Terapia con Terapia con IpoglicemizzantiIpoglicemizzanti Orali:Orali:
quali raccomandazioni dalle quali raccomandazioni dalle linee guida?linee guida?linee guida?linee guida?
Dott.DonatoDott.Donato ZocchiZocchi MMGMMG
Contenuti della presentazioneContenuti della presentazione
•• Stili di vita nel diabeticoStili di vita nel diabetico
•• Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali (IpO)(IpO)(IpO)(IpO)
•• Quando iniziareQuando iniziare•• Che obbiettivo perseguireChe obbiettivo perseguire•• Con quale farmaco iniziareCon quale farmaco iniziare•• Come modificare la monoterapiaCome modificare la monoterapia•• Raccomandazioni sulla sicurezzaRaccomandazioni sulla sicurezza
•• ConclusioniConclusioni
Linee GuidaLinee Guida
Come e dove le abbiamo Come e dove le abbiamo
cercate e selezionate
(ricerca sistematica)
Abbiamo considerato solo quelle che …
– Contenevano raccomandazioni su IpO
– Avevano una buona qualità metodologica
Reperite 49 linee guidaReperite 49 linee guida
Escluse 42
Linee GuidaLinee Guida
– Includevano popolazioni caucasiche (simili ai nostri pazienti)
– Erano state pubblicate dopo il 2001
Escluse 42
7 linee guidaanalizzate
Come abbiamo valutato la Qualità delle Linee Guida
� Panel multidisciplinareTutte le figure (mediche e non-mediche) importanti nel percorso di cura sonopresenti
�� Presenza di MMG nel panelPresenza di MMG nel panel�� Presenza di MMG nel panelPresenza di MMG nel panel
�� GradingGradingViene esplicitato con che forza vengono espresse leraccomandazioni, e da che tipo di prove (livello di prova) sono state ricavate
�� Ricerca sistematicaRicerca sistematicale raccomandazioni sono formulate a partire da una revisione sistematica della letteratura
2007 2007 . . . . �� ..
2007 2007 �� �� �� ..
2008�� �� �� ��
2003 2003 �� �� �� ..
National Institute for Clinical
Excellence (UK)
American Diabetes
Association (USA)Canadian Diabetes
Association (CAN)
Associazione Medici
Diabetologi (I)
2006 2006 �� �� �� ..
20032003�� �� �� ��
��Panel multidisciplinare Panel multidisciplinare ��Presenza di MMG nel panel Presenza di MMG nel panel ��GradingGrading ��Ricerca sistematicaRicerca sistematica
20062006�� �� �� ��
Department of Veterans Affairs (USA) Institute for Clinical Systems Improvement
(USA)
Haute Autorité de Santé (F)
Il nostro uomoIl nostro uomo ……
A. Fisiologica:A. Fisiologica:
48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’ 48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’ sposato, ha problemi familiari. Alimentazione sposato, ha problemi familiari. Alimentazione disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.
A. FamiliareA. Familiare::A. FamiliareA. Familiare::madre diabetica e ipertesa. madre diabetica e ipertesa.
A.P. RemotaA.P. Remota::da 20 anni sovrappeso.da 20 anni sovrappeso.Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Normoteso. Esegue regolarmente gli esami Normoteso. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.ematochimici e i controlli pressori.
Esame ObiettivoEsame Obiettivo
Peso: Peso: 85 kg85 kg
Altezza: Altezza: 182 cm182 cm
BMI: BMI: 25.7 kg/m25.7 kg/m22BMI: BMI: 25.7 kg/m25.7 kg/m22
PA: PA: 130/80 mmHg130/80 mmHg
Non lesioni al piede. Non lesioni al piede.
Non segni di neuropatia periferica. Non segni di neuropatia periferica.
Polsi arteriosi periferici normoPolsi arteriosi periferici normo--isosfigmiciisosfigmici
Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma
Esami in visioneEsami in visione
Glicemia a digiuno: 150 mg/dlGlicemia a digiuno: 150 mg/dl HbA1c: 7.8%HbA1c: 7.8%Colesterolo totale: 268 mg/dlColesterolo totale: 268 mg/dl HDL: 41 mg/dlHDL: 41 mg/dlTrigliceridi: 205 mg/dlTrigliceridi: 205 mg/dl LDL (calc.): 186 mg/dlLDL (calc.): 186 mg/dlAST: 38 UI/lAST: 38 UI/l ALT: 40 UI/lALT: 40 UI/lUricemia: 6.2 mg/dlUricemia: 6.2 mg/dl Es. urine: nella normaEs. urine: nella normaMicroalbuminuria: 10 mg/lMicroalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dlCreatinina: 0.8 mg/dlMicroalbuminuria: 10 mg/lMicroalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dlCreatinina: 0.8 mg/dl
Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.ECG: tracciato nei limiti della norma.ECG: tracciato nei limiti della norma.ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.
