Dr. Eustachio D’Errico

Un Caso di Sclerosi Laterale Amiotrofica

Caso clinico

U 73 anni

Anamnesi familiare negativa per malattie neurologiche

Non storia di attività sportiva agonistica o esposizione a tossiciambientali

APR: Ipertensione arteriosa e glaucoma lieve in trattamento

luglio 2010: giunge alla nostra osservazione a seguito di richiesta diconsulenza specialistica dalla UO Pneumologia Universitaria, dove ilpaziente era ricoverato per insufficienza respiratoria

DiffusioneAprile 2010

deficit di forza progressivo ai 4 artidifficoltà nell’articolazione della parola

episodi di disfagia per i liquidi Calo ponderale kg 3

Luglio 2010Insufficienza respiratoria

ricovero c/o UO Pneumologia Universitaria del Policlinico di Bari

Caso clinico

Esordio clinicoMarzo 2010

deficit dei muscoli estensori del collo capo cadenteIpostenia mano destra Dispnea per sforzi lievi

Caso clinico Luglio 2010 Valutazione neurologicaDistretto bulbaredispnea, disfagia prevalente per i liquidi, disartria medio-lieve, ipotrofia della linguasenza fascicolazioni, labilità emotiva;Distretto spinalefascicolazioni ai 4 arti, ipotrofia, tetraipostenia ipostenia marcata dei muscoli delcollo con caduta del capo. ROT iperelicitabili ai 4 arti. Babinski e Hoffman bilateraleALSFRS-r21/48.

Elettromiografia: perdita unità motoria, potenziali di denervazione, fascicolazioni alivello di muscoli sternocleidomastoideo, trapezio, deltoide, bicipite, tibialeanteriore , quadricipite (sofferenza del II motoneurone).PEM: disturbo della conduzione nervosa lungo il tratto cortico-spinale connessoall’aidx (sofferenza del I motoneurone).Indagine genetica: mutazione R115C SOD1 (pervenuta gennaio 2011). TARDBP,FUS, ANG, C9ORF72: negative.

DiagnosiSLA definita secondo El Escorial revised criteria.

Caso clinico Luglio 2010 Valutazione Pneumologica

Valutazione obiettiva : inefficacia della tosse. Dispnea. Rumori umidi allebasiEGA: ipossiemia PO2 65mmHg, PCO2 47 mmHgEsame spirometrico FVC 48%, SNIP <40

deficit ventilatorio di tipo restrittivoMonitoraggio cardiorespiratorio notturno: episodi frequenti didesaturazioni ossimetriche , apnee.

Valutazione Otorino

Fibrolaringoscopia: incostante ristagno nei recessi faringei

Deficit ventilatorio di tipo restrittivoInefficacia tosse

Disfagia

Caso clinico: follow up

Da Luglio 2010 a Ottobre 2010 progressivo erapido peggioramento delle funzioni motorie,della respirazione, della deglutizione e fonazione

Dicembre 2010

Anartria

Insufficienza respiratoria severa.

Episodio di ab-ingestis

Ricovero in Rianimazione

Tracheostomia

PEG

Da Dicembre 2010 ad oggi

Quadro clinico

Paziente domiciliato

a) Allettato per grave tetraparesib) Ventilato meccanicamente tramite tracheostomia,c) Alimentato tramite PEG.d) Utilizzo di comunicatore a controllo oculare e sintesi vocalee) Utilizzo di strategie informatiche impiantate in casa per meglio

controllare l’ambiente circostante e rispondere alle comuni esigenzequotidiane

Caso clinico: follow up

Caso clinico: Aspetti

• Età d’esordio avanzata (73aa) e progressione molto rapida (7 mesi tra esordio etracheostomia).

• Apparentemente sALS;tuttavia evidenza di una nuova mutazione SOD1 in eterozigosi, a livello del codone115 dell’esone 4 (R115C) sostituzione di un arginina (aa +) con una cisteina (aaneutro) alterata conformazione enzimatica quaternaria elevata tossicitàenzimatica.

• In letteratura è stata descritta (Kostrzeva, 1994) in eterozigosi una mutazionesimile del gene SOD1, R115G (argininaglicina), responsabile di una forma di SLAaggressiva e ad esordio tardivo (Rabe, 2010).

• Evidentemente il codone 115 dell’esone 4 codifica l’aminoacido che riveste unruolo cruciale della struttura proteica della SOD1.

• Lo stretto rapporto genotipo-fenotipo non è la regola a volte le fALS e le sALSsono indistinguibili.

• Fattori determinanti: altri geni, ambiente.

Caso clinico: segnalare

Fenotipo: Genetica

Fenotipo: Genetica

Fenotipo: Genetica

Genetica: Quando???

Eterogeneità fenotipica: multifattoriale

SLA: espressione clinica finale dell’interazione di una serie di processibiologici disfunzionanti, nessuno dei quali, preso singolarmente, può essereconsiderato responsabile unico della patologia.- eccito-tossicità da glutammato- disfunzione mitocondriale- stress ossidativo- neuroinfiammazione- misfolding proteico

Alterato metabolismo delle proteine del citoscheletro motoneuronale.

PREDISPOSIZIONE GENETICA

“ALS genetic database” http://alsod.iop.kcl.ac.uk

FATTORI AMBIENTALIFATTORE TEMPO

Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev Neurol. 2013 Oct 15.

ETEROGENEITÁ FENOTIPICA E SPREADING DI MALATTIA

L’elevata eterogeneità fenotipica della SLA è indicativa di una differenteespressione del danno motoneuronale.

Tre variabili principali, indipendenti tra loro:

• il tipo di esordio: focale; la sede è casuale.

• il grado di compromissione dell’UMN e LMN: variabile in ciascun distrettocorporeo.

• la velocità di progressione dei segni di UMN e LMN: variabile ereciprocamente indipendente.

Fenotipo: Clinica

Segni di coinvolgimento di primoprimomotoneurone (UMN)

Segni di coinvolgimento disecondosecondo motoneurone (LMN)

• Ipertono muscolare• Iperreflessia osteo-tendinea• Riflessi patologici

• Paresi flaccida• Ipotrofia muscolare• Fascicolazioni• Crampi• Ipo/Areflessia osteo-tendinea

• Riso e pianto spastico• Sbadiglio forzato• Clono della mandibola• Segno del grugno

• Fascicolazioni linguali• Disfagia• Disartria• Dispnea• Scialorrea• Ipostenia mm masticatori

FenotipoBulbare

FenotipoSpinale

SLA: non solo sistema motorio

- Decadimento cognitivo- Alterazioni comportamentali- Sistema sensitivo

Fenotipo: Clinica

Curare, o meglio trattare

Riluzolo: 50 mg cp, 1 cp x2/die

Incrementa la sopravvivenza di circa 3-4 mesi

(Bensimon G,N Engl J Med 1994; Lacomblez L, Lancet 1996) .

Effetti collaterali: fatica, sonnolenza, nausea, alvo diarroico,

vertigini, incremento enzimi epatici, ipercheratosi.

Unico farmaco specifico

Malato SLA

MMG

FisiatraADI

Famiglia/CaregiverRianimatore

ORL

Pneumologo

Neurologo

Gastroenterologo

Curare o meglio PRENDERSI CURA

Assistente sociale

Fisioterapista/logopedista

ASSISTENZA H24

GRAZIE PER L’ATTENZIONE