bevacizumab nella fase di follow-up.

16. Ipersensibilità nota a bevacizumab, a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o a uno qualsiasi dei SOC previsti dallo studio.

17. Diagnosi di neoplasia maligna diversa dall’NSCLC nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad esclusione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, del cancro della postata localizzato trattato con intento curativo e del carcinoma duttale in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS) trattato chirurgicamente con intento curativo.

18. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, obiettività o referto di laboratorio che ponga il ragionevole sospetto della presenza di una patologia o condizione che rappresenta una controindicazione alla terapia con un farmaco sperimentale o SOC utilizzato in questo studio, o che ponga il paziente ad alto rischio di complicazioni correlate al trattamento.

VALUTAZIONI DI: - EFFICACIA Le valutazioni cliniche includeranno la raccolta della

pregressa anamnesi medica, la raccolta dei precedenti trattamenti per il cancro e il PS ECOG. Valutazioni e analisi del tumore: • Il tumore sarà valutato utilizzando i criteri RECIST

(v.1.1) (vedere l’Appendice 1). Tutte le risposte osservate saranno confermate da una scansione di controllo, che sarà eseguita a distanza di almeno quattro settimane dalla rilevazione della risposta.

• Al basale sarà eseguita una TAC del torace e dell’addome superiore con mezzo di contrasto e.v.. Altre tecniche di imaging dovranno essere utilizzate come appropriato per garantire che tutte le localizzazioni note e sospette di malattia siano adeguatamente visualizzate e controllate per eventuali segni di PD, secondo i criteri RECIST v1.1. Le


valutazioni del tumore dovranno essere effettuate utilizzando per ogni paziente la stessa tecnica di imaging per tutta la durata dello studio.

• Al basale, i pazienti con metastasi ossee note o che mostrano segni clinici o biologici (es. fosfatasi alcalina sierica [alcaline phosphatase, ALP] >1,5 ULN) indicativi della presenza di una metastasi ossea, saranno sottoposti a una scansione ossea con isotopi. Nel caso in cui sia già stata eseguita una tomografia ad emissione di positroni [PET] con [18]-fluorodesossiglucosio (18FDG), lo svolgimento di questo esame non è ritenuto obbligatorio.

• Nei pazienti che presentano sintomi/segni indicativi di un interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) o altri sintomi neurologici inspiegati, le valutazioni del tumore potrebbero includere anche una TAC/RM cerebrale.

Per stimare i tassi e la durata della risposta per il trattamento di 2a linea, le valutazioni si baseranno sulle valutazioni del tumore che confermano la PD1 come basale (ossia sull’ultima valutazione effettuata prima del ciclo 1 del trattamento di 2a linea). Per stimare i tassi e la durata della risposta per il trattamento di 3a linea, le valutazioni si baseranno sulle valutazioni del tumore che confermano la PD2 come basale (ossia sull’ultima valutazione effettuata prima del ciclo 1 del trattamento di 3a linea).

- SICUREZZA Tutte le valutazioni saranno effettuate come specificato nello Schema delle Valutazioni (Tabella 1). Altre valutazioni potrebbero essere eseguite se clinicamente indicato. Saranno raccolti i dati relativi all’anamnesi medica e alle condizioni mediche significative, tutti gli eventi avversi (EA) in atto e gli EA risolti di grado ≥3 documentati durante il trattamento di 1a linea e di mantenimento. Tutti gli EA saranno valutati utilizzando i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AEs (NCI CTC-AE) (v. 4.0). Tutti i gradi degli EA, gli eventi avversi seri (EAS) e gli EA di interesse specifico saranno documentati in occasione di ogni visita per tutta la durata dello studio. Sarà calcolata l’incidenza degli EAS e degli EA non seri correlati a bevacizumab e/o ai SOC. Inoltre, saranno raccolte altre informazioni sugli EA di interesse speciale (seri e non seri), tra cui

o ipertensione


o sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)

o proteinuria o emorragie, con particolare attenzione all’emottisi

e alle emorragie del SNC o eventi tromboembolici arteriosi e venosi o complicanze nel processo di cicatrizzazione delle

ferite o perforazione gastrointestinale o fistole o CHF.

Questi eventi continueranno ad essere monitorati per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di bevacizumab. La TAC/RM cerebrale non è obbligatoria, ma deve essere effettuata in presenza di un sospetto clinico di metastasi al SNC. La valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF) sarà effettuata solo nei pazienti con CHF sintomatico, e dovrà essere ripetuta ogni 3 settimane fino alla risoluzione o stabilizzazione dell’evento. Un Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) verificherà la sicurezza e tollerabilità del regime in studio. La prima valutazione di sicurezza è programmata al momento in cui 150 pazienti randomizzati (circa 75 per braccio) risulteranno inclusi nello studio da almeno 2 mesi. Successivamente le valutazioni di sicurezza si svolgeranno ogni 6 mesi. Se appropriato, l’IDMC provvederà a modificare il piano di sicurezza.

- FARMACOCINETICA/ FARMACODINAMICA

Non pertinente (NP)

- QUALITÀ DELLA VITA (QoL)

La QoL sarà valutata ai momenti temporali indicati nello Schema delle Valutazioni (Tabella 1) utilizzando il questionario QLQ-C30/QLQ-LC13 della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

- BIOMARCATORI ESPLORATIVI (non DNA)

Questa parte dello studio è facoltativa. Per questo motivo, i pazienti che desiderano parteciparvi dovranno fornire un altro consenso informato. Campioni di sangue intero e di plasma destinati all’Archivio Clinico Roche (Roche Clinical Repository, RCR) saranno raccolti dai pazienti che hanno fornito il consenso al basale (dopo la documentazione della PD1 e prima della randomizzazione) e, dopo la randomizzazione, ogni 4 cicli (12 settimane) fino alla fine dello studio. Questi campioni saranno utilizzati per:


• studiare i meccanismi precoci, intermedi e tardivi di escape dal trattamento con bevacizumab e dal regime SOC

• esplorare l’associazione tra biomarcatori e risposta e tra biomarcatori e reazioni avverse.

• sviluppare test per la determinazione dei biomarcatori e stabilire le caratteristiche della performance di questi test.

Nuovi marcatori potenzialmente correlati all’attività della malattia e all’efficacia, alla sicurezza o al fallimento del trattamento vengono continuamente identificati. L’elenco definitivo delle analisi deve ancora essere completato, ma includerà la determinazione dei marcatori di angiogenesi (es. VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, neuropiline, angiopoietine, PlGF). Tutti i campioni esplorativi saranno conservati nell’RCR, una struttura centralizzata adibita alla conservazione a lungo termine dei campioni biologici umani. Tutti i campioni destinati all’RCR saranno distrutti entro e non oltre 15 anni dopo il congelamento finale della banca di campioni biologici del relativo studio clinico, a meno che le autorità regolatorie non ne richiedano la conservazione per un periodo più lungo.

- BIOMARCATORI ESPLORATORI (DNA)

Questa parte dello studio è facoltativa. Per questo motivo, i pazienti che desiderano parteciparvi dovranno fornire un altro consenso informato. Prima dell’inizio del trattamento, un campione per la ricerca dei biomarcatori ereditari da sottoporre alle analisi farmacogenetiche e genetiche sarà ottenuto da tutti i pazienti che partecipano a questo studio clinico. La raccolta di campioni di DNA da destinarsi all’RCR sarà subordinata all’approvazione del comitato etico locale. I polimorfismi di VEGF, i recettori di VEGF e i geni correlati sono stati valutati con successo variabile in diverse indicazioni, tra cui il cancro mammario, gastrico e renale, sia come marcatori prognostici sia come marcatori del rischio. La recente analisi dei polimorfismi del gene VEGF ha dimostrato l’associazione con vari genotipi e con un miglioramento della OS. Tutti i campioni esplorativi saranno conservati nell’RCR, una struttura centralizzata adibita alla conservazione a lungo termine dei campioni biologici umani. Tutti i campioni destinati all’RCR saranno distrutti entro e non oltre 15 anni dopo il congelamento finale della banca di campioni biologici del relativo studio clinico, a meno che le autorità regolatorie non ne richiedano la conservazione per un periodo più lungo.


- RACCOLTA DI CAMPIONI CLINICI PER LA GENOTIPIZZAZIONE

NP

- RACCOLTA OBBLIGATORIA DI CAMPIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI BIOMARCATORI

NP

PROCEDURE DI RANDOMIZZAZIONE

Pazienti con PD1 documentata in base ai criteri RECIST (v.1.1) saranno randomizzati (1:1) con sistema IW/VRS mediante un processo di randomizzazione centralizzata stratificata per blocchi, utilizzando i fattori di stratificazione specificati di seguito: • Tipo di SOC pianificato in 2a linea (erlotinib vs

docetaxel vs pemetrexed) • Numero di cicli di terapia di mantenimento con

bevacizumab (<6 vs >6) • Stato di fumatore (non fumatore vs ex-fumatore vs

fumatore attuale) ANALISI STATISTICHE: Considerazioni sulla dimensione campionaria:

Il calcolo della dimensione campionaria per questo studio si basa su un periodo di reclutamento di 24 mesi e su un follow-up di almeno 12 mesi. Sarà condotta un’analisi ad interim di efficacia. Assumendo una OS mediana dopo la progressione di 7,9 mesi (tasso di OS a 1 anno del 35%) nel gruppo di controllo e di 10,1 mesi (tasso di OS a 1 anno del 44%) nel braccio di trattamento (corrispondente a un hazard ratio di 0,78) e un’analisi ad interim di efficacia, per ottenere una potenza dell’80% per il log-rank test a un livello di significatività a due code del 5% sono necessari 528 eventi. Affinché gli eventi richiesti possano essere registrati nell’intervallo di tempo sopra specificato, sono necessari 293 pazienti per braccio di trattamento (586 pazienti in totale). L’analisi ad interim di efficacia si svolgerà dopo che sarà stato osservato il 70% degli eventi di OS, ossia dopo che si saranno verificati 370 eventi. L’analisi ad interim avrà un disegno sequenziale, in conformità con il limite predefinito di interruzione di O’Brien-Fleming implementato da Lan e DeMets. Come determinato dal pacchetto statistico East 5.2 (Early Stopping), il livello di significatività per l’analisi ad interim di efficacia sarà fissato a 0,0148 e a 0,0455 per l’analisi finale. Il livello di significatività per l’intero studio fissato per questa procedura sarà di 0,05. L’analisi ad interim di efficacia sarà effettuata da un IDMC. Ammettendo un tasso di drop-out post-randomizzazione di circa il 2%, la dimensione finale del campione sarà di 600 pazienti (300 per braccio di trattamento).


Efficacia: Le analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia saranno effettuate sulla popolazione intent-to-treat (ITT), definita come l’insieme di tutti i pazienti che hanno fornito il consenso informato e che sono stati randomizzati al trattamento in studio. L’analisi primaria di efficacia per questo studio confronterà la durata della OS dopo la progressione tra becavizumab più SOC e solo SOC. La durata della PFS (PFS2, PFS3) nei pazienti che non sono deceduti (o il cui decesso non è stato notificato o che sono stati persi al follow-up) all’epoca dell’analisi sarà censurata l’ultimo giorno in cui il paziente è stato considerato libero da progressione. Le differenze tra i bracci di trattamento per quanto riguarda la PFS saranno analizzate con un log-rank test stratificato (in base ai fattori di stratificazione utilizzati alla randomizzazione). Saranno fornite le curve di Kaplan-Meier, inclusive delle stime della PFS mediana e degli intervalli di confidenza. La OS sarà riassunta con le curve di Kaplan-Meier. Per ogni braccio di trattamento saranno riportate le stime della sopravvivenza mediana e i relativi intervalli di confidenza (IC) al 95%. Inoltre, saranno presentate le stime della OS e i corrispondenti IC al 95% a 6, 12 e 18 mesi. Le differenze tra i bracci di trattamento per quanto riguarda la OS saranno analizzate con un log-rank test stratificato. Per ogni braccio di trattamento saranno riassunti i tassi di risposta e i tassi di controllo della malattia, e la differenza stimata nei tassi di risposta sarà calcolata insieme ai relativi IC al 95%. Il test di Cochran-Mantel Haenszel, stratificato per gli stessi fattori applicati alla randomizzazione, sarà utilizzato per confrontare il tasso di risposta globale tra i bracci di trattamento. Inoltre, saranno forniti i risultati di un test del chi-quadrato non aggiustato. Le differenze nella durata della risposta saranno analizzate a scopi descrittivi con un log-rank test stratificato. Saranno fornite le curve di Kaplan-Meier, inclusive delle stime della durata mediana e dei relativi intervalli di confidenza. L’analisi di efficacia sopra descritta sarà effettuata anche per i sottogruppi specificati di seguito: - pazienti con adenocarcinoma - pazienti asiatici e non asiativi. Ulteriori informazioni sono reperibili nel Piano di Analisi Statistica. Sicurezza: Tutti i parametri di sicurezza saranno presentati nella


popolazione di sicurezza, definita come l’insieme di tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio dopo la randomizzazione. Gli EA saranno presentati in tabelle di frequenza. I dati di laboratorio saranno forniti sotto forma di statistica riassuntiva per ogni momento temporale di campionamento, utilizzando sia tabelle di contingenza che tabelle di frequenza. Tutti gli EA e tutte le variabili anomale di laboratorio saranno valutati utilizzando i criteri NCI CTC-AE v.4.0. Il PS ECOG sarà riassunto utilizzando la statistica descrittiva. I segni vitali saranno presentati per finestre temporali in elenchi e riassunti. Le informazioni relative al trattamento in studio saranno riassunte sotto forma di statistica descrittiva per durata, dose iniziale e dose cumulativa. Le analisi esplorative saranno effettuate su tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio dopo l’arruolamento. Qualità della vita (QoL): La QoL sarà valutata utilizzando il modulo core EORTC QLQ-C30 e il modulo specifico per il cancro del polmone QLQ-LC13. Le scale di valutazione della QoL saranno presentate in tabelle descrittive riepilogative al basale (randomizzazione al momento della PD1) e nel corso dello studio. Per confrontare la 2a linea e le linee successive di trattamento tra i bracci dello studio sarà utilizzato un modello misto a misure ripetute. I dati mancanti saranno gestiti in conformità con l’EORTC User’s Manual. Le percentuali di pazienti che riportano un miglioramento, un peggioramento o nessuna variazione della QoL correlata alla salute saranno riassunte in tabelle descrittive riepilogative al basale e nel corso dello studio. Per confrontare i tassi di risposta tra i bracci dello studio alla fine del trattamento, sarà utilizzato il test Cochran-Mantel Haenszel stratificato per gli stessi fattori utilizzati per stratificare la randomizzazione. Inoltre, saranno forniti i risultati di un test del chi-quadrato non aggiustato. Per analizzare il tempo al peggioramento della QoL correlata alla salute, sarà utilizzato il metodo di Kaplan-Meier per calcolare il tempo mediano al peggioramento, mentre il log-rank test stratificato sarà usato per confrontare la distribuzione del tempo al peggioramento nei bracci di trattamento. Analisi dei biomarcatori:


L’analisi dei biomarcatori servirà a determinare il valore prognostico di ognuno dei marcatori considerati. L’analisi descrittiva sarà condotta per prima. L’associazione tra ciascun biomarcatore e la prognosi sarà analizzata con il modello dei rischi proporzionali di Cox per gli endpoint di tempo all’evento, e con la regressione logistica per gli endpoint di risposta del tumore. Inoltre, sarà valutata l’interazione tra il trattamento e ciascun biomarcatore per quanto riguarda la prognosi. Saranno fornite analisi esplorative descrittive e grafiche dell’andamento nel tempo dei biomarcatori nel plasma e delle dimensioni del tumore. Altre analisi saranno specificate nel Piano di Analisi Statistica.

PROCEDURE (riassunto): Consenso informato

Prima di sottoporsi a qualsiasi procedura correlata allo studio i pazienti devono rilasciare il consenso informato scritto.

Se il paziente e il centro sperimentale a cui il paziente fa riferimento acconsentono a partecipare al sottostudio facoltativo per la determinazione dei biomarcatori previsto dal protocollo, il paziente deve rilasciare un consenso informato scritto a parte, specifico per la partecipazione al sottostudio sui biomarcatori. Periodo di screening/basale: Solo dopo aver fornito il consenso informato scritto, i potenziali partecipanti saranno sottoposti alle procedure di screening indicate di seguito, che dovranno svolgersi entro e non oltre 28 giorni (salvo diversamente specificato) prima dell’inizio del trattamento in studio, a meno che tali procedure non siano già state effettuate nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio come parte degli accertamenti medici di routine a cui si sottopone il paziente.

• Raccolta dei dati demografici (etnia inclusa), dell’anamnesi medica completa e delle malattie concomitanti.

• Raccolta dell’anamnesi del tumore al polmone, ivi compresi la storia dello stato di fumatore, i precedenti interventi chirurgici effettuati, le radioterapie, chemioterapie e gli altri trattamenti anti-tumorali ricevuti, gli EA manifestati durante il trattamento di 1a linea con 4-6 cicli di bevacizumab associato ad un regime di chemioterapia contenente una doppietta a base di platino, seguito da almeno 2 cicli di mantenimento con bevacizumab (monoterapia) prima della PD1 (gli EA in corso di tutti i gradi e gli EA risolti di grado ≥3 devono essere raccolti nell’anamnesi), i risultati delle analisi istologiche/citologiche, la localizzazione e stadiazione del tumore e, se disponibili, informazioni genetiche (es. stato mutazionale di EGFR).

• Elettrocardiogramma standard a 12-derivazioni (ECG).


• Esame obiettivo completo e misurazione dei segni vitali (ivi compresi altezza, peso ponderale e pressione arteriosa).

• Valutazione del PS ECOG.

• Gli esami clinici di laboratorio devono comprendere:

o ematologia (ossia emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi, conta dei globuli bianchi totali con formula leucocitaria, conta delle piastrine)

o test della coagulazione (INR e aPTT)

o ematochimica (comprese proteine totali [o sola albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina totale, creatinina, clearance della creatinina calcolata)

o esame delle urine con dipstick test. Se il dipstick test documenta valori della proteinuria ≥ 2+, deve essere effettuata la raccolta delle urine delle 24 ore per verificare che la funzionalità renale rientri nei limiti accettabili (<1 g al giorno).

• Test di gravidanza: le donne in età fertile dovranno sottoporsi a un test di gravidanza su siero, che dovrà essere effettuato non oltre 7 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio, o non oltre 14 giorni se viene eseguito anche un test di conferma sulle urine nei 7 giorni precedenti il giorno 1 del ciclo 1. Le donne che hanno subito un intervento di isterectomia documentabile non devono sottoporsi al test di gravidanza.

