1
Unidad 2GENÉTICA MENDELIANA
Genética y Biología Molecular
Clave 1630
Genética Mendeliana. Las leyes de la herencia
Gregorio Mendel, 1860 Monasterio de Sto. Tomás,
Brünn, República Checa
2
Mendel estudió varias características fenotípicas de la planta de chícharo (Pisum sativum)
Fenotipo: Las características observables de un organismo que son controladas genéticamente.
Mendel estudió varias características fenotípicas en las flores y frutos de las plantas de chícharo
Forma de la semilla
Color de la semilla
Color de la flor
Forma de la vaina
Color de la vaina
Posición de la flor y de la vaina
3
Genotipo: Homocigoto para el gen P (PP)
Homocigoto para el gen a (aa)
Heterocigoto para el gen B (Bb)
Homocigoto: Condición de tener alelos idénticos en un locus dado
Heterocigoto: Condición de tener alelos distintos en un locus dado
Cromosomas homólogos
Conceptos importantes para Genética Mendeliana
La cruza monohíbridaMendel utilizó líneas puras, que son poblaciones de plantas que se mantienen por autofecundación y que muestran un fenotipo consistente.
Gen R => Flor con pétalos violeta
Gen r => Flor con pétalos blancos
Homocigota RR
Heterocigota RrGeneración F1
Homocigota rr
Las flores son violetas por el fenómeno de Dominancia: un miembro de un par de alelos se expresa excluyendo al otro par.
El gen R es dominante.
El gen r es recesivo pues es el miembro del par de alelos que no se expresa cuando el otro miembro (dominante) está presente.
R y r son alelos
4
La cruza monohíbrida
Gen R => Flor con pétalos violeta
Gen r => Flor con pétalos blancos
Homocigota RR
Heterocigota RrGeneración F1
Homocigota rr
Se hace una autocruzade la F1 Rr x Rr
R y r son alelos
Generación F2
Relación fenotípica plantas violetas: plantas blancas 3:1
Generación F2
Relación genotípica:
1 RR: 2Rr: 1rr
Pero... ¿cómo se puede distinguir a un individuo heterocigoto en la generación F2?
El fenotipo de los individuos RR y Rr es idéntico
Se hace una cruza con uno de los padres (retrocruza), el que es homocigoto recesivo (rr)
rrRrr
rrRrr
rR
Si el resultado de esta cruza es una relación fenotípica 1:1, indica que el individuo a prueba, es efectivamente un heterocigoto.
5
Leyes de MendelPrimera Ley de Mendel. Principio de la Segregación. En la formación del gameto los dos alelos del mismo gen segregan de tal manera que cada gameto recibe solamente un alelo.
La cruza dihíbridaMendel diseñó un experimento, pero ahora estudiando dos caracteres
que se observan en la semilla
Gen R => Semilla lisa Gen r => Semilla rugosa
Gen Y => Semilla Amarilla Gen y => Semilla verde
Bases moleculares de las “semillas rugosas”.
Mutación por inserción en un gen que codifica para enzima que participa en la síntesis de almidón. En las semillas se acumula sacarosa.
6
En un cruza dihíbrida se genera un heterocigoto con los dos caracteres fenotípicos dominantes
Semillas amarillas/ lisas
Verde, lisa Amarilla, arrugada
Amarilla, lisa
“La diferencia entre amarillo y verde está causada por diferencias en factoreshereditarios discretos”
Relaciones fenotípicas y genotípicas resultantes de la cruza dihíbrida
7
Leyes de MendelSegunda Ley de Mendel. Principio de la distribución independiente.
Los alelos de cada uno de los genes se distribuyen de manera independiente a los alelos de cualquier otro gen.
y YR r
Ry Y r
y R Y r
y
Y
R
r
Gametos haploides
Heterocigoto diploide
y R
y
r
Y
R
Y r
Cuatro combinaciones de alelos en los gametos
Los alelos de cada gen segregan de manera independiente porque se encuentran en
cromosomas separados
8
R
R
y
y
r
r
Y
Y
Ry rY
Ry
rY
R
R
y
y
r
r
Y
Y
r
R
Y
y
R
r
y
Y
¿Qué pasa si los dos pares de alelos se encuentran en el mismo cromosoma?
Si los genes están en el mismo cromosoma (ligados), no van a segregar de manera independiente.
Al hacer cruzas y evaluar fenotipos no siempre se obtiene una relación numérica perfecta de clases fenotípicas 3:1 o 9:3:3:1 etc.
Esto generalmente depende del número de individuos que se analizan (tamaños de la muestra).
La prueba estadística χ2 (chi cuadrada) permite determinar si las diferencias entre lo que se observa y se espera son lo suficientemente pequeñas para concluir que esta diferencia es significactiva.
χ2 = Σ (observado – esperado)2
esperado
9
Relaciones fenotípicas y genotípicas resultantes de la cruza dihíbrida
Ejemplo de una cruza dihíbrida (Pisum sativum) en la que se obtienen los siguientes fenotipos:
Semillas Redondas / Amarillas 150
Semillas Redondas / Verdes 59
Semillas Rugosas / Amarillas 48
Semillas Rugosas / Verdes 20
La hipótesis que se plantea es:
la relación observada se ajusta a la esperada de 9:3:3:1
10
Si el valor de chi-cuadrada calculado es menor que el valor (0.05), se acepta la hipótesis.
Si el valor de chi-cuadrada calculado es mayor que el valor (0.05), se rechaza la hipótesis.
... Pero no todo es blanco y negro (o violeta y blanco).
Los alelos de un gen pueden interactuar de distintas maneras a nivel funcional (proteínas), lo que origina fenotipos distintos a los esperados en una segregación en la cual hay alelos recesivos y dominantes.
DOMINANCIA INCOMPLETA. Describe la situación en la cual el fenotipo de un heterocigoto resulta ser intermedio entre los dos homocigotos en alguna escala de medida cuantitativa.
11
DOMINANCIA INCOMPLETA
El heterocigoto expresa un fenotipo intermedio entre los dos padres homocigotos
1 : 2 : 1 Hay tres fenotipos
aaAA
Aa
Aa Aa aaAA
Bases bioquímicas de la dominancia incompleta.
El alelo A codifica una enzima que forma el pigmento rojo a partir de un precursor. El alelo a sí se expresa pero codifica una proteína no funcional.
La cantidad de pigmento producido depende de la cantidad de enzima presente, que a su vez depende del número de copias del alelo A. Efecto de dosis.
Fenotipo Genotipo Cantidad de producto génico
Blanco
Rosa
Rojo
12
CODOMINANCIA
Se altera la relación fenotípica. Se observa cuando hay alelos múltiples (más de dos alelos).
Ejemplo: Grupos sanguíneos; Sistema ABO
Oi/i
ABIA/IB
BIB/IB; IB/i
AIA/IA; IA/i
TIPO SANGUÍNEOGENOTIPO
Hay tres alelos: IA, IB, i => IA, IB son codominantes; i es recesivo
Cuatro fenotipos posibles.
Bases moleculares de la genética de los grupos sanguíneos.
Los alelos A/B codifican glicosil-transferasas con distinta especificidad:
A: añade N-acetil galactosamina
B: añade galactosa
O: Hay una deleción que produce una enzima inactiva.
13
Tambien se puede observar CODOMINANCIA cuando hay dos alelos.
Ejemplo: Anemia falciforme. Alelos de la hemoglobina (Hb)
Anemia falciforme. Glóbulos rojos deformados
HbS/HbS
No hay anemia; los glóbulos rojos se deforman solamente a bajas
concentraciones de O2
HbA/HbS
Hemoglobina normal; glóbulos rojos no se deforman
HbA/HbA
FenotipoGenotipo
El cambio en la secuencia del gen de la hemoglobina
HbA HbS
La presencia de Valina en uno de las subunidades de la HbS facilita la formación de fibras compuestas por los homotetrámeros
Los individuos heterocigotos HbA HbS son resistentes a malaria
14
La hemoglobina S se puede diferenciar de la hemoglobina A por su corrimiento electroforético
La interacción entre genes causa cambios en las relaciones fenotípicas que se observan.
EPISTASIS.
Cuando un alelo de un gen (A) enmascara la expresión de los alelos de otro gen (B) y expresa en su lugar su propio fenotipo.
La epistasis es indicativa de genes que interactúan en alguna misma ruta bioquímica o de desarrollo.Ejemplo. Collinsia parviflora
Requiere a los genes dominantes W y M para tener flores azules.
Blanca Magenta Azul W M
15
Si se cruza una planta blanca y una planta magenta:
Blanca: w/w; M/M Magenta: W/W; m/mX
W/w; M/m => Azul
Cuando se hace una autocruza de esta planta:
W/w; M/m W/w; M/m X
La relación fenotípica en la F2 es:
9 W/_;M/_ => Azul
3 W/_;m/m => Magenta
3 w/w;M/_ => Blanca
1 w/w;m/m => Blanca
El alelo w enmascara la expresión de M. La actividad de M solamente se observa en presencia de W
Relación fenotípica!!
Efecto de un alelo recesivo en el fenotipo.
Color del pelaje del perro labrador “Golden retriever”
16
La producción de pigmento (negro) está controlada por el gen B, mientras que la producción de pigmento marrón está controlada por el alelo b. El producto del gen E permite el depósito del pigmento en el pelaje. El alelo e es no funcional.
Marrón
Dorado
Negro
Cruza dihíbrida
9 negro; 3 marrón; 4 dorados
El alelo recesivo (ee) en homocigosis es epistático sobre los otros dos genes
17
Cuando hay genes duplicados, (responsables del mismo carácter), tampoco se observa la segregación fenotípica esperada.
Color de flores de Anthirrinum majus
Tanto el gen A como el gen B determinan el color rojo de las flores.
15 rojas; 1 blanca
rojas blancas
18
Genes ligados
Cada cromosoma tiene muchos genes ordenados a lo largo de éste. En los cromosomas humanos, hay un promedio de 1,300 a 1,700 genes en cada cromosoma. Hay genes que están contiguos, pero otros están muy lejanos en un cromosoma, por ejemplo, los genes A y B en el esquema.
A y B siempre segregan juntos (ligados) pues están en el mismo cromosoma.¿Qué sucede cuando hay recombinación?
Una célula diploide
Replicación DNA
Profase I
Durante la profase I ocurre recombinación (entrecruzamiento) de cromosomas
Al final de la meiosis I, A y B ya no están ligados en una de las células resultantes de la división celular
Al final de la meiosis II, A y B ya no están ligados en uno de los gametos. Hay 4 combinaciones alélicas.
En ausencia de recombinación solamente hay dos combinaciones alélicas
19
¿En cuál de las siguientes opciones es más probable que ocurra recombinación entre los genes A y B?
Entonces, la distancia entre dos genes en un cromosoma se puede medir por la frecuencia de recombinación que exista entre estos genes.
Es decir, con qué frecuencia segregan dos carácteres siempre juntos en una población. Esto constituye los principios del mapeo genético.
La distancia genética entre dos puntos en un cromosoma es igual al númeor de entrecruzamientos (recombinaciones) que ocurra entre ellos.
1 unidad de mapeo = 1% entrecruzamiento
Thomas Morgan / Drosophila melanogaster
X
vg+ = alas verdaderas vg = alas vestigiales
b+ = café b = negras
20
X
Cruza del heterocigoto con el parental recesivo
Silvestre vest./neg. Vest. negra
¿Cuántas moscas heredaron solamente uno de los carácteresasociados a la mutante?
180/1000 = 0.18 = 18% = 18 unidades de mapeo = centimorgan
Cariotipo El set de cromosomas de una célula o individuo. Durante la metafase los cromosomas se puedenobservar ordenados e identificar por su tamaño desde la posición del centrómero.
En humanos, el número diploide de cromosomas es 46, de los cuales 44 son autosómicos y hay 2 cromosomas ligados al sexo:
Femenino: 44A + XX
Masculino: 44A + XY
¿... y los gametos haploides?
XYXXOvulos X50% Y50% XGAMETO
Espermatozoides
21
Cariotipo humano. Cromosomas en metafase.
Los cromosomas X Y tienen una pequeña de homología muy corta en sus extremos, pero suficiente para aparearse durante lameiosis. Se distribuyen de manera igualitaria en los gametos.
Aplicaciones del Mendelismo en humanos.
Las leyes de Mendel son válidas en otros organismos, incluyendo humanos.
El tipo de análisis genético en humanos se hace por pedigrí, que sirve para deducir algunas características de enfermedades genéticas.
Se emplean símbolos universales para elaborar el pedigrí:
22
Distrofia Muscular
Hemofilia
Neurofibromatosis
Esclerosis lateral
Inmunodeficiencia ADA
Hipercolesterolemia
Amiloidosis
Cáncer de mama
Enfermedad policística de hígado
Enfermedad de Tay-Sachs
Alzheimer
Retinoblastoma
Fenilcetonuria
Anemia falciforme
Neoplasia endócrina
Melanoma maligno
Exostosis múltiple
Fibrosis cística
Hemocromatosis
Poliposis
Enf. Huntington
Retinitis pigmentosa
Cáncer de colon
Enf. de Gaucher
Se han mapeado genes anormales causantes de enfermedades
Enfermedades Autosómicas Recesivas.
Gametos del padre
Gametos de la madre
• Hombres y mujeres tienen la misma posibilidad de estar afectados.
• Los padres (heterocigotos) son acarreadores y no están afectados.
• El riesgo de tener un hijo(a) afectado(a) es del 25%
• Matrimonios entre parientes incrementa el riesgo.
23
Ej. Fenilcetonuria.
Defecto en hidroxilasa de fenilalanina. Acumulación de fenilalanina que se convierte en ácido fenilpirúvico.
Pedigrí de una enfermedad autosómica recesiva.
Enfermedades Autosómicas Dominantes.
Gametos del padre
Gametos de la madre
Por lo general, la condición de homocigosis (DD) de este tipo de enfermedades es letal
• Hombres y mujeres tienen la misma posibilidad de estar afectados.
• El riesgo de tener un hijo(a) afectado(a) es del 50%.
24
Enfermedad de Huntington:
Acumulación de huntingtina. El gen afectado es más largo pues tiene repetido el codón CAG hasta 40 veces. La huntingtinaafecta células del sistema nervioso central.
Pedigrí de una enfermedad autosómica dominante.
Enfermedades dominantes asociadas al cromosoma X
Cuando un gen responsable de una enfermedad está en el cromosoma X, se dice que la enfermedad está asociada a X.
El patrón hereditario difiere de la herencia autosómica.
Sigue el patrón de segregación de los cromosomas X Y en la meiosis y la fertilización. Tanto el padre como la madre pueden aportar el cromosoma con la mutación.
Caso 1. Padre afectado (XA Y), Madre normal (X X)
Gametos del padre
Gametos de la madre
El padre no transmite la patología a los HIJOS
Todas las HIJAS de un padre afectado tendