AUSL 9 MACERATA

Commissione per la promozione dell ’attività scientifica

( a cura di M. Catarini ed A. Berbellini)

Versione 1999/2

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

LINEE GUIDA

Rev. 99/2

Abbreviazioni ed acronimi frequentemente usati

Angio : angiopneumografia

BBdx : blocco di branca dx

DD : D-dimero

ECD : ecocolor doppler (venoso)

EGA : emogasanalisi

EP : embolia polmonare

IMA : infarto miocardico acuto

PVC : pressione venosa centrale

SP : scintigrafia polmonare perfusionale

TAO : terapia anticoagulante orale

TC spir. : Tc spirale

TEV : tromboembolismo venoso

TVP : trombosi venosa profonda

VD : ventricolo dx

RIASSUNTO OPERATIVO L’EMBOLIA POLMONARE (E.P.) E’ UNA DIAGNOSI PROBABILISTICA 1) Sospettare la E.P. in base ai sintomi e segni:

nelle tabelle relative ( pag. 13) sono riportati i sintomi considerati più predittivi di malattia o che escludono la E.P. 2) Va distinta la presentazione clinica severa (ipotensione, collasso, e/o sincope) dall a presentazione clinica senza

impegno emodinamico, perché i tempi di diagnosi, le indagini per la diagnosi e la terapia differiscono.

2.1.1 presentazione clinica severa (vedi pag.7,13) Fare ecg, Ega, per escludere altre malattie; fare ecocardiografia urgente, se non diagnostica fare TC spirale polmonare. Considerare la Angiografia se non diagnosi raggiunta. Trattamento : Trombolisi per E.P. confermata, o altra terapia specifica se diagnosi alternativa raggiunta.

2.2 presentazione emodinamicamente stabile: utile distinguere se con sintomi tipici e non tipici (vedi pag.3,4,5,6,13) Fare ecg, Rx torace, Ega, determinazione del D-Dimero; servono per valutare diagnosi alternative più che per confermare la E.P

3) Emettere la probabilità clinica pre test in base ai sintomi, probabilità di diagnosi alternative, presenza del o dei Fattori di rischio (vedi pag.21). SCRIVERLA NELLA RICHIESTA DELLA SCINTIGRAFIA POLMONARE, IN CASO DI PRESENTAZIONE SENZA IMPEGNO EMODINAMICO

4) Iniziare bolo di eparina 80 ui/Kg ev., non effettuarlo se ci sono controindicazioni all’ uso delle eparine, o bassa probabilità clinica pre test. 5) Fare scintigrafia polmonare nella giornata di emissione della probabilità clinica pre test e/o inizio della eparina. 6) Iniziare con l’ ecocolordoppler venoso agli arti inferiori se c’è gravidanza, pregressa E.P. o TVP o paziente con riserva cardio-polmonare ridotta( vedi pag.8,14) 7) Una volta ricevuta la risposta dello scan vedi tabella seguente per indicazioni al trattamento:

TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE

NESSUN TRATTAMENTO

ULTERIORI INDAGINI *

Probabilità clinica alta od intermedia + Scan ad alta probabilità

Probabilità clinica bassa + Scann a bassa probabilità

Probabilità clinica alta od intermedia + Scann a bassa probabilità

Qualsiasi probabilità clinica

+ Probabilità clinica bassa

+

Scann Normale Scann ad intermedia od alta probabilità

* Le indagini da eseguire sono l’eco-color-doppler venoso degli arti inferiori, eventualmente se negativo la TC spirale polmonare ed eventualmente l’angiografia polmonare .

8) Chiedere sempre il consenso informato prima di iniziare la terapia eparinica

TROMBOSI VENOSA PROFONDA 1) diagnosi probabili stica 2) Per i segni e sintomi più predittivi di TVP vedi pag..25 3) Valutare i fattori prognostici, vedi pag.26 4) Emettere la probabilità clinica pre test e scriverla sulla richiesta di ECDoppler venoso degli arti inferiori 5) Tabella util e per intrapprendere correttamente il trattamento : TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE

NESSUN TRATTAMENTO

ULTERIORI INDAGINI

Alta ed intermedia probabilità clinica pre test + Eco color doppler positivo per TVP prossimale, o distale se chirurgia ginocchio, calf sintomatico, trombofilia idiopatica

Bassa probabilità clinica pre test + Ecocolordoppler negativo E/o D-dimero negativo

Alta probabilità clinica pre test + Ecocolordoppler negativo *

Bassa probabilità clinica pre test + Ecocolordoppler positivo *

* fare venografia, se risulta positiva trattare con eparina. ° in caso di probabilità clinica pres test intermedia con ecodoppler negativo ripeterlo dopo 3-7 gg 6) CHIEDERE SEMPRE CONSENSO INFORMATO PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO EPARINICO

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

LINEE GUIDA

Corretto compor tamento per la diagnosi d’embolia polmonare (EP) e di trombosi venosa profonda (TVP) in

base alle evidenze della letteratura.

1° Step (pre-strumentale)

♦ Sospettare la malattia per evitare la misdiagnosi ed il trattamento inappropiato o decessi evitabili

♦ Conformare il proprio iter diagnostico alle evidenze della letteratura: il che consiste nella maggioranza dei casi semplicemente nell’ordinare il proprio comportamento e renderlo più eff icace

♦ Il sospetto di TVP od EP si fonda sulla ricerca di segni e sintomi (fig.1) che in studi prospettici, od analisi di regressione multipla, hanno trovato validazione. In particolare per l’EP si consiglia di stratificare i pazienti in base alla presentazione clinica:, non severa (con sintomi tipici dolore toracico pleuritico, tachipnea, etc) o con sintomi non tipici (dispnea improvvisa isolata o altri sintomi come dolore non pleuritico), severa (ipotensione-shock e/o sincope oltre ai sintomi respiratori), e se presente r iserva cardio-polmonare normale o r idotta, perché l’ iter diagnostico in questo caso è diverso.

♦ Sia per la EP che TVP valutare la probabili tà clinica di malattia prima di eseguire la scintigrafia polmonare (per la EP) o l’ecocolordoppler venoso (per la TVP) ed esprimerla in categorie: bassa, (inter )media, alta probabili tà.

Ciò si raggiunge ricercando la presenza o meno dei fattori di rischio (vedi rispettivi schemi) e valutando con l’esame clinico e strumentale la possibilità di diagnosi alternative.

2°Step (post-strumentale)

♦ Eseguire le indagini strumentali diagnostiche per EP o TVP, rispettivamente (figg.2-7). In circa il 35/40% dei casi si giunge alla diagnosi; nell’altro 60% sono necessarie altre indagini (vedi indicazioni operative per EP e TVP).

Se si ritrova discrepanza tra le due probabili tà (clinica e strumentale) le indagini vanno effettuate con carattere di urgenza per l’alta probabili tà di malattia, ed iniziata la terapia eparinica; negli altri casi il tempo a disposizione per giungere alla diagnosi è maggiore. Per il 5% dei casi a presentazione severa viene presentato un algoritmo diagnostico terapeutico dedicato.

♦ Per il Tromboembolismo in gravidanza vengono presentati a parte i suggerimenti operativi, non

vere e proprie linee guida per la assenza di studi prospettici.

1)sincope, 2) collasso od ipotensione ( Pas <90), anche imminenti, 3) necessità di O 2 terapia > 40% oVentilazione obbligatoria, 4) insorgenza di insufficienza ventricolare Dx (un BBDx nuovo, S1q3, T neg nelleprecordiali, alta V1, Terzo Tono , Giugulari turgide) ,oltre a questi sintomi la dispnea, il dolore toracico, latachipnea e gli altri segni tipici. 5) oltre all’ insufficienza ventricolare Dx si embricano sincope, e/o ipotensione

Diagnosi alternative più probabili Diagnosi alternative = o meno probabili

MEDIA PROBABILITA’ ALT A PROBABILITA’

Fig.1

Sintomi tipici di EP(2 o> sint. respiratoriFC> 90, sintomi o Rxcompatibili con EP

Atipicidispnea isolatasintomi resp.ecardiaci NON tipiciper EP

Diagn. alterantive

Prob. bassa Prob. alta

FR FRSI NO SI NO

Diagn. alterantive

Prob. altaProb. bassa

FR

SI NO

SEGNI E SINTOMI

Probabilità clinica di EPA M M B M B B

FR= fattori di rischio

EP severa

FIG.2

Probabili tàclinica pre test

bassa intermedia

alta

Sc. Polmonare

BMAA

A B

B

M

M

Sc. Polmonare

Sc. Polmonare

RIASSUNTO OPERATIVO. ETA’ >18 aa,NO GRAV.RISERVA CARDIOPOLMONARE NORMALE

Fig. 3

Probabilità clinica pretest : ALTA

Sc. polmonare

Iniezione bolo eparina (80ui/kg) epompa continua

Alta IntermediaBassa

E.P.TRATTARE

ECD Neg.

Pos.TC spir.

Pos. Neg.

Altre diagnosi

Angiogr.polmonare

Fig. 4

Probabili tà clinica pretest : INTERMEDIA

Sc. polmonare

AltaIntermedia Bassa

E.P.TRATTARE

ECD

Pos.

Neg.

II ECD VII g Neg

No E.P.

Fig. 5

Probabil ità clinica pretest : BASSA

Sc. polmonare

AltaIntermedia

Bassa

No E.P.

ECD

Pos. Pos.

Polpacciosint.TVP idiopatica

chir. ginocchio

TRATTARE

Neg:

TC sp.

Pos.

Neg.

Ang.polmonare

Altre diagnosi

ECDNeg:

(D-dimero)

II ECD(VII g.)

Pos. Neg.

Fig.6

RIASSUNTO OPERATIVO. ETA’ >18 aa,NO GRAV.ESORDIO SEVERO

COLLASSOIPOTENSIONE

(PREGRESSA SINCOPE OINSUFF. VENTRICOLARE DX

Terapia del collasso

Diagnosi clinica ovvia

Trattare TC spir.

Ecocardio Diagnosi alternative

Pos:

Non diagnostico

Disfunz.dx(TC

spir.)

Neg.

Angiografia

Fig. 7

RIASSUNTO OPERATIVO. ETA’ >18 aa,NO GRAV.RISERVA CARDIOPOLMONARE RIDOTTA

ECD

Pos.Prob, clinica:

alta

media

bassa

TRATTARE

Neg. TC spir ., Angio

Sc. Polmonare

Discrepanzaclinica/scinti

TRATTARE

Alta

Bassa,intermedianon adeguata:

ECD

Pos. Neg.TC

Angio.

Probabilitàclinica pre test

?

!

APPROCCIO ANALITICO ALLE PROBLEMATICHE

SOSPETTO EMBOLISMO ACUTO POLMONARE pag. 10 TROMBOSI VENOSA PROFONDA ARTI INFERIORI pag. 24 TROMBOEMBOLISMO VENOSO E GRAVIDANZA pag. 27 CONCLUSIONI pag. 30 BIBLIOGRAFIA pag. 32

1. SOSPETTO EMBOLISMO ACUTO POLMONARE

1.1. LE MOTIVAZIONI PER UN MIGLIORAMENTO L’obiettivo è di identificare i percorsi diagnostici e di management dei pazienti con sospetta embolia polmonare per: • Un pronto riconoscimento della malattia, • Migliorare il trattamento e • Ridurre la mortalità, il tutto tenendo conto della situazione epidemiologica (Fig. 8) e della tecnologia a disposizione nella AUSL 9 di Macerata. Le raccomandazioni finali derivano dalla letteratura recente pubblicata, con diversi li vell i di evidenza, ed in linea con i Consensus Conference del Nord America (1,2,3), e dell’Europa (4).

1.2. LA DIMENSIONE DEL PROBLEMA: L’embolia polmonare (EP) rappresenta la terza causa di morte dopo lo stroke e l’ infarto miocardico (6).Rappresenta l’1% delle cause di morte intraospedaliera, con un’ incidenza stimata di un caso per mill e nella popolazione generale non stratificata per età (7,16). L’ incidenza raddoppia ogni decade: è rara prima dei 40 anni (8), sicuramente più frequente sopra i 65 anni, interessa più frequentemente il sesso maschile che il femminile, ed è solo lievemente inferiore a quella dello stroke. Secondo stime anglosassoni (6), confermate da recenti italiane, l’1% della popolazione ospedaliera presenta una manifestazione di tromboembolismo venoso. Nell’AUSL 9 sono quindi da prevedere circa 170 eventi tromboemboli ci in un anno (17000 ricoveri nel 1998). Secondo il registro ICOPER (9) (2332 pz. con EP accertata strumentalmente, scintigraficamente nell’ 85%) l’ 88% dei pazienti affetti da EP sono sintomatici ed emodinamicamente stabil i; solo il 5% circa sono emodinamicamente instabili (collasso ed/o ipotensione), e circa il 6-9 % sono completamente asintomatici per rapida e spontanea lisi dell’embolo. La mortalità a 3 mesi sulla popolazione ICOPER globale (2332 pz.) è del 15 %; la mortalità dovuta ad EP è del 45%, per cui la mortalità a 3 mesi per l’EP è del 7-8%. Nel 55 % dei casi di morte quindi l’embolia polmonare diventa il segno dell a notevole gravità dello stato di malattia sottostante, giunta allo stato terminale. La mortalità è del 60 % (5,10) nelle prime due ore nei pazienti emodinamicamente instabili alla presentazione. La disfunzione ventricolare dx è associata ad una mortalità doppia a 2 settimane ed a 3 mesi. Lo studio in regressione multipla (9) evidenzia diversi fattori che sono significativamente associati ad incremento di mortalità: età >70 anni (R = 1.6), scompenso cardiaco (R. =2.39), malattia ostruttiva polmonare (R. =1.8), pressione art. sistolica < 90 (R. =2), disfunzione ventricolare dx (R: = 2). Nello studio MAPPET (8) in 1001 pz. con EP la mortalità si incrementava in eguale misura all’ entità del danno ventricolare dx. La mortalità nel paziente non trattato con EP sintomatica è del 30% a tre mesi (5), mentre è del 2.5 % se ben scoagulato; il rischio emorragico è del 10% circa di eventi in pazienti a rischio elevato per sanguinamento (11,12); sotto all’1% nel basso rischio.

1.3. LA DEFINIZIONE DEL PROBLEMA L’embolia polmonare è una sindrome di diff icile diagnosi: infatti è sia sottostimata che sovrastimata. • E’ sottostimata perché non sono diagnosticate in vita un terzo delle embolie massive e sub massive (13,15) specie

nei pazienti con malattie avanzate associate (cardiopatici, bronchitici cronici in particolare) o in caso di morte da improvvisa e tumultuosa insuff icienza cardio-respiratoria.(4)

• E’ anche sottostimata per l’ imprecisione diagnostica ed il non riconoscimento dei diversi quadri clinici di presentazione, e nel non riconoscimento della loro gravità (4,13,14,15)

• E’ sottostimata epidemiologicamente perché non si conosce l’ incidenza nella popolazione generale (16)

• La sottostima si ha anche con l’autopsia, perché se ne eseguono sempre meno ed inoltre se non viene espressamente richiesto, non vengono ricercate le embolie subsegmentarie (6)

• E’ sicuramente sovrastimata se si pensa che ad una autopsia precocemente eseguita, in caso di sospetto (o in pazienti in trattamento per EP) il sospetto è confermato solo nel 37% dei casi (13)

Questa difficoltà nel porre una diagnosi sicura porta a non trattare pazienti che ne hanno bisogno, e ad anticoagulare pazienti che non hanno malattia; si ricorda che nei pazienti a rischio le emorragie maggiori da eparina e TAO possono raggiungere il 10% dei casi trattati (11,12,17,18), contro l’1% dei pazienti a basso rischio; per l’ anticoagulazione orale gli eventi maggiori si hanno nei pazienti > 70 anni entro i primi 90 gg di terapia indipendentemente dall’I NR, ed esponenzialmente per INR > di 4.5, o se associata patologia arteriosa trombotica. (19) Dunque è importante sospettare la malatt ia per poterla diagnosticare, ma dal momento che i segni ed i sintomi di EP non sono specifici (4,21,23,24), sono necessari dei test obbiettivi che ci consentano, in vivo, di confermarla od escluderla. L’ imprecisione diagnostica (sottostima e sovrastima) dipende anche dalla scintigrafia polmonare perfusionale che è l’ indagine più util izzata per la diagnosi (9), ma che presenta una sensibili tà non molto alta nella maggioranza dei casi (nel 60% circa non risulta diagnostica (20,26); in questo gruppo di pazienti solo il 28% presenta un’EP all’ angiografia polmonare (21). La scintigrafia polmonare esclude la EP nel 10-15% dei casi (scan completamente negativo) (22,25) e lo conferma nel 15% circa dei casi se risulta ad alta probabilità (20,22). Per questi motivi si è portati perciò a trattare quando non necessario per evitare eventi fatali. Per ovviare a tale inconveniente si è ricorsi all’angiografia polmonare, considerata il gold standard diagnostico (27,28). L’angiografia è una tecnica invasiva, non facilmente disponibile, laboriosa, non scevra di rischi (mortalità 0,5%) (27); inoltre nel 1.6 % dei pazienti pur con indagine negativa si hanno eventi di EP al follow-up (27,28), e in circa il 9% dei casi non si evidenzia l’embolia perché subsegmentaria. Anche la venografia può essere util izzata per iniziare il trattamento scoagulante, evidenziando la trombosi venosa profonda sede di partenza dell’ embolo, ma anche quest’ indagine presenta, oltre a problemi di sensibilità diagnostica (spesso legata al’esperienza dell’ operatore) diversi inconvenienti: è dolorosa, può complicarsi con flebite, nel 30% dei casi il venogramma può essere inadeguato o dare falsi positivi (4). E’ f iorita pertanto una grossa mole di lavori a livello internazionale con l’ obiettivo di migliorare la strategia investigativa, evitando di sotto/sovrastimare la EP e di util izzare il meno possibile le indagini radiologiche invasive. Sono così stati introdotti nella diagnostica l’ecocolordoppler (ECD) degli arti inferiori (26), la TC spirale polmonare, l ’ecocardiografia, il dosaggio del D-Dimero. Il problema di concil iare le caratteristiche dei vari strumenti diagnostici con le esigenze cliniche è superabile solo con un approccio diagnostico probabil istico (probabil ità percentuale di corretta diagnosi con accettazione dei falsi diagnostici) in assenza di strumenti che permettano un approccio deterministico con certezza di diagnosi.

La dimostrazione che le caratteristiche cliniche di probabili tà pre-scintigrafia polmonare sono un valido ausilio per la diagnosi definitiva aumentando la sensibilità dei test stessi (20, 29,32) ha permesso lo sviluppo organico e la validazione di un modello clinico di probabili tà pre test che permette di stratificare i pazienti in categoria a bassa, intermedia, alta probabili tà . In questa direzione, viene inoltre proposta la classificazione dei pazienti in base all’esordio clinico, introducendo la valutazione della disfunzione ventricolare destra. Molti sono gli algoritmi proposti in letteratura, anche se nessun studio è randomizzato; gli unici studi prospettici con espliciti criteri clinici sono quello di Wells (21) (30) e di Perrier (31).

Fig. 8

Paz. ASL 9 - Sc. Polmonari1998

2437

2432

41

156 11 7

01020304050

Card/

Utic

Med

/CS Ort

Pneum

o PSH.T

ol

H.Tre

Altri

AMB

Osp. MC -Risultati sc. polm. -1998

37

121

32

altabassaint.

1.4. CARATTERISTICHE CLINICHE DI PRESENTAZIONE DELL’EMBOLIA POLMONARE

È l’elemento fondamentale nella costruzione del modello clinico pre test Numerosi studi (33,34), hanno definito le caratteristiche cliniche dell’EP. I segni e sintomi nei pazienti con diagnosi angiografica di EP sono: (3,9,33,34): 1. dispnea ad insorgenza improvvisa, o peggioramento di dispnea cronica (80%) , 2. tachipnea con atti > 20/min (70%), 3. dolore pleurico (dolore localizzato improvviso, tagliente, aggravato dalla respirazione con respiro corto) (66%), 4. tosse (40%) , 5. edema all’arto inferiore (33%), 6. dolore toracico non retrosternale e non pleuritico (30%), 7. dolore all’ arto inferiore (30%), 8. apprensione (28%), 9. emottisi (15%), 10. palpitazioni (12%), 11. asma (10%), 12. dolore simil anginoso (5%). Sintomi aspecifici meno frequenti sono la comparsa di una fibril lazione atriale o di un flutter, febbre inspiegabile, scompenso cardiaco inspiegabile, stato confusionale. Questi sintomi sono poco sensibil i e/o poco specifici perciò poco utili da soli a fare diagnosi di EP (4, 21,23,24); tuttavia, anche se non possono essere utilizzati per fare la diagnosi, la loro assenza rende molto improbabile la diagnosi di EP (in particolare: l’assenza di dispnea; tachipnea; dolore toracico).