• Valutazioni e analisi del tumore: Il tumore sarà valutato utilizzando i criteri RECIST (v.1.1) (vedere l’Appendice 1) nei 28 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di terapia in studio, allo scopo di determinare il carico tumorale il più vicino possibile all’inizio del trattamento.

o Al basale sarà eseguita una TAC del torace e dell’addome superiore con mezzo di contrasto e.v.. Le valutazioni del tumore dovranno essere effettuate utilizzando per ogni paziente la stessa tecnica di imaging per tutta la durata dello studio.

o La PET e l’ecografia potrebbero non essere necessarie per effettuare le misurazioni del tumore.

o Al basale, i pazienti con metastasi ossee note o che mostrano segni clinici o biologici (es. ALP sierica >1,5 ULN) indicativi della presenza di una metastasi ossea, saranno sottoposti a una scansione ossea con isotopi. Nel caso in cui sia già stata eseguita una PET con 18FDG lo svolgimento di questo esame non è ritenuto obbligatorio.

o La TAC/RM cerebrale non è obbligatoria, ma deve essere eseguita qualora sussista il sospetto clinico di metastasi del SNC.

• Eventi avversi: dopo il rilascio del consenso informato, ma prima dell’inizio dei trattamenti in studio, saranno raccolti solo gli EAS causati da intervento obbligatorio secondo il protocollo (es. EAS correlati a procedure invasive come le biopsie, procedure di wash-out o assenza di run-in). Tutti gli altri EA devono essere documentati con l’anamnesi.

• QoL (EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13).

• Raccolta di campioni da destinarsi all’RCR (facolativa):


o Campioni di plasma per le analisi non genetiche (2 x 6 ml); e

o Un campione di sangue intero per le analisi genetiche (6 ml).

Randomizzazione

• Dopo la conferma dell’ideoneità e dopo la scelta di SOC in 2a linea, i pazienti saranno randomizzati (per ulteriori dettagli vedere la sezione 5.2) in un rapporto 1:1 a ricevere:

o braccio A: Bevacizumab 7,5 mg/kg e.v. o 15 mg/kg e.v. il giorno 1 ogni 21 giorni (+/- 3 giorni) in combinazione a SOC

o

o Braccio B: solo SOC ogni 21 giorni (+/- 3 giorni).

Fase di trattamento (2a linea e linee di trattamento successive):

Prima di ogni somministrazione della terapia in studio, i pazienti saranno sottoposti agli accertamenti specificati di seguito, secondo lo Schema delle Valutazioni:

• ECG standard a 12 derivazioni solo se clinicamente indicato.

• Valutazione della LVEF solo nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, da ripetere ogni 3 settimane fino alla risoluzione o stabilizzazione dell’evento. La valutazione della LVEF deve essere effettuata con lo stesso metodo per tutta la durata dello studio.

• Esame obiettivo completo e misurazione dei segni vitali (peso e pressione arteriosa) entro e non oltre 3 giorni prima del giorno 1 di ogni ciclo.

• Valutazione del PS ECOG all’inizio di ogni ciclo e al momento della progressione della malattia.

• Esami clinici di laboratorio, da effettuarsi entro e non oltre 7 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1, ed entro e non oltre 3 giorni prima del giorno 1 di ogni ciclo successivo, inclusi:

o ematologia (es. emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi, conta dei globuli bianchi totali con formula leucocitaria, conta delle piastrine)

o test della coagulazione (INR e aPTT)

o ematochimica (incluse proteine totali [o sola albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina totale, creatinina, calcolo della CrCl)

• Esame delle urine con dipstick test, da effettuarsi entro e non oltre 2 giorni prima del giorno 1 di ogni ciclo. Se il dipstick test documenta valori della proteinuria ≥2+, deve essere effettuata la raccolta delle urine delle 24 ore per verificare che la funzionalità renale rientri nei limiti accettabili (<1 g per giorno).

• Test di gravidanza: solo se clinicamente indicato.


• Le valutazioni del tumore saranno effettuate ogni 2 cicli (+/- 7 giorni) durante il trattamento di 2a linea, ogni 3 cicli (+/- 2 settimane) durante la 3a linea e le linee successive di trattamento e al termine dello studio. Se l’ultima valutazione del tumore è stata eseguita nei 28 giorni precedenti, la valutazione non dovrà essere ripetuta all’inizio della linea successiva di trattamento (ossia la prima valutazione della PD2 si svolgerà prima del ciclo 3 del trattamento di 2a linea, e la prima valutazione della PD3 prima del ciclo 4 del trattamento di 3a linea). La tecnica di imaging utilizzata per valutare il tumore dovrà rimanere invariata per tutta la durata dello studio. Le valutazioni saranno effettuate in conformità con i criteri RECIST v1.1. La valutazione della PD1 sarà considerata come il basale per la determinazione della PD2. La valutazione della PD2 sarà considerata come il basale per la determinazione della PD3, ecc. In caso di comparsa di sintomi a carico del SNC, nel corso dello studio potrebbe essere necessario eseguire una nuova TAC/RM cerebrale. Tutte le risposte osservate saranno confermate da una scansione di controllo, che sarà eseguita a distanza di almeno quattro settimane dalla rilevazione della risposta.