ElementiElementi in ingressoin ingresso
•• Alimentazione scorretta, vita sedentaria, Alimentazione scorretta, vita sedentaria,
stressstress
•• Paziente giovane con recente diagnosi di Paziente giovane con recente diagnosi di
diabetediabete
•• Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso
corporeocorporeo
Come procediamo?Come procediamo?
•• Schema alimentare Schema alimentare senzasenza farmaci farmaci
•• Schema alimentare Schema alimentare concon farmacifarmaci
Quando iniziare una terapia con IpO?Quando iniziare una terapia con IpO?
la correzione degli stili di vita deve precedereed accompagnare le terapie farmacologiche
TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO
La nostra scelta…La nostra scelta…
•• Schema alimentare Schema alimentare
•• Raccomandazioni su regolare attività fisicaRaccomandazioni su regolare attività fisica
Terapia medica non farmacologicaTerapia medica non farmacologica
modificazione modificazione
Riduzione apporto calorico
Calo
Moderata riduzione dell’apporto calorico
(riduzione di 500/1000 kcal/die)
lenta ma progressiva riduzione del peso
(-0.45/0.90 kg/settimana)
modificazione modificazione stile di vitastile di vita
Aumento attività fisica
ponderale
Attività fisicaAttività fisica
•• inizialmente modesta inizialmente modesta
•• intensità tarata sul pazienteintensità tarata sul paziente
•• aumentata gradualmente aumentata gradualmente •• aumentata gradualmente aumentata gradualmente
•• distribuita in almeno 3 distribuita in almeno 3 giorni/settimana (non più di 2 giorni/settimana (non più di 2 giorni consecutivi senza attività)giorni consecutivi senza attività)
Perché promuovere attività fisica e dieta?Quali prove di efficacia?
HbA1c HbA1c
Risultati di quattro revisioni sistematiche:Moore 2004, Norris 2005, Snowling 2006, Thomas 2006
si riduce significativamente (0.5%-1%) agendo intensivamente sugli stili
di vita (attività fisica e/o dieta)
Peso corporeo, valori di PA, circonferenza vitatendenzialmente si riducono, ma senza differenze statisticamente
significative (disponibili pochi studi con pochi pazienti)
…e naturalmente:astensione dal fumo
•• Non esistono studi che ne Non esistono studi che ne
abbiano misurato gli effetti abbiano misurato gli effetti
positivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabeticipositivi sui pazienti diabetici
•• I vantaggi dell’astensione dal I vantaggi dell’astensione dal
fumo sono trasferibili a tuttifumo sono trasferibili a tutti
6 mesi dopo6 mesi dopo ……
A.P. RecenteA.P. Recente::Non modifica del peso e dei parametri metaboliciNon modifica del peso e dei parametri metabolici
Come procediamo?Come procediamo?
•• Schema alimentare senza farmaci Schema alimentare senza farmaci
•• MetforminaMetformina
•• SecretagogoSecretagogo•• SecretagogoSecretagogo
•• GlitazoneGlitazone
•• Associazione tra più farmaciAssociazione tra più farmaci
•• InsulinaInsulina
Quando iniziare una terapia con IpO?Quando iniziare una terapia con IpO?
HbA1c: parametro da considerare quale obiettivo da raggiungere per ogni pazienteobiettivo da raggiungere per ogni paziente
TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO
Terapia con IpO: Terapia con IpO: quale obiettivo perseguire?quale obiettivo perseguire?
CAN CAN 20032003
VETVET20032003
HASHAS20062006
ICSIICSI20062006
ADA ADA 20072007
AMD AMD 20072007
NICE NICE 20082008
bozzabozza
Valori di HbA1cValori di HbA1c
<7% 7.0% 6.5% <7.0% 7.0% 7.0% 6.5%
Fino a 9% se Fino a 9% se complicanze complicanze microvascomicrovasco--
lari e/o lari e/o aspettativa aspettativa
di vita ridottadi vita ridotta
<7.0%<7.0%in triin tri--
terapiaterapia
Livelli Livelli superiori superiori
se se ipoglicemia ipoglicemia
grave, grave, ridotta ridotta
aspettativa aspettativa di vita, di vita, gravi gravi
comorbilitàcomorbilità
<7.5%<7.5%in biin bi--
terapiaterapia
Studio UKPDS 35Stratton, BMJ 2000;321:405-12
Disegnoosservazionale prospettico
Pazienti4585
Inci
denz
a st
anda
rdiz
zata
x 1
000
anni
/per
sona
(%
)Riduzione dell’1% di HbA1c = riduzione relativa media del 21% (95%IC 17%-24%) complicanze
cliniche legate al diabete
4585
Follow-up mediano10 anni
Outcome primarioQualsiasi evento o morte legato al diabete + mortalità totale
Valore medio di HbA1c (concentrazione %)
Inci
denz
a st
anda
rdiz
zata
x 1
000
anni
/per
sona
(%
)
CAN 2003
VET2003
ICSI2006
HAS 2006
ADA 2007 AMD
2007
NICE 2008
bozza
BMI≥25 BMI>25Tutti i
pazientiTutti i
pazientiBMI>25
Pazienti obesi
La metformina è di I°sceltanei pazienti sovrappeso
pazienti pazienti obesi
. METin tutti i pazienti obesi e
non
TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO
CAN 2003
VET2003
ICSI 2006
HAS 2006
ADA 2007
AMD 2007
NICE 2008bozza
Qualsiasi MET,
…e nei pazienti non obesi o non sovrappeso?
Qualsiasi IpO,
insulina, biterapia
MET,SULF
MET MET
Qualsiasi IpO,
insulinaparimenti efficaci
MET,SULF
(SULF di I°scelta se
necessaria risposta rapida)
insulina anche
in mono-terapia
SULF, GLIT
se METContro-indicata
Opzione SULF, GLIN
se BMI <27
METin tutti i pazienti obesi e
non
N°pazienti
Ogni evento Ogni evento correlato al diabetecorrelato al diabete
MortalitàMortalitàInfarto Infarto
miocardicomiocardico
MET MET vvs s
Metforminaprove di efficacia su outcomes clinici
RCT in aperto, Follow-up mediano 11 anni
Studio UKPDS 34Turner, The Lancet 1998;352(9131):854-65
METFORMINAMET MET vvs s trattamento trattamento intensivo conintensivo conSULF / INSSULF / INS
12931293Riduzione assoluta Riduzione assoluta
del rischio del rischio 8%8%NNT 12NNT 12
Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 5%5%
NNT 19NNT 19
Non Non significativosignificativo
MET MET vs vs trattamento non trattamento non intensivointensivo
753753Riduzione assoluta Riduzione assoluta
del rischio del rischio 10%10%NNT 10NNT 10
Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 7% 7%
NNT 14NNT 14
Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio del rischio 6% 6%
NNT 16NNT 16
Molti pazienti
Follow-up lungo (11 anni)
Risultati “robusti” su outcomes clinici (non surrogati)
La nostra scelta…
• Schema alimentare
• Raccomandazioni sulla regolare attività fisica
• Metformina 500 mg x 3/die
Due anni dopo …
A.P. Recente:da 2 anni in trattamento con metformina.Normoteso. Dislipidemia in trattamento con statina. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.pressori.Non assume sempre con regolarità la terapia prescritta.
Ha avuto un progressivo peggioramento del quadrometabolico nell’ultimo anno.
Esami in visione
Glicemia a digiuno: 195 mg/dl HbA1c: 8.5%Colesterolo totale: 182 mg/dl HDL: 38 mg/dlTrigliceridi: 133 mg/dl LDL (calc.): 117 mg/dlAST: 19 UI/l ALT: 20 UI/lAST: 19 UI/l ALT: 20 UI/lUricemia: 5.2 mg/dl Es. urine: nella normaMicroalbuminuria: 9 mg/l Creatinina: 0.7 mg/dl
Come procediamo?
• Aumento dosaggio metformina
• Associazione metformina con un altro farmaco• Associazione metformina con un altro farmaco
• Insulina
Veterans 2003 ICSI 2006
Iniziare: 500mg x 2/dieIncrementi di 500mg/ settimana
Iniziare: 500mg x1 o x 2/dieMax dose normalmente efficace:
Dosaggi della metforminaCosa consigliano le linee guida?
fino a 1000mg x 2/die
Dose max: 2550mg/die
1000mg x2/die
Dose max: 2550mg/die o 1000mg x2/die
In scheda tecnica, dose massima giornaliera: 2500 – 3000 mg / die
Il paziente dopo 6 mesiIl paziente dopo 6 mesi
Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la metformina secondo la prescrizione. metformina secondo la prescrizione.
Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)
BMI: 26.9 kg/mBMI: 26.9 kg/m22
PA: 125/80 mmHgPA: 125/80 mmHg
HbA1c: 8.0%HbA1c: 8.0%
Quale farmaco associare?Quale farmaco associare?
•• Metformina + secretagogoMetformina + secretagogo
•• Metformina + glitazoneMetformina + glitazone•• Metformina + glitazoneMetformina + glitazone
•• Metformina + AcarboseMetformina + Acarbose
•• Insulina +/Insulina +/-- MetforminaMetformina
CAN CAN 20032003
VETVET20032003
ICSI ICSI 20062006
ADA ADA 20072007
AMD AMD 20072007
NICE NICE 20082008bozzabozza
HAS HAS 20062006
Metformina + qualsiasi Metformina + qualsiasi IpOIpO
Quale farmaco associare?....
Cosa dicono le LGCosa dicono le LG
IpOIpO
Obesi:Obesi:
MET+GLITMET+GLIToppureoppureMET+MET+ACARBACARB
Non obesi:Non obesi:
MET+ SULFMET+ SULFoppureoppureMET+GLINMET+GLINoppureoppureSULF+GLITSULF+GLIT
MET + SULFMET + SULF
se con SULF compare se con SULF compare ipoglicemia:ipoglicemia: MET + GLIT MET + GLIT
Tutte le linee guida•• eguale efficacia ipoglicemizzanteeguale efficacia ipoglicemizzante delle diverse delle diverse
molecole di questa classemolecole di questa classe
Alcune linee guida
SULFONILUREE
Alcune linee guidacautelacautela nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in pazienti pazienti
•• anzianianziani•• con con insufficienza renaleinsufficienza renale•• maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le
molecole a lunga durata d’azionemolecole a lunga durata d’azione rispetto a rispetto a quelle a breve durataquelle a breve durata
SULFONILUREE
• nei pazienti anziani non è opportuno
utilizzare la clorpropamide e glibenclamide
• preferibili gliclazide e glimepiride
METFORMINA e scompenso cardiacoMETFORMINA e scompenso cardiaco
NICE 2008NICE 2008““ In caso di In caso di disfunzione cardiacadisfunzione cardiaca il beneficio il beneficio della terapia con metformina dovrebbe essere della terapia con metformina dovrebbe essere
discusso con il pazientediscusso con il paziente ””
ADA 2007ADA 2007““ Nei pazienti in trattamento per Nei pazienti in trattamento per scompenso scompenso
cardiacocardiaco la metformina è la metformina è controindicatacontroindicata ””
Metformina: cautela nei pazienti con Metformina: cautela nei pazienti con insufficienza renale o epaticainsufficienza renale o epatica
– Rivalutare dose se creatinina >1,5 mg/dl o VFG<45 ml/min/1.73 m2
– Interrompere se creatinina >1,7 mg/dl o VFG <30 ml/min/1.73 m2
– Cautela se rischio di rapido deterioramento della funzione renale, o di declino di VFG<45 ml/min/1.73 m2
– Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il – Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il beneficio della terapia dovrebbe essere discusso
� Anziani : non opportuna se creatinina >1,5mg/dl (>1,4 mg/dl se femmine) o se la clearancedella creatinina è suggestiva di ridotta funzionalitàrenale
� controllo della creatininemia almeno una volta all’annoe in caso di incremento posologico (misurare la clearance della creatinina se età >80 anni o ridottamassa muscolare)
Metformina
e rischio di acidosi lattica
Quanto è clinicamente rilevante il problema?Quanto è clinicamente rilevante il problema?
Metformina e acidosi lattica
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus
Salpeter 2006
Un rischio molto basso
L’uso di metformina non ha prodotto alcun evento di acidosi lattica in 47.846 pazienti-anno
(osservazione da 206 studi)
Salpeter 2006
In sintesiIn sintesi
•• Nelle principali LG la concordanza delle Nelle principali LG la concordanza delle raccomandazioni è maggiore (anche se non raccomandazioni è maggiore (anche se non completa) su completa) su aspetti generaliaspetti generali della strategia della strategia terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)utilizzo della metformina)
•• Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati come come sovrapponbilisovrapponbili in termini di efficaciain termini di efficacia