1.4.1. Quadr i clinici d’esordio Nella pratica clinica e per costruire un modello clinico pre test è utile distinguere alcuni sottogruppi confermati da numerosi studi (35,36,37,38,39):

• Frequenza: 4-5% dei casi

Collasso circolatorio, od ipotensione da sola od associata a perdita di coscienza; può essere presente dolore centrale toracico, o senso d’oppressione, debolezza, ortopnea, giugulari turgide. L’ECG spesso evidenzia le alterazioni considerate caratteristiche di EP( BBdx insorto de novo, s1q3, t negative nelle derivazioni precordiali ant, r alta in V1); la radiografia del torace è spesso normale, i gas nel sangue evidenziano una ipocapnia associata ad importante ipossia che non si corregge con ossigenoterapia al 40%; l’ esame fisico permette di evidenziare un soff io sistolico sulla tricuspide che si incrementa con l’ inspirazione, un secondo tono rinforzato sull e polmonare con associato soff io sistolico, un battito parasternale. Poiché molto spesso è presente una occlusione arteriosa polmonare estesa è utile eseguire una ecocardiografia che ci può confermare la diagnosi, evidenziando una disfunzione acuta ventricolare dx , o porre diagnosi alternative. L’ ipertrofia del setto depone per disfunzione cronica. L’ indicazione terapeutica è la trombolisi. Vanno escluse: l’I MA ventricolare sinistro e destro, la polmonite fulminante, lo shock settico, il tamponamento cardiaco, la dissezione aortica, l’emorragia massiva, l’ ipokaliemia grave.

• Frequenza: 60% circa dei casi.

Due o più dei seguenti sintomi: dolore toracico pleuritico, dispnea, peggioramento di dispnea, dolore toracico non retrosternale non pleuritico, emottisi, tachipnea, tachicardia. In questi pazienti la radiografia del torace può spesso presentare i segni considerati significativi di infarto ed emorragia polmonare, e localizzati nella sede del dolore pleuritico; l’ECG è il più delle volte normale; lo studio angiografico in questa vasta serie di pazienti evidenzia emboli periferici con occlusione lieve moderata del letto vascolare. Così nella maggioranza dei casi l ’emogasanalisi

risulta normale, le alterazioni radiologiche regrediscono rapidamente (7-8 gg) , spesso senza arrivare all’ infarto polmonare. Le diagnosi alternative sono un folto gruppo che va dall’ infezione virale o batterica polmonare, alla polmonite, atelettasia post operatoria, bronchite acuta, dolore muscolo scheletrico, pericardite, pleurite, spasmo esofageo. Il dolore dell’EP non cambia mai con gli atti del respiro; molto diff icile è la diagnosi differenziale nei soggetti con malattia ostruttiva cronica polmonare. E’ sicuramente il gruppo di pazienti più cospicuo e con le maggiori diff icoltà diagnostiche.

• Frequenza: 25% circa dei casi.

Dispnea isolata ad esordio improvviso. Il trombo di soli to è centrale e questo si riflette sull’emogasanalisi che risulta sempre alterata, la tachipnea è molto frequente, possono essere presenti dei segni di ipertensione polmonare acuta, la pressione è sempre normale nei soggetti con riserva cardio-respiratoria normale, non ci sono anomalie all’ECG, l’Rx del torace il più delle volte è negativo; è utile eseguire un’ecocardiografia per escludere una disfunzione ventricolare dx che peggiora la prognosi. Quindi, una dispnea acuta in soggetto con fattori di rischio deve far pensare ad un’EP.

• Nel rimanente 10% dei casi

Vanno considerati quei pazienti , di solito anziani, che presentano un’opacità polmonare alla radiografia, spesso accompagnata da dispnea e/o TVP pregressa. Un piccolissimo gruppo è dato da pazienti con scarsa riserva funzionale: vanno definiti tali i pazienti che presentano una malattia cronica polmonare o cardiaca sintomatica che vanno incontro a scompenso della patologia preesistente per la comparsa di un’embolia polmonare periferica. In questi casi l’ECG, l’Rx del torace e l’emogasanalisi non sono utili perché riflettono la sottostante malattia: Spesso l’embolia è ricorrente con alta mortalità per non riconoscimento della EP, l’ interpretazione della scintigrafia polmonare è molto difficile. Sarebbe necessaria l’ angiografia polmonare. La Tc polmonare è scarsamente diagnostica. E’ un gruppo numericamente esiguo, che pone però seri problemi nella diagnosi. Spesso si scoagula .

1.4.2. Fattori di rischio

La malattia tromboembolica sembra essere sempre più considerata come una malattia cronica (34,40,41) nel senso che: l’ ipercoagulabilità è persistente nel tempo, • può aumentare con l’ età, • riconosce sempre più cause genetiche, • la sua espressione saltuaria clinica, la sua frequenza, dipendono dalla presenza di fattori trigger che nel 80-90% dei

casi sono apparenti (9), e nel 10-20% dei casi sono subclinici, definendo lo stato di trombofilia idiopatico. E’ stato evidenziato che il riscontro e la ricerca in maniera sistematica dei fattori di rischio permettono di aumentare notevolmente la sensibilità del test strumentale (20) e permettono inoltre di accrescere la probabilità clinica pre test di EP; inoltre ciò consente di guidare le decisioni sul come proseguire le indagini (21). La presenza di più fattori di rischio determina una più alta incidenza di EP. I fattori di rischio validati in studi prospettici (21,30,31), sono identici per la EP che per la trombosi venosa profonda (TVP) in quanto manifestazioni della stessa malattia. Per quanto riguarda la trombosi del polpaccio evidenze portano a considerare la stessa come fattore di rischio se si presenta sintomatica, in caso di artroplastica o chirurgia sul ginocchio (44), in caso di trombofili a idiopatica.(10)

1.4.3. Fattori di rischio validati da studio prospettico come causa di EP e TVP (21)

° Chirurgia nelle ultime (dodici) sett imane. L’European Consensus Conference (45) stratifica il rischio: si va da un 1 caso su 10.000 interventi per gli interventi a basso rischio , al 5% per gli interventi ad alto rischio.( Alto rischio: chirurgia (addominale, toracica, pelvica) in precedente TVP, indipendentemente dall’ età; chirurgia ortopedica maggiore (anca femore, ginocchio, tibia-perone), chirurgia addominale e pelvica estensiva per malattia neoplastica; sepsi post operatoria, complicanza di stroke, recente infarto miocardico . Rischio intermedio: età < 40 in donne che utilizzano estro-progestinici specie se di terza generazione (desogestrel, gestodene) ; chirurgia laparotomica o toracotomica di durata >30 minuti in paziente > 40 anni; frattura arti < 40 anni. Rischio basso: chirurgia laparotomica o toracotomica in paziente di età > 40 anni senza altri fattori di rischio.) ° Non util izzo di profilassi, o non adeguata profil assi ° pregressa trombosi venosa profonda, o pregressa diagnosi accertata di EP ° immobilizzazione a letto per 3-5 g nella 4 settimane prima della presentazione ° frattura delle estremità inferiori ed immobilizzazione entro le 12 settimane prima della presentazione ° for te stor ia familiare di TVP od EP documentate: due o più membri della famiglia con provato tromboembolismo, o parente di 1° grado con trombofilia dimostrata ° cancro in trattamento, negli ultimi 6 mesi, o in trattamento palliativo; specie se cancro pelvico, addominale, in fase metastatica ° periodo post partum ° paresi delle estremità per stroke, lesioni midollare acuta, tumore cerebrale ° obesità con body mass > 29

1.4.4. Fattori di rischio meno frequentemente causa di EP (3,4,9) ° malatt ia ostrutt iva polmonare cronica ° infar to miocardico o cardiopatie congenite ° trauma arti inferior i ° iper tensione ° gravidanza ° età >70 anni ° contraccettivi orali di 2° generazione ° malatt ie ematologiche od infett ive croniche dell’ intestino

1.5. INDAGINI STRUMENTALI E DI LABORATORIO UTILI PER LA COSTRUZIONE DEL MODELLO CLINICO PRE-TEST

Dal momento che i sintomi di EP sono alcuni poco specifici, altri poco sensibili, per poter arrivare ad una diagnosi ad alta probabilità di embolia polmonare vengono utilizzate diverse indagini: Rx torace, ECG, EGA, dosaggi D-dimero, che ci aiutano più che a fare diagnosi di EP, vista la loro scarsa specificità, ad escludere od a porre diagnosi alternative o più probabili. La diversa probabilità pre test ci permetterà di utilizzare al meglio la scintigrafia polmonare , aumentandone la sensibilità in caso di concordanza di probabilità (20).

1.5.1. RX TORACE: Motivo dell’ util izzo: - esclusione di uno pneumotorace, polmonite, edema polmonare, cancro, altre patologie; - può essere suggestivo di EP quando c’è l’ infarto polmonare od emorragia polmonare che può presentarsi come una

opacità parenchimale od atelettasica semicircolare con la base che aggetta sulla superficie pleurica (51%) (20). Nell’ emorragia polmonare, l’ opacità polmonare scompare entro una settimana, mentre nell’ infarto dura anche 8-12 settimane. Altre caratteristiche compatibili con EP sono il versamento pleurico (38%, con la caratteristica di essere piccolo, spesso interessante solo l’angolo costo-frenico), l ’atelettasia subsegmentaria, l’ infiltrato polmonare. Più

raramente si osserva la oligoemia ( Westermark’s sign, 11%), l’oligoemia regionale con dallo stesso lato lo slargamento dell’arteria polmonare (Fleischer’s sign). E’ pertanto utile nella presentazione clinica di infarto od emorragia polmonare, o in caso di collasso in soggetti con riserva cardio-polmonare ridotta per escludere altre malattie, diverse dall’EP, ma che la simulano.

- Permette un’appropr iata interpretazione della scintigrafia perfusionale polmonare perché in caso di normalità il difetto perfusorio eventuale allo scan acquista notevole probabili tà di essere una EP, e l’ interpretazione della scintigrafia è ottimale ed inoltre permette di identificare quelle alterazioni che causano un deficit perfusorio non embolico come: BPCO con grosse bolle di enfisema, bronchiectasie evidenti, fibrosi polmonare, interventi chirurgici, processi infettivi, importante cifoscoliosi, recente radioterapia (46).

1.5.2. ELETTROCARDIOGRAMM A Serve fondamentalmente per escludere altre diagnosi come la pericardite, l’ IMA; può evidenziare un sovraccarico dx sistolico e/o diastolico (R alta in V1, BBdx di recente insorgenza) S1-q3, T negative nelle precordiali (segno di ischemia da compressione delle coronarie con ischemia del ventricolo sx) risulta utile in particolare cioè nelle forme con disfunzione ventricolare dx.

1.5.3. EMOGASANALISI Può essere utile nell e forme gravi o con presentazione con sola dispnea, in particolare se l’ ipossemia evidenziata è associata alla tachipnea, in quanto un’ ipossiemia con ipocapnia è spiegabile in caso d’ iperventilazione solo con l’EP.

1.5.4. DOSAGGIO D-DIMERO Il D-Dimero (DD), è un prodotto di degrado della fibrina; esprime la attivazione dell a trombina e dell a fibrinoli si. Può essere misurato con metodi quantitativi (ELISA) o semiquantitativi (latex e simili, util izzando monoclonali). Mentre i test quantitativi in ELISA hanno bisogno di 5-6 ore per poter arrivare al risultato, i test semiquantitativi richiedono solo 20-30 minuti. Tutti i metodi per testare il DD sono stati validati in numerosi studi pubblicati e la loro accuratezza è stata stabili ta. Il DD ha un valore predittivo negativo del 98% (47) contro però una specificità del 35%, legata al fatto che la coagulazione può essere attivata da molte condizioni come il cancro, infezioni, malattie epatiche, scompenso cardiaco, interventi chirurgici, malattie infiammatorie. Anche variando il cut-off si possono ottenere specificità maggiori ma sempre con una perdita in sensibilità non riuscendo a raggiungere un compromesso accettabile per un rapporto costo-beneficio favorevole. Una review (48) che valuta l’utilizzo del DD da un punto di vista prettamente cli nico per escludere la EP o TVP senza l’utili zzo di altri indagini, conclude che rimane ancora non provata la sua util ità. Numerosi sono i motivi che rendono problematici il dosaggio del DD e la sua interpretazione clinica probabilistica nei pazienti che si presentano con sintomi (nei pazienti che si presentano asintomatici per TVP non è considerato util e dosare il DD (49) in quanto: 1) la presenza di altre malattie attivanti la coagulazione rendono il DD positivo, 2) dipende dal tempo di comparsa dei sintomi, perché anche se ci troviamo di fronte ad un paziente che non presenta

patologia concomitante dopo 10 gg dall’ evento trombizzante il DD risulta al 95% negativo, pur in presenza di malattia,

3) per ultimo ma per questo non meno importante il rapporto costo–eff icacia risente molto della prevalenza di malattia (21,49, 50), per cui sarebbe da util izzare in caso di prevalenza di malattia bassa (51) da solo od in associazione con il doppler venoso e con l’EGA (52).

Bisogna stare attenti inoltre, nel valutare la letteratura anche recente che presenta dati contrastanti e contraddittori; questo perché spesso in questi studi la popolazione non è numericamente significativa , non viene effettuata la distinzione dei diversi quadri clinici in relazione alla gravità, non sono chiare le caratteristiche dei pazienti e/o loro selezione. In conclusione si propone di utilizzare il D-dimero nei pazienti che giungono al pronto soccorso, od ambulatoriali, non complicati da altre patologie, o in pazienti selezionati se ospedalizzati( cioè che non presentino le condizioni che alterano il valore predittivo negativo) , e che presentino una bassa probabil ità clinica pre test

1.6. INDAGINI UTILI PER DIAGNOSTICARE L’EMBOLIA POLMONARE

1.6.1. Scintigrafia polmonare (SP) E’ un test non invasivo che è facilmente disponibile nella nostra azienda. Viene util izzata solo la scintigrafia perfusionale come test di base nelle presentazioni cliniche senza impegno emodinamico, secondo lo studio Pisa Ped (32), che ha dimostrato non esserci differenza statisticamente significativa se si esclude la fase ventilatoria. La positività di una SP perfusionale di per sé non è specifica di EP, perché l’anomalia perfusionale è visibile in una varietà di disordini cardio-respiratori. Per la visualizzazione del parenchima polmonare normale è necessaria l’embolizzazione (del tutto irrilevante dal punto di vista fisiopatologico) di alcune arteriole precapillari del circolo polmonare (in rapporto di 1/50000 o 1/100000) con i macroaggregati di albumina (MAA)marcati con tecnezio 99m . Ciò permette di tracciare la distribuzione del circolo polmonare fisiologico. In condizioni patologiche, qualsiasi anomalia che provochi alterazioni funzionali o organiche dell a perfusione distrettuale (infarto, ischemia, processo sostitutivo, addensamento, enfisema, etc) o in caso di versamenti pleurici (effetto “schermo”) sono evidenziabili “difetti perfusori” (indicatore negativo: ovvero il tracciante non si fissa nella sede di patologia) . Le caratteristiche del test sono quindi gravate da bassa specificità in quanto numerose sono le patologie che provocano difetti perfusivi all’ infuori dell ’EP (tab. 1) La probabilità scintigrafica di EP è valutabile in base alle dimensioni, al numero ed il pattern del difetto perfusionale che i macroaggregati evidenziano. Per la interpretazione della SP viene seguita la classificazione PIOPED (53) come da schema allegato (tab. 2). La refertazione viene espressa in termini di probabilità alta, intermedia, bassa, normale. Una SP normale esclude EP di recente insorgenza (22,25).La falsa positività dell’alta probabilità è solo del 10%(20,22). In generale gli emboli si trovano più frequentemente nei lobi più bassi per il maggior flusso ivi esistente, sono spesso multipli (90% dei casi), bilaterali (80% dei casi); una perfusione ridotta od assente in un solo polmone non è frequentemente correlata con la EP. La probabil ità di r iconoscere la EP con la SP è altamente dipendente dalla probabilità clinica pre test, cioè dalla prevalenza di malattia. La interpretazione della SP può essere difficoltosa od ingannatoria in varie situazioni: vedi una precedente EP non evidenziata con scintigrafia, la presenza di scompenso sx/dx, la contemporanea presenza di BPCO, fibrosi polmonare, linfangite, cancro, bronchiectasie, pregressa radioterapia, sequestro polmonare (46). In tali casi perciò la possibil ità di poter diagnosticare la EP con la SP è molto bassa. Nella gravidanza vanno utilizzate dosi opportunamente adattate di MAA (è necessario il consenso informato scritto della paziente). In caso d’ ipertensione polmonare con shunt dx->sn vanno iniettate dosi ridotte di particelle per evitare possibili disturbi di tipo ischemico dei parenchimi renali e cerebrali. Seguendo l’evoluzione di una EP si nota un cambiamento nel pattern perfusionale precocemente nei primi giorni dopo l’evento. I difetti possono diventare più piccoli o scomparire, o grossi coaguli centrali frammentarsi creando nuovi difetti periferici. Una SP eseguita tra i 5-10 gg dall’evento frequentemente mostra una marcata risoluzione dei difetti di perfusione anche in più del 50% entro le due settimane sotto terapia eparinica. Negli anziani questo non si realizza. Solo il 15% dei pazienti giovani presentano ad un anno persistenza dei difetti anche se la definizione è diversa dall’esordio. La risoluzione è età dipendente: più del 50% dei pazienti sotto 40 anni risolvono i difetti mentre pochi sono i pazienti > 60 anni che hanno il ritorno della SP alla normalità (22) Uno scintigramma ad un mese dall’ evento è utile per poter individuare nuovi embolizzazioni qualora il paziente diventasse sintomatico; ciò è più valido per gli anziani che per i giovani.(22) Nella TVP non è da tutti accettato l’esecuzione della EP per evidenziare eventuali embolizzazioni.

POSSIBILI ERRORI SCINTIGRAFICI

Quando la probabil ità clinica pretest è bassa il test scintigrafico è da evitare nelle situazioni in cui esistono situazioni che a priori possono produr re deficit perfusivi di or igine non-embolica. Questi sono facilmente identificabil i attraverso l’attenta lettura dello studio Rx del torace:

- insuff icienza c.c acuta con edema nell ’anziano - BPCO con grosse bolle enfisema - bronchiectasie evidenti - fibrosi - interventi chirurgici importanti - ampi processi infettivi - ampi versamenti pleurici - importante cifoscoliosi - recente radioterapia

(Eur. JNM,1993) Tab1.

Classificazione PIOPED (Worsley, JNM, 36, 2380-2387,1995)

e modificata (Stein, JNM, 37:577-581, 1996)

1) Probabili tà alta (VPP>80%) a) ≥ 2 difetti di perfusione segmentali (>75% di un segmento) senza anomalie

corrispondenti ventilatorie o allo studio RX del torace. b) 1 largo deficit perfusorio e ≥2 difetti moderati (25-75% di un segmento) senza

anomalie corrispondenti ventilatorie o allo studio RX del torace.

c) ≥ 4 difetti di perfusione moderati senza anomalie corrispondenti ventilatorie o allo studio RX del torace

2) Probabili tà intermedia(VPP 20-79%) a) da 1 difetto moderato a < 2 larghi difetti senza anomalie corrispondenti ventilatorie

o allo studio RX del torace b) corrispondenti difetti V/Q e opacità RX torace nelle zone inferiori del polmone c) singolo V/Q difetto match con normale RX torace. d) multipli V/Q difetti match con effusione pleurica e) diff icoltà a classificare lo studio come normale, bassa o alta probabilit à

3) Probabili tà bassa (VPP 10-19%) a) multipli V/Q difetti matched (indipendentemente da dimensioni) con normale RX

torace b) corrispondenti difetti V/Q e opacità RX nella zona apicale e media del polmone c) corrispondenti difetti V/Q e grossi versamenti pleurici d) deficit non-segmentali ed effusioni pleuriche (angolo costofrenico) e) qualsiasi difetto con anomalia RX sostanzialmente più ampia f) difetti circondati da polmone normalmente perfuso (strip sign) g) > 3 piccoli difetti segmentali (< 25% di un segmento) con RX normale

4) Probabili tà molto bassa (VPP <10%) a) ≤ 3 piccoli difetti segmentali (< 25% di un segmento) con RX normale b) difetti perfusivi non segmentali (cardiomegalia, impressione aortica, ili allargati) c) difetti perfusionali < opacità Rx

5) Normale a) nessun difetto di perfusione e perfusione che delinea la forma del polmone allo

studio RX.

Tab. 2

1.6.2. TC spirale polmonare La TC spirale è in grado di riconoscere gli emboli a livello dei tronchi polmonari ed a livello delle arterie segmentarie che vengono evidenziati come difetti di riempimento. Recenti affinamenti nella tecnica può portare la risoluzione anche a livello subsegmentario (56). La percentuale degli emboli subsegmentari è stata stimata sul 6% (20) e risultano pericolosi nei pazienti con riserva cardio-polmonare compromessa. La tecnica TC è sicuramente meno complessa della angiografia polmonare e sicuramente di più rapida esecuzione. La sensibilità e specificità per i trombi segmentali e centrali è alta (92%) (54,55), per cui è proponibile l’utilizzo 1) per pazienti con sospetto di EP con quadro di presentazione clinica severo (sincope, ipotensione, shock, o dispnea isolata improvvisa). Va anche richiesta in presenza di anomalie all’Rx del torace , scintigrafia non diagnostica ( Intermedia e bassa probabilità), intermedia o bassa probabilità clinica pre test, ECD negativo in pazienti con riserva cardio-polmonare ridotta. E’ infine indicata nei pazienti con discrepanza tra probabilità scintigrafica e clinica, con ECD negativo in pazienti con riserva cardio-polmonare normale.(4) (3) In conclusione rimane difficile con le attuali evidenze considerare come gold standard la TC spirale polmonare; un suo sicuro vantaggio e’ la possibilità di diagnosticare una malattia polmonare diversa dall’EP. Gioca un ruolo diagnostico importante nelle forme a presentazione severa sia per conferma di EP che diagnosi alternative (57,58).

1.6.3. Angiografia polmonare E’ una tecnica invasiva che viene considerata come gold standard diagnostico dell’EP. E’ una tecnica non priva di rischi (0,5%) di mortalità (21), non è disponibile in tutti gli ospedali, presenta anche ad esperti radiologi difficoltà interpretative (4) ed anche nelle forme subsegmentarie non è così precisa come in precedenza si credeva (27,28,59). E’ utile nei casi a presentazione severa clinica in cui dopo la TC spirale bisogna con una certa rapidità fare diagnosi per attuare la terapia trombolitica; da evidenziare che le emorragie dopo angiografia sono sicuramente maggiori anche se non importanti quoad vitam. Può trovare un suo ruolo nei pazienti con riserva cardio polmonare ridotta oltre che quando le indagini precedenti non hanno dato esito positivo specialmente se c’è discrepanza tra probabil ità clinica pre test e scintigrafica post test. Si sono costruiti e validati algoritmi diagnostici che tendono ad utilizzarla il meno possibile (21)

1.6.4. Venografia ar ti inferior i Il razionale del suo util izzo nella diagnostica di EP risiede nel fatto che l’origine dell’ embolo nel 70% dei casi è nelle vene degli arti inferiori (60,61). Da ricordare che nel 30% circa dei casi la sede di partenza non è negli arti inferiori. Il riscontro quindi di TVP autorizza quindi ad intraprendere l’ anticoagulazione. Sebbene sia considerata il gold standard, la venografia ha un’accuratezza nell’ evidenziare una TVP prossimale del 60 % (21,30); inoltre non può essere util izzata in caso di allergia al mezzo di contrasto, e nonostante la protezione del feto e la non estensione allo studio dei vasi pelvici non è da tutti accettata nella gravidanza. E’ utile nella conferma di TVP in caso di bassa probabilità clinica pre test e positività all’ecodoppler, o nell’ alta probabilità clinica pre test con ECD negativo (3,21)

1.6.5. Ecocolordoppler ar ti inferior i Questa indagine viene sempre più util izzata nella diagnosi sia di TVP che di EP. Il suo uso e’ stato validato in studi prospettici (21) L’ECD venosa ha una specificità del 98% ed una sensibil ità del 95 % nella diagnosi di TVP prossimale (3,21). In caso di discrepanza tra probabili tà clinica e scintigrafica la sua positività permette di raggiungere la diagnosi in un altro 20/25 % circa dei casi ed iniziare quindi la scoagulazione (21). Il significato dell a positività del polpaccio è più controverso: si è autorizzati ad iniziare il trattamento eparinico solo in presenza di pregresso intervento sul ginocchio, o se è un polpaccio sintomatico, (4,44) o in caso di trombosi idiopatica (10). In caso di bassa od intermedia probabilità scintigrafica, con un’ECD negativo in presenza di riserva cardio-polmonare normale (non scompenso dx, PO2 > 50%, non ipotensione) è utile eseguire un ECD in 7.a giornata. Non sarebbe da util izzare come primo test nelle presentazioni cli niche senza impegno emodinamico al posto della scintigrafia perché non permette, in assenza di un precedente scintigramma, di evidenziare una recidiva di EP. E’ da considerare invece come prima indagine in gravidanza o nei pazienti con riserva cardio-polmonare ridotta.

1.6.6. Ecocardiografia Tale indagine evidenzia le anormalità cardiache tipiche dell’embolia polmonare nei pazienti con presentazione clinica severa (ipotensione/shock). L’ecocardiografia può risultare completamente normale in soggetti con esteso trombo centrale (presentazione clinica con dispnea isolata ad esordio improvviso). Nei soggetti con pressione arteriosa normale all’esordio il ventricolo dx può presentare segni di disfunzione in circa il 30% dei casi (5,9) La presenza di disfunzione ventricolare dx pone difficoltà diagnostiche di diagnosi differenziale in caso di contemporaneo o precedente scompenso cardiaco o malattia respiratoria avanzata perché la distinzione tra disfunzione dx e cardiomiopatia non è facil e: la presenza di ipertrofia del setto deporrebbe per patologia cronica. L’ecocardiografia ci può aiutare a diagnosticare rapidamente altre patologie acute che simulano l’EP come l’I MA dx o sx, il tamponamento cardiaco, la dissecazione aortica, la cardiomiopatia. Inoltre può evidenziare un trombo in transit; l’esecuzione in transesofagea aumenta notevolmente la sensibilità. In un soggetto con normotensione e disfunzione ventricolare dx si ha una mortalità legata all ’EP ad un anno del 5% (8) In conclusione va util izzata nelle presentazioni cliniche severe come prima indagine, ed estesa a 40 gg anche nei casi con normotensione per valutare l’eventuale svil uppo d’ ipertensione polmonare.

1.7. EMBOLIA POLMONARE

1.7.1. Modello clinico pre test: come si costruisce: A. Va sospettata l’EP per poterla diagnosticare; B. Vanno ricercati i segni e sintomi delle diverse presentazioni cliniche dell’EP come descritto in precedenza.

Si distingue cioè 1) una forma tipica per emorragia od infarto polmonare in cui prevale il dolore toracico, 2) una forma severa con instabilità emodinamica (coll asso e/o ipotensione e/o sincope) ed una manifestazione atipica intendendo con ciò una dispnea isolata insorta improvvisamente, o paziente con sintomi respiratori e cardiaci che non rientrano in quelli t ipici di EP.

C. Particolare attenzione va posta nei pazienti con malattia severa cardio-respiratoria e negli anziani, dove è più facile

non riconoscerla; se c’è solo dispnea ad insorgenza improvvisa può sfuggire la diagnosi. Sotto 40 anni senza fattori di rischio l’EP è rara; gli estrogeni util izzati per la contraccezione sono solo un fattore di rischio minore se costituiscono il solo fattore di rischio.

D. Una volta che il sospetto è fondato, vanno eseguite quelle indagini che ci permettono di escludere altre malattie e

valutare se la probabilità di EP sia maggiore o uguale o minore a diagnosi alternative. Le indagini da eseguire sono diverse a seconda che si tratti di pazienti con manifestazione severa o senza impegno emodinamico. Nel caso di pazienti stabili sono util i l ’ esecuzione di ECG, Rx torace, Ega, dosaggio D-dimero; nel paziente critico sono utili l ’ECG e lo studio dei gas del sangue.

E. Vanno ricercati, con la raccolta della storia clinica, il/ i fattore/i di rischio che specialmente nelle EP senza impegno

emodinamico aumentano sensibilmente la probabilità diagnostica di EP, guidano e condizionano la strategia diagnostica e terapeutica. Nelle forme severe la presenza di fattori di rischio gioca un ruolo meno importante, quello che conta è arrivare rapidamente alla diagnosi per effettuare la trombolisi.

F. Viene quindi calcolata la probabilità clinica di EP pre scintigrafia polmonare secondo l’algoritmo che segue. Sono

così identificate tre probabili tà pre test: alta, media, bassa. Tale algoritmo è stato recentemente validato in uno studio prospettico (21) ed adattato da noi alla situazione locale (Tab. 4):

1.8. INDICAZIONI OPERATIVE STRATEGICHE 1.8.1. Pazienti stabili emodinamicamente, ambulator iali ed ospedalizzati, >

di 18 anni, sospetta diagnosi di EP ♦ Una volta valutata la probabilità cli nica pre test, iniziare il bolo di eparina (80ui/Kg) e continuare con eparina in

pompa in perfusione continua fino alla conferma o no di EP. Se vi sono controindicazioni all’ uso delle eparine, non effettuare bolo, lo stesso in presenza di bassa probabilità clinica pre test perché la bassa percentuale di EP riscontrata in questo gruppo con l’angiografia comporta un sovratrattamento;

♦ Vanno richiesti la scintigrafia polmonare e l’ECD agli arti inferiori; considerare inoltre che l’ECD può essere effettuato in prima istanza in pazienti che hanno avuto una precedente diagnosi di EP, o sono in gravidanza (non da tutti accettato l’utilizzo della scintigrafia polmonare anche se a dose ridotta), o presentano una riserva cardio-polmonare bassa (in tal caso la scintigrafia polmonare è scarsamente diagnostica).

♦ L’ interpretazione della scintigrafia è fatta seguendo i criteri PIOPED (tab.3(60) non utili zzando la fase ventilatoria;

♦ Viene util izzato l’ECD venoso degli arti inferiori qualora la EP non sia esclusa o confermata dalla scintigrafia polmonare; partendo dall’assioma che la EP e la TVP siano manifestazioni della stessa malattia. Nel caso di positività del test si può trattare il paziente con l’ eparina senza eseguire ulteriori indagini.

♦ 8/10% dei casi: l’EP è esclusa se la scintigrafia dà un risultato di normalità

♦ 10% dei casi: l’EP è esclusa se la scintigrafia dà un risultato a bassa probabilità e contemporaneamente la probabilità clinica pre test è bassa; l’esclusione è ulteriormente rinforzata dal dosaggio del D–dimero entro il range di normalità; se risulta alterato, data la bassa specificità ed il valore predittivo positivo basso, non modifica la probabilità

♦ 15 % dei casi: l’EP è confermata se la scintigrafia polmonare è ad alta probabilità e la probabil ità clinica pre test è alta ( 96% valore predittivo positivo) od intermedia (80-88 % valore predittivo positivo)

♦ 5 % dei casi: se c’è alta probabilità scintigrafica e bassa probabili tà cli nica pre test, la probabilità di EP è del 50%. In tale caso va effettuato un ECD venoso: se risulta positivo va iniziato il trattamento eparinico. Se l’ esame è normale o si evidenzia una trombosi del polpaccio, o non sono ben visibili le vene: si procede ad ulteriori accertamenti che risultano diversi a seconda che ci si trovi di fronte ad un paziente con riserva cardio-respiratoria compromessa o meno. Nel 1° caso, specie se c’è trombosi del polpaccio, iniziare il trattamento eparinico; nel caso di riserva cardio-respiratoria normale fare TC spirale polmonare e poi eventualmente l’angiografia polmonare.

♦ Se c’è alta probabili tà cli nica pre test con scintigrafia polmonare non diagnostica (le classi PIOPED che non sono alta probabilità, o normale), non concordanza quindi tra i due parametri di valutazione: la probabilità di EP è alta . Sono necessari ulteriori indagini: se l’ECD risulta positivo trattare con eparina; se risulta normale o non diagnostico o trombosi del polpaccio e paziente con riserva cardio-respiratoria normale: fare TC spirale polmonare, eventualmente l’angiografia; in paziente con riserva ridotta iniziare trattamento (4,21).

♦ Nei pazienti con scintigrafia non diagnostica e probabilità clinica bassa od intermedia fare sempre ECD. Se risulta positivo: trattare; se risulta non diagnostico e paziente con riserva non compromessa: si consigli a ripetere l’ECD in 3 e 7 giorno ( percentuale di EP 8%). Può essere util izzato il D-dimero come indice predittivo negativo per evitare di effettuare ripetuti ECD. Nel caso di riserva cardio-polmonare compromessa: fare TC spirale ed eventualmente l’angiografia.

♦ La scintigrafia e l’ ecodoppler vanno eseguiti nella giornata dell’emissione della probabil ità cli nica pre test

♦ Se si sospetta un embolo centrale in base all a presentazione clinica fare sempre l’ ecocardiografia anche se non c’è ipotensione perché diversa è l’ incidenza di mortalità (zero, versus 5% ) ad un anno in presenza di disfunzione ventricolare destra. La disfunzione ventricolare dx senza sintomi non autorizza alla terapia trombolitica.

♦ Nei pazienti con riserva cardio-polmonare ridotta nei quali sia iniziato l’ iter diagnostico con l’ECD venoso degli arti inferiori (se positivo): trattare. Se invece risultasse negativo o non diagnostico, o polpaccio positivo, in caso di alta probabilità clinica: trattare; in caso di bassa od intermedia probabil ità clinica (bassa prevalenza): fare TC spirale polmonare. Solo se positiva trattare, altrimenti si può arrivare all’angiografia, considerare l’alto rischio della tecnica.

1.8.2. Pazienti instabili emodinamicamente Si presentano con ϖ COLLASSO: (Pa Sistolica < 90 in normoteso, ≤ 110 in iperteso, o pressione media sotto 60 mmHg, tachicardia,

oliguria, estremità fredde, acidosi metabolica, sensorio obnubilato (61) ovvero:

ϖ IPOTENSIONE ϖ ASSOCIATI O NO A PREGRESSA SINCOPE O INSUFFICIENZA VENTRICOLARE DX ♦ Trattare il collasso con infusione di cristalloidi, o liquidi; non sono indicati i vasodilatatori o se util izzati solo con

PVC monitorata, non utilizzare gli oppiacei perché vasodilatano. Se la diagnosi cli nica è ovvia partire con bolo di eparina (80 u./Kg. ) e richiedere TC spirale immediata

♦ Dal momento che necessita di porre urgentemente le diagnosi differenziali, senza spostare possibilmente il

paziente, va effettuata un’ecocardiografia. Se positiva per disfunzione acuta ventricolare dx (escluse le altre cause di disfunzione ventricolare dx: come ima dx, IMA sx, pericardite essudativa con iniziale tamponamento, dissecazione aortica): iniziare immediatamente trombolisi in assenza di controindicazioni.

♦ Se l’ecocardio non è diagnostica eseguire una TC spirale: se confermata la EP trattare con trombolisi; se altre

diagnosi trattarle ♦ L’angiografia va fatta solo dopo che la TC risulti negativa con ECD negativo ♦ In caso di allergia ai mezzi di contrasto utilizzare la RMN ♦ In caso di ipotensione con disfunzione VD attendere l’evoluzione del quadro per 12 ore, il paziente va scoagulato

con eparina (non devono essere presenti emorragia cerebrale, ed emorragia GI); poi se c’è evoluzione verso il collasso intraprendere la trombolisi, se non controindicata.

2. TROMBOSI VENOSA PROFONDA ARTI INFERIORI

2.1. DIMENSIONE DEL PROBLEMA E’ stato stimato che si presenti in circa 2.000.000 di Americani ogni anno (3) ( circa l’1.5%); di questi, 600.000 circa sviluppano una EP e circa 60.000 muoiono per le complicanze (3) . Questo numero di morti eccede il numero dell e morti per cancro della mammella (62,63) negli Stati Uniti. Non esistono stime italiane nell a popolazione generale. Nella nostra AUSL, dalle SDO del 1998, si evidenziano 184 casi di trombosi venosa nei vari distretti, su 17.000 ricoveri. E’ una malattia elusiva, comune, che se non riconosciuta e trattata adeguatamente ed efficacemente può portare a morte per occlusione dei tronchi polmonari principali. Rappresenta la causa più frequente di morte, associata al parto (64,65); interessa più spesso le donne che gli uomini, ed è più frequente negli anziani. Rappresenta la complicanza maggiore della terapia ortopedica chirurgica dell’ anca e del ginocchio, o per frattura del femore o tibia, nella chirurgia maggiore (4), nei traumi midollari, politraumi, nel cancro o nelle malattie croniche internistiche. Rappresenta un problema sanitario perché prolunga i ricoveri ospedalieri, crea una notevole ospedalizzazione, può infatti diventare una malattia cronica (3,40,66) sia come sindrome post-flebitica , o come recidiva di malattia o come decesso per embolia non solo nei pazienti affetti da trombofili a idiopatica (cioè quei pazienti in cui non sono evidenziabili fattori di rischio), ma anche nei pazienti con fattori di rischio transitori (40,66). Da studi recenti (66,68) si evidenzia infatti che sospesa la terapia scoagulante dopo il primo episodio di TVP, ad 8 anni di follow-up nel 30 % dei casi si presentava una recidiva di TVP, nel 28 % una sindrome post-flebitica (come conseguenza del danno alle valvole venose) ed un 28% di morti per EP. Tali evenienze si realizzano principalmente nei soggetti con fattori di rischio persistenti quali i l cancro, o stato trombofilico (66), ma sono presenti anche se nettamente in percentuale più ridotta in caso di fattori di rischio reversibili e transitori.(66). Queste evidenze come pure la netta riduzione di incidenza di recidive prolungando la scoagulazione (40,67) portano a considerare la malattia tromboembolica come una malattia cronica piuttosto che una malattia acuta(40). Circa la metà di tutti i pazienti che presentano una TVP od un’EP hanno uno stato di ipercoagulabili tà ereditario (40). Sembra abbastanza convincente che quasi tutti i pazienti con una trombosi venosa abbiano una predisposizione, chiara nel caso del F V di Leiden, o del G20210A della protrombina, o come malattia poligenica (69). Poiché l’ ipercoagulabilità è persistente nel tempo e la trombosi invece è episodica, si può arguire che tutti gli episodi embolici sono precipitati da un evento acquisito. In molti casi il fattore di rischio è apparente (immobil izzazione, trauma, intervento chirurgico, cancro , parto, etc), in altri casi l ’evento scatenante è subclinico. Pertanto tutti i casi di tromboembolismo riconoscerebbero la convergenza di fattori ereditari e di fattori trigger acquisiti; nelle forme definite idiopatiche la predisposizione ereditaria è cosi forte che sono sufficienti stimoli subclinici per dare malattia (40,69). La TVP idiopatica comporta la maggiore incidenza di recidive, sindrome post-flebitica e mortalità sia per EP che per altre cause; in tal caso il cancro è la causa più frequente. L’util izzo delle calze compressive può sensibilmente ridurre le sindromi post-flebitiche.(3) La TVP è quindi una manifestazione della sindrome trombo-embolica: in vari studi (4,60,61,71) dal 40 al 60% dei pazienti che hanno TVP ma nessun segno clinico di EP hanno evidenza scintigrafica di EP ad alta ed intermedia probabilità. Al contrario solo il 30% dei pazienti con EP hanno anormali tà al ecodoppler venoso degli arti inferiori, forse perché non é riconosciuta la trombosi, o perché il trombo ha già embolizzato (4). La TVP interessa nella maggioranza dei casi il sistema venoso femorale popliteo e meno frequentemente il polpaccio (circa 20-30%); in soggetti sintomatici non trattati con trombosi del polpaccio si stima che circa il 20 % delle trombosi si possono estendere alla vena poplitea ed embolizzare nel 40% di queste evenienze: in totale circa il 2 % dei casi di TVP del polpaccio (3,4). La ricorrenza di TVP è del 5% circa in pazienti correttamente trattati ad un anno e del 30% ad 8anni (66). Per la mortali tà legata all’EP vedi paragrafo embolia polmonare. Una considerazione a parte merita l’associazione TVP cancro; lo studio danese (70) su 15348 pazienti affetti da tromboembolismo e 11305 tumori (Registro tumori 1992-97) ha evidenziato che il rischio di trovare un cancro dopo un episodio di EP o TVP è alto nei primi sei mesi per poi azzerarsi ad un anno; nel 40% dei casi che entro un anno presentavano un cancro esso era già metastatizzato per cui si consiglia di non fare una ricerca aggressiva del cancro in caso di TVP idiopatica specie se sotto i 40 anni (72). Circa il 50% dei pazienti con trombosi delle vene profonde prossimali degli arti inferiori e del bacino vanno incontro ad embolia polmonare (73). Sono perciò importanti la prevenzione del fenomeno nei pazienti a rischio (vedi profilassi) attraverso l’applicazione sistematica della profilassi eparinica, pur con diversa intensità a seconda del fattore di rischio più o meno alto; il trattamento corretto della TVP nella fase acuta e la durata dell’anticoagulazione a seconda del tipo di ipercoagulabilità cronica (10).

2.2. CARATTERISTICHE CLINICHE E DIAGNOSI DI TVP

Il sospetto clinico di TVP dovrebbe essere sempre confermato da test obbiettivi perché i pazienti con sintomi agli arti inferiori (edema–dolore-tensione) possono nascondere una trombosi massiva come pure una sindrome post trombotica o altri disordini.( 3). In pazienti ambulatoriali solo nel 30 % dei casi (15) viene confermato il sospetto clinico; le diagnosi alternative sono le trombosi superficiali, la cellulite, la rottura di muscolo o tendine, stiramento muscolare, rottura di cisti poplitea, vascolite cutanea, linfedema. Da ricordare inoltre la possibil ità dell a tromboneurosi, delle tromboflebiti recidivanti, e della sindrome post-flebitica nell a manifestazione subacuta. C’è quindi discrepanza tra sintomi, segni e presenza di malattia tromboembolica; e tra gravità del quadro clinico ed i segni presenti, addirittura in alcuni casi (10%) può presentarsi asintomatica specie se interessa il polpaccio. Sindrome post-flebitica. La diagnosi di sindrome post-flebitica è cli nicamente facile se i sintomi esordiscono gradualmente e c’è storia di pregressa TVP; nel caso ad esordio subacuto rimane difficile, e può essere fatta la diagnosi di sindrome post-flebitica solo se si esclude la recidiva eseguendo un ecocolor-doppler e si documenta la presenza di valvole incontinenti. Tromboneurosi. In alcuni pazienti il dolore ricorrente è sproporzionato all’obiettività degli arti inferiori, non c’è ricorrenza di malattia, o sindrome post-flebitica, altre diagnosi non sono proponibili . Si configura cosi’ i l quadro della tromboneurosi. La paura delle recidive o dell a morte da embolia portano a tale sindrome in soggetti predisposti; il medico può contribuire all’ insorgenza e progressione della sindrome nel momento che richiede controlli per escludere la ricorrenza di TVP. Ricorrenza di TVP. La ricorrenza di TVP è del 5% ad 1 anno (66) e circa del 30% ad un follow-up di 8 anni in presenza di fattori di rischio persistenti. Il prolungamento della anticoagulazione a 6-12 mesi riduce significativamente l’ incidenza delle recidive (67) La diagnosi di TVP ricorrente è difficile perché si confonde con la sindrome post-flebitica ad esordio subacuto, la flebite superficiale. Purtroppo è sovrastimata con conseguente eccesso di scoagulazione con conseguente aumento del rischio emorragico. Per la corretta diagnosi va utili zzato il test diagnostico che era stato inizialmente utili zzato per la diagnosi . E’ raccomandabile pertanto eseguire alla fine della scoagulazione in un caso di TVP un eco-doppler venoso agli arti inferiori che ci permetterà di disporre di un confronto. In caso di ricorrenza sospetta di TVP la precedente negatività dell’ECD con positività attuale permetterà una facile diagnosi, come del resto il permanere della negatività la sua esclusione. In caso di pregressa anormalità e del perdurare del difetto in caso di sospetta TVP ricorrente è necessaria l’ esecuzione di una venografia per conferma. In corso di venografia , la presenza di difetto di riempimento permette la diagnosi; nel caso di pregressa diagnosi di TVP (effettuata con venografia) l’estensione del difetto corrisponderà alla recidiva.

2.3. COSTRUZIONE DEL MODELLO CLINICO PRE TEST Come per l’embolia polmonare anche per la trombosi venosa profonda i segni ed i sintomi non sono abbastanza specifici per poter diagnosticare la presenza della malattia. I fattori di rischio sono riscontrabil i nel 90 % dei casi e sono gli stessi osservati nell’embolia polmonare (3,4,15). I test obiettivi util izzati per la diagnosi sono:

2.3.1. L’ ecocolor-doppler venoso degli arti inferiori che come già precedentemente detto (vedi EP) presenta una specificità e sensibil ità del 95% in soggetti sintomatici con trombosi prossimale, e del 70% nella trombosi del polpaccio. Per questo motivo è stata raccomandata l’ esecuzione di ECD a 7e10 gg (74) per evidenziare l’evoluzione del trombo dal polpaccio alla poplitea, prima di iniziare la terapia eparinica. Non è particolarmente conveniente eseguire così tanti ECD; inoltre l’ECD può dare falsi positivi e come già detto la sensibili tà e specificità dipendono dalla prevalenza di malattia; inoltre per la diagnosi di TVP va utilizzata il parametro dell’assenza di compressibilità della vena (75).

2.3.2. La venografia, che permette di evidenziare la presenza del trombo nel sistema venoso come difetto di riempimento.

L’accuratezza dei test diagnostici è del 90-95% (in alcuni casi anche meno) per cui la probabilità di diagnosi di TVP dipende dalla prevalenza di malattia prima della esecuzione del test Dalle evidenze sopra riportate risulta chiaro quindi che anche per la TVP sia necessario utilizzare un algoritmo che permetta di raggiungere il massimo dell’attendibil ità utilizzando insieme : - il parametro clinico per il sospetto, - la ricerca dei fattori di rischio, - l’ esclusione di eventuali patologie alternative. Questi dati associati insieme permettono di raggiungere una probabilità di malattia pre test, quantificabile in : bassa , intermedia, alta . Viene proposto il seguente algoritmo già validato in studi prospettici (21,29,74,75):

♦ Caratteristiche cliniche che vanno ricercate perché risultano significative ad una analisi di regressione multipla:

Score θ Ipersensibil ità localizzata lungo il decorso delle vene dell’ arto incriminato: +1 θ Edema del polpaccio > di 3 cm. rispetto all ’arto controlaterale: +1 θ Edema con fovea più evidente nell ’arto interessato, +1 θ Comparsa di collaterali venosi non varicosi: +1

♦ Fattori prognostici:

θ Cancro in fase attiva ( trattamento in atto, o negli ultimi 6 mesi, o cure pall iative), +1 θ Paralisi o paresi, o recente immobilizzazione delle estremità inferiori, +1 θ Recente all ettamento per 3-5 gg, o chirurgia maggiore nelle ultime 4-6 settimane, +1

♦ Diagnosi alternative ugualmente o più probabili di TVP -2

Se lo score ≥ 3 alta probabilità clinica

Se lo score è tra 1-2 intermedia probabili tà clinica

Se lo score è ≤ 0 bassa probabilità clinica La classificazione della probabili tà di malattia pre-test così evidenziata ci permetterà di ridurre notevolmente tanti ECD. È di seguito riportato un algoritmo, già validato (3,21,30), che può essere util izzato per non sovratrattare o sottostimare la TVP con rischio di morti improvvise: Bassa probabili tà clinica

+ : fare venografia perché probabilità post test del 63%, se + : scoagulare (Se normale viene esclusa la TVP; si può utilizzare il D-Dimero per escludere la TVP, se – ECD ha un valore predittivo negativo del 97%(31,30) - : TVP esclusa Intermedia probabili tà clinica

+: probabilità post test del 96%, trattare ECD

-: probabil ità post test 5% eseguire ECD a 7 gg -> se + :trattare, se – : no TVP Alta probabili tà clinica

+ : trattare ECD - probabilità post test del 24%, fare venografia se +: trattare, se – : no TVP

3. TROMBOEMBOLISMO VENOSO E GRAVIDANZA

Il tromboembolismo venoso (TEV) in gravidanza non è un evento comune, ma è importante conoscerlo perché può causare malattia e morte durante la gravidanza ed il puerperio (64,76,77). E’ infatti la prima causa di morte in gravidanza (64), in quanto la gravidanza con le modificazioni della coagulazione costituisce un fattore di rischio che può manifestare il sottostante stato di ipercoagulabilità (il TEV sembra una malattia cronica con alla base difetti genetici più o meno in grado di esprimersi clinicamente); non è nota la vera incidenza (1:1000, 1:2000 gravidanze, ? ). L’ impressione clinica è che il rischio sia aumentato rispetto agli individui non in gravidanza (78,79), le evidenze disponibili suggeriscono che la TVP sia più frequente nel pre partum, specie nel 3° trimestre, mentre la EP sia più comune nel post partum (80); il rischio è maggiore dopo il cesareo rispetto al parto vaginale (64). Viene smentita la maggiore incidenza di TVE nel post partum perché tale evidenza era condizionata dall’ usanza di non mobilizzare la puerpera per una settimana, per il blocco della lattazione con estrogeni. Anche il management è controverso perché non esistono finora studi prospettici al riguardo pubblicati. Come nella popolazione generale è evidente che i pazienti affetti da difetti specifici e conosciuti ,congeniti della coagulazione hanno un rischio aumentato. Le donne con una TEV pregressa dovrebbero avere anche un rischio aumentato di ricorrenza durante la gravidanza ed il puerperio, i risultati pubblicati sono contrastanti Una diagnosi di TEV ha implicazioni importanti per la persona in gravidanza, data la necessità di una terapia prolungata con eparina durante la gravidanza, la potenziale necessità di fare profilassi durante le successive gravidanze, l’ impossibili tà di util izzare contraccettivi orali od altre terapie ormonali. Per questi motivi il porre la diagnosi di TEV in gravidanza richiede un atteggiamento aggressivo che consiste nell ’utilizzo di tutti gli strumenti oggi disponibil i siano essi innocui come l’ECD che potenzialmente patogeni per il feto come l’util izzo dell e radiazioni con la venografia, l’angiografia, per poter raggiungere la più alta probabilità diagnostica.

3.1. DIAGNOSI: La diagnosi di TVP in gravidanza è diff icile perché il dolore, l’edema, le parestesie agli arti inferiori sono frequenti in gravidanza. La trombosi si realizza più frequentemente nelle vene del polpaccio, o ili aco-femorali, prediligendo l’ arto inferiore sx. L’esame considerato principe è l’ECD venoso degli arti inferiori; dal 2° trimestre avanzato tale esame va eseguito con l’utero posizionato lateralmente per non avere dei falsi positivi. Come detto in precedenza la sensibilità dell’ECD del polpaccio è del 85% , per cui possono essere necessari ulteriori indagini per giungere alla diagnosi : la venografia limitata rappresenta l’ indagine d’elezione. Può essere util izzata la RNM per evidenziare il trombo sia nelle vene femorali che ili ache che ovariche in caso di dubbio, senza incorrere nell’uso dell e radiazioni (81). E’ da precisare che la venografia, dovendo essere protetto l’addome per non danneggiare il feto, impedisce lo studio del sistema iliaco. Un ECD positivo autorizza al trattamento eparinico; in caso di negatività o test non diagnostico ma con clinica fortemente suggestiva di trombosi si eseguono ECD seriati (83) e/o il venogramma con protezione addominale cioè limitato alle femorali ed al polpaccio; va presa sempre in considerazione l’utilizzo della RNM per il sistema iliaco. La diagnosi di EP in gravidanza è una diagnosi difficile perché i segni ed i sintomi indicativi di embolia in gravidanza vanno interpretati con cautela; anche in gravidanza la frequenza dell a presentazione del quadro severo è bassa , maggiore è l’ incidenza nel post partum; per cui la presentazione senza impegno emodinamico è la più frequente e più facilmente confondibile con i sintomi e le variazioni legate ad essa, per esempio durante il terzo trimestre, la tensione di ossigeno può essere minore di 15 mmHg nell a posizione supina rispetto alla posizione seduta; anche l’ ecg può manifestare anomalie che simulano quelle dell’EP. Non è da tutti accettato l’utili zzo della scintigrafia polmonare come prima indagine anche se con dosi ridotte di radioattività (è da considerare che per la scintigrafia polmonare si possono util izzare gli stessi traccianti e dosi della ormai desueta scintigrafia placentare). Va sempre preceduta da un Rx del torace; una negatività od una probabilità alta permettono rispettivamente di escludere e confermare la malattia. Nel caso di scan non diagnostico è consigliato vivamente l’ utili zzo dell’ECD venoso e solo in caso di sua negatività o dubbia interpretazione viene consigliato l’utili zzo dell’angiografia polmonare con accesso superiore. Molti clinici sono riluttanti ad utilizzare l' angiografia o la venografia per il carico di radiazioni al feto , anche se studi (64,87) hanno evidenziato che la quota di radiazioni assorbite dal feto sono 10 volte inferiori alla dose considerata rischiosa. Da considerare inoltre che gli esami del sistema venoso con l' ’ECD , la venografia non permettono di riconoscere gli emboli che vengono dalla pelvi e che sono una fonte non trascurabile nella gravidanza, al contrario che nei soggetti non in gravidanza.

3.2. TERAPIA

3.2.1. EPARINA

Estese esperienze cliniche e studi retrospettivi hanno stabilito definitivamente che l’eparina non frazionata è la terapia più corretta durante la gravidanza perché non attraversa la placenta, sia per la profilassi che per la terapia. Va utilizzata dapprima e.v. con lo stesso schema che nel paziente non in gravidanza, per 7-10 gg (65) (85) (86) poi sotto cute con dosi aggiustate per mantenere una ratio di 1,8-2; la durata della terapia dipenderà da quando si manifesta l’evento durante la gravidanza. L’util izzo delle eparine a basso peso molecolare non hanno ancora evidenze tali da entrare per ora nell’uso routinario, anche se è auspicabile il loro ingresso per il vantaggio di un’unica somministrazione ,una minore trombocitopenia, minore osteoporosi.(65) Due studi hanno evidenziato che la terapia eparinica non provoca emorragie nel feto, (87) (88) mentre nella donna si è evidenziato un range del 2% di emorragie in caso di TVP, (88) inoltre l’effetto anticoagulante si è visto che si prolunga anche di 28 ore dalla ultima somministrazione sotto cutanea aggiustata ( APTT allungato) , non è chiaro il meccanismo; (89) se l’APTT risulta allungato per sopraggiunto parto è necessario utilizzare la protamina per evitare il rischio di emorragia: Dopo un mese di terapia eparinica si ha osteoporosi evidenziabile radiograficamente, nel 2% anche fratture sintomatiche. NON E’ SECRETA DAL LATTE per cui può essere somministrata durante l’ allattamento,(90) lo stesso dicasi per il warfarin (91).

3.2.2. WARFARIN Al contrario delle eparine il dicumarolico oltrepassa la placenta e può causare sia emorragia che embriopatia. Essa consiste in ipoplasia nasale, epifisi piccole e ridotte, danno al SNC se utilizzato dall a 6a alla 12a settimana. Il suo utilizzo nel primo mese è stato visto che sporadicamente porta ad embriopatia (92). Se util izzato dopo il terzo trimestre comporta il rischio d’anomalie al sistema nervoso centrale.

3.2.3. ALT RE MODALITA’ TERAPEUTICHE In caso di piastrinopenia da eparina util izzare l’Orgaron come per i pazienti non in gravidanza, stesso schema (vedi capitolo relativo) Posizionamento di filtri cavali: solo in caso di emorragia, EP nonostante terapia anticoagulante corretta, trombo flottante in cava o nelle vene ileali ; va continuata l’ anticoagulazione,(93)

3.3. RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO (3,64,65)

Condizione Raccomandazione Grado TVP o EP durante la gravidanza Eparina e.v. bolo + in pompa 25.000 u seconda schema Per 5-10 gg poi eparina sc. ogni 12 ore , prolungare aPTT di 1,5 volte il valore normale misurato sei ore dopo la prima C somministrazione. Warfarin può essere usato per il post partum per 6-12 settimane TVP o EP post partum Eparina e.v. per 5-10gg seguito dal warfarin con lo stesso schema C Per pazienti non in gravidanza, durata 3 mesi.

3.4. RACCOMANDAZIONI PER LA PROFILASSI (3,64,65) Condizione Raccomandazione Grado TVP o EP prima della gravidanza * Eparina 5000 u ogni 12 ore o dosaggi aggiustati due volte al Non terapia anticoagulante in atto giorno per mantenere l’aPTT 1,5 volte il normale, sospendere C per il parto anche uso di protamina se utile, poi dopo il parto warfarin per 6 settimane. * Può essere utilizzata la sorveglianza clinica più warfarin post C partum per 6 settimane * Possono essere utilizzate le LMWH( in Italia ancora non appro- C vazione ministeriale) Programmazione di Gravidanza in * Sospendere warfarin , fare eparina sc ad dosi aggiustate ogni 12h Fino a raggiungere l’aPTT di 1,5 volte la norma C pazienti trattate con warfarin a lungo * Oppure seguire la gravidanza frequentemente con test e sostituire C i l warfarin con eparina quando sopraggiunge la gravidanza Valvole meccaniche o vizio valvolare Eparina ogni 12 h aPTT > 1,5 la norma, dosi aggiustate C Oppure: come sopra fino alla 13a sett. Poi warfarin ,INR 2,5-3 C Eparina prima del parto, poi warfarin INR 4 APLA > 1 feto perso ASPIRINA (100 mg) + EPARINA sc ogni 12h a dosi aggiustate A APLA e precedente trombosi Eparina ogni 12h fino a prolungare 6 h dopo somministrazione lo aPTT nel range terapeutico (1,5 la norma) C APLA senza precedente trombosi Attenta sorveglianza oppure eparina 5.000 u ogni 12h per tutta la gravidanza

4. CONCLUSIONI Sono espresse RACCOMANDAZIONI generali . Inoltre vengono riportate raccomandazioni qualitativamente distinte in 3 gradi di evidenza (in base ala rilevanza degli studi da cui sono derivate): A: studio randomizzato controllato pubblicato di buona qualità. B: studio ben condotto ma non randomizzato. C: evidenze da comitati di esperti o da esperienze cliniche di autorità in campo specifico, o studio di buona qualità non randomizzato ma di non completa applicabili tà

4.1. Raccomandazioni generali

• I Medici devono porre più attenzione nella diagnosi di EP per evitare di sovrastimare o sottostimare tale patologia con ricaduta negativa terapeutica: trattare chi non ha malattia, non trattare chi ha malattia.

• Riconoscere l’ importanza dei fattori di rischio e ricercarli sempre • Riconoscere e differenziare le presentazioni cliniche di EP: differenziare l’approccio

diagnostico, riservando una considerazione particolare al paziente con riserva cardio-polmonare ridotta

• In molti casi la prognosi della malattia sottostante l’EP è più grave dell’embolia stessa e deve ricevere uguale se non maggiore attenzione.

• I pazienti che fanno un’EP dopo chirurgia senza altri fattori di rischio possono essere scoagulati per breve periodo (solo per 6 settimane)

• Giovani donne con dolore pleurico, senza tachipnea, ed in trattamento con estroprogestinici senza altri fattori di rischio non hanno EP

• Nei soggetti con presentazione severa o dispnea isolata ad esordio improvviso fare l’ecocardiografia transtoracica subito per confermare od escludere l’EP

• La TC spirale polmonare ha una buona accuratezza per la diagnosi di trombi centrali o segmentari e può essere utilizzata in particolare nelle forme a presentazione severa.

4.2. Raccomandazioni basate sull’evidenza

GRADO RACCOMANDAZIONE: B I pazienti che si presentano con la combinazione di dispnea inspiegabile, ipossia, Rx

normale, devono essere investigati per EP B La frequenza respiratoria va sempre controllata in tutti i pazienti con sospetta EP B L’Rx del torace, l’ECG, l’EGA, vanno eseguiti in tutti i pazienti con sospetto di EP stabili

emodinamicamente B In assenza di tutti e tre i seguenti sintomi: tachipnea (>20/min), dolore pleurico, ipossia, la

diagnosi di EP può essere esclusa B In pazienti che presentano EP e nessun apparente fattore di rischio si evidenzia, o l’EP è

ricorrente è da considerare la presenza di cancro occulto sopra a 40 anni di età, senza pero effettuare indagini particolarmente approfondite e costose, perché il rischio è alto solo nei primi sei mesi

B La scintigrafia polmonare nei pazienti emodinamicamente stabili va effettuata massimo

entro le 24 ore dall ’ inizio della scoagulazione, quando indicata, o dall ’emissione della probabili tà clinica pre test

B Alla richiesta della scintigrafia polmonare sarebbe da aggiungere la probabil ità clinica pre

test B Il referto della scintigrafia va espresso, interpretato, secondo le categorie PIOPED (53) B Lo studio dei vasi venosi degli arti inferiori sono di prima linea per i pazienti con sospetta

EP che hanno già avuto EP, una TVP clinica, o malattie cardio-polmonari con riserva bassa, o sono in gravidanza

C I pazienti con scan indeterminata o non diagnostica , discrepanza tra probabilità clinica e

scintigrafica richiedono il proseguo delle indagini : ECD venoso, TC , Angiografia, tenendo conto della riserva cardio-polmonare

B Va util izzato il modello clinico di probabili tà pre test per stratificare il rischio ed aumentare

sensibil ità dei test diagnostici

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