• Eventi avversi: in occasione di ogni visita saranno registrati tutti i gradi di tutti gli EA, gli EAS e gli EA di speciale interesse.

• Terapie e farmaci concomitanti: saranno registrati solo i farmaci rilevanti (ossia terapia di supporto per SOC) utilizzati per trattare l’NSCLC e eventuali condizioni clinicamente significative e gli EA (vedere la Sezione 4.4). La radioterapia e gli interventi di chirurgia saranno anch’essi registrati.

• La QoL (EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13) sarà valutata nei 3 giorni precedenti il giorno 1 di ogni ciclo fino al ciclo 2 del trattamento di 3a linea, quindi ogni 2 cicli fino alla PD3 inclusa o alla sospensione del trattamento in studio, e successivamente al termine dello studio.

• La raccolta di campioni da destinarsi all’RCR (facoltativa) consiste nel prelievo di:

o Campioni di plasma da sottoporre alle analisi non genetiche (2 x 6 ml) ogni 4 cicli (12 settimane, +/- 2 settimane) durante il trattamento e alla fine dello studio. Questi campioni possono essere ottenuti anche il giorno 1 del ciclo immediatamente successivo a quello indicato nella tabella, insieme ai campioni necessari per lo svolgimento delle analisi di laboratorio. In questo caso, occorre fare attenzione che solo il campione di sangue per le analisi non genetiche destinato all’RCR venga raccolto prima della somministrazione di qualsiasi componente del trattamento in studio;

• Se SOC deve essere interrotto a causa di tossicità o su richiesta del paziente:

o i pazienti del braccio A devono continuare il trattamento con bevacizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso. Non sono ammessi crossover.

o può essere iniziato il trattamento con un SOC alternativo.

• Se uno o tutti i SOC devono essere sospesi a causa di tossicità o a causa del completamento del ciclo di trattamento, il paziente deve continuare il trattamento con bevacizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso.


Follow-up post-trattamento per i pazienti che interrompono prematuramente il trattamento:

Visita di follow-up per la valutazione della sicurezza: 30 giorni (+/- 2 giorni) dopo l’assunzione dell’ultima dose di bevacizumab (Braccio A) o di SOC (braccio B), i pazienti dovranno sottoporsi a una visita di follow-up per la valutazione della sicurezza, includente un esame obiettivo generale, la misurazione dei segni vitali e del PS ECOG, la raccolta di tutti gli EA, gli EAS e gli EA di speciale interesse, la valutazione dei parametri di laboratorio e l’esame dei farmaci e delle terapie concomitanti. Inoltre, sarà valutata la QoL.

Visita di follow-up per la valutazione della PD (prima della PD3): I pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio saranno visitati ogni 12 settimane (+/- 2 settimane) (la prima visita si svolgerà 8 settimane dopo la visita di follow-up per la valutazione della sicurezza). Le valutazioni includeranno un esame obiettivo generale, la misurazione dei segni vitali e del PS ECOG (fino alla PD3), la valutazione del tumore (fino alla PD3), la raccolta di tutti gli EAS correlati al trattamento e di tutti gli EA di speciale interesse che si sono sviluppati nei 6 mesi successivi alla sospensione del farmaco, e l’esame dei farmaci e delle terapie concomitanti (fino alla PD3).

Follow-up della sopravvivenza (dopo la PD3): Dopo la visita di follow-up per la valutazione della sicurezza/le visite di follow-up per la valutazione della PD nel caso in cui queste si svolgano in un momento successivo (vedere sopra), i pazienti saranno contattati ogni 12 settimane (+/- 2 settimane) fino al termine dello studio per verificare il loro stato di sopravvivenza e, se pertinente, per monitorare gli EAS correlati al trattamento e gli EA di speciale interesse insorti nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia.

Fine dello studio (tutti i pazienti):

Visita finale dello studio: Questa visita si svolgerà al termine dello studio, fatta eccezione per i pazienti che sono deceduti prima della conclusione dello studio, che hanno ritirato il consenso ad essere seguiti nell’ambito dello studio o che sono stati persi al follow-up.

In base allo stato del paziente alla visita finale dello studio, le valutazioni includeranno le procedure specificate per la visita indicata in corrispondenza dello stato del paziente. Per esempio: per un paziente che sta ricevendo il trattamento saranno previste diverse valutazioni, inclusa una valutazione del tumore (se non è stata effettuata nei 28 giorni precedenti), mentre per un paziente in follow-up per la sopravvivenza che ha interrotto bevacizumab 8 mesi prima saranno raccolte solo le informazioni relative a un eventuale decesso e agli EAS correlati al trattamento..


Tabella 1 Schema delle valutazioni Periodo basale

pretrattamento Periodo di trattamento Follow up per i pazienti che interrompono

prematuramente il trattamento Fine dello

studio

Screening entro il

giorno 1 del ciclo 1

Ciclo o intervallo

28 g 7 g

Rand.

Seconda linea prima di

ogni ciclo

PD 2

Terza linea Prima di ogni

ciclo

PD3

Quarta linea & linee

successive prima di ogni

ciclo

Giorno 30 (+/- 2 giorni)

Ogni 12 settimane

prima della PD319

Ogni 12 settimane dopo la PD319

Termine dello studio20

Consenso informato X

Criteri di idoneità X

Dati demografici, anamnesi medica e malattie concomitanti

X

Anamnesi del tumore polmonare1

X

ECG X Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Frazione di eiezione ventricolare sinistra

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Secondo indicazione

clinica

Esame obiettivo e segni vitali Vitali3

X X X X X X X

PS ECOG X X X X X X X

Ematologia4, X X X X X X

Coagulazione5 X X X X X X

Ematochimica 6 X X X X X X

Esame delle urine7,8 X X X X X X

Test di gravidanza2 X Secondo indicazione

clinica 2

Secondo indicazione

clinica 2

Secondo indicazione

clinica 2

Secondo indicazione

clinica 2

Secondo indicazione

clinica 2

Valutazione del tumore9

X Ogni 2 cicli9 Ogni 3 cicli9 Ogni 3 cicli9 X x

EA, EAS e EA di speciale interesse10

Solo EAS correlati agli

interventi

R A N D O M I Z Z A Z I O N E

Cont.

2a

PROGRESS I ON E

DI

M A LATTI A

Continuativamente

3a

PROGRESS I ON E

DI

M A LATTI A

Cont. Tutti gli EA EA in corso e correlati, EAS correlati ed EA di

speciale interesse

X


Periodo basale pretrattamento

Periodo di trattamento Follow up per i pazienti che interrompono prematuramente il trattamento

Fine dello studio

Screening entro il

giorno 1 del ciclo 1

Ciclo o intervallo

28 g 7 g

Rand.

Seconda linea prima di

ogni ciclo

PD 2

Terza linea Prima di ogni

ciclo

PD3

Quarta linea & linee

successive prima di ogni

ciclo

Giorno 30 (+/- 2 giorni)

Ogni 12 settimane

prima della PD319

Ogni 12 settimane dopo la PD319

Termine dello studio20

SOC ± Bevacizumab11

X12 X13 X14 X

Farmaci e terapie concomitanti di rilievo (incl. radioterapia & chirurgia)

X X X X X X

Sopravvivenza X Cont. Continuativamente

Cont. Continuativamente

X

QoL15 X X16 X Ogni 2 cicli X X X16

Biomarcatori (DNA), se applicabile17

X

Biomarcatori (non DNA), se applicabile18

X Ogni 4 cicli Ogni 4 cicli Ogni 4 cicli X

Note: 1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata (effettuata su un campione ottenuto alla biopsia o alla broncoscopia) di NSCLC prevalentemente non-

squamoso, localmente recidivato o metastatico. 2. Per informazioni sui requisiti richiesti per lo svolgimento del test di gravidanza, vedere la Sezione 5.4.1 3. Inclusi peso ponderale e pressione arteriosa. L’altezza sarà misurata solo allo screening. I parametri da valutare negli esami obiettivi successivi saranno stabiliti di

volta in volta in base ai sintomi di presentazione del paziente. 4. Ematologia (emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi, conta dei globuli bianchi totali con formula leucocitaria, conta delle piastrine) nei 7 giorni precedenti il

ciclo 1, nei 3 giorni precedenti l’inizio dei cicli successivi. I risultati dei test ematologici devono essere disponibili prima della somministrazione del trattamento in studio. Tutte le anomalie devono essere registrate nella Scheda Raccolta dati elettronica (eCRF) come EA.

5. INR e aPTT all’ingresso nello studio e quando clinicamente indicato. Nei pazienti in trattamento con dosi piene di derivati cumarinici al basale, devono essere eseguite due valutazioni consecutive dell’INR a distanza di 1-4 giorni l’una dall’altra. Nei pazienti in terapia anticoagulante a dosi piene o a scopo profilattico, l’INR/aPTT deve essere controllato almeno prima dell’inizio di ogni ciclo di SOC. Tutte le anomalie devono essere registrate nella Scheda Raccolta dati elettronica (eCRF) come EA.

6. Ematochimica (incluse proteine totali [o sola albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina totale, creatinina): entro 7 giorni prima del ciclo 1, entro 3 giorni prima dei cicli successivi. I risultati dei test ematologici devono essere disponibili prima della somministrazione del trattamento in studio. Tutte le anomalie devono essere registrate nella Scheda Raccolta dati elettronica (eCRF).

7. Analisi delle urine: entro 7 giorni prima del ciclo 1, entro 3 giorni prima dei cicli successivi. I risultati delle analisi delle urine devono essere disponibili prima della somministrazione del trattamento in studio. Tutte le anomalie devono essere registrate nella Scheda Raccolta dati elettronica (eCRF).


8. Dipstick test per il dosaggio della proteinuria da effettuarsi entro 2 giorni prima della somministrazione di bevacizumab, a meno che sia stata effettuata la raccolta delle urine delle 24 ore come specificato nel protocollo, Sezione 6.1.1.3.

9. Valutazioni del tumore: (per ogni paziente deve essere utilizzata la stessa modalità di imaging (TAC/RM) per tutta la durata dello studio) ogni 2 cicli (+/- 7 giorni) dal giorno della randomizzazione fino al 2° evento di progressione della malattia, dopo il quale le valutazioni del tumore devono essere effettuate ogni 3 cicli (+/- 2 settimane). Le valutazioni del tumore si effettuano alla PD. Se l’ultima valutazione del tumore è stata effettuata nei 28 giorni precedenti, la valutazione non dovrà essere ripetuta all’inizio della linea successiva/fine del trattamento . Sezione 5.3.1

10. Tutti gli EA, EAS ed EA di speciale interesse devono essere registrati per tutto il periodo dello studio. Dopo il rilascio del consenso informato, ma prima dell’inizio del trattamento in studio, saranno raccolti solo gli EAS causati da un intervento obbligatorio secondo il protocollo (es. EAS correlate a procedure invasive come le biopsie, wash-out o assenza di run-in). Per informazioni sul follow-up degli EA, fare riferimento al protocollo Sezione 7.1.2. Gli eventi non correlati al trattamento in studio devono essere monitorati per un periodo di 30 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di bevacizumab. Gli EA di speciale interesse devono essere riferiti per un periodo di 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di trattamento. Gli EAS devono essere segnalati a tempo indeterminato.

11. Il cross-over di bevacizumab non è consentito. 12. Lo standard di trattamento (SOC) di 2a linea include erlotinib, docetaxel o pemetrexed. I cicli hanno una durata di 21 giorni 21 (+/- 3). 13. La scelta di SOC in 3a linea è a discrezione dello sperimentatore. Il cross-over di bevacizumab non è consentito. I cicli hanno una durata di 21 giorni 21 (+/- 3). 14. La scelta del SOC di quarta linea e delle linee successive è a discrezione dello sperimentatore. La somministrazione di bevacizumab (inclusa la monoterapia) può

continuare nei pazienti che traggono beneficio dal farmaco. Il cross-over di bevacizumab non è consentito. I cicli hanno una durata di 21 giorni 21 (+/- 3). 15. Durante il periodo di trattamento, prima di ricevere la terapia i pazienti devono completare una serie di questionari sulla QoL. 16. Da non ripetere se effettuata entro 1 settimana dopo l’ultima valutazione del questionario/valutazione sulla QoL. 17. Facoltativa; richiede il rilascio di un altro consenso informato scritto. Un campione di sangue intero di 6 ml per l’RCR (in provette K3 EDTA) per lo svolgimento

delle analisi genetiche sarà raccolto prima dell’inizio del trattamento. 18. Facoltativa; richiede il rilascio di un altro consenso informato scritto. Due campioni di plasma per l’RCR (in provette EDTA) di 6 ml ciascuno per analizzare

l’espressione delle proteine saranno raccolti prima dell’inizio del trattamento, ogni 4 cicli (12 settimane [+/- 2 settimane]) durante il trattamento, e alla fine dello studio.

19. La prima visita si svolgerà 8 settimane (+/- 2 settimane) dopo la visita del giorno 30, successivamente ogni 12 settimane (+/- 2 settimane). 20. É indicato Il numero massimo di valutazioni applicabili. (cioè per un paziente che è ancora in trattamento alla fine dello studio. I pazienti in un altro follow-up

saranno sottoposti alle valutazioni specificate nella rispettiva visita di follow up).

Date post:	30-Dec-2019
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SINOSSI DI PROTOCOLLO AvaALL.pdfLa dose di bevacizumab (7,5 o 15 mg/kg e.v.) sarà la stessa che è...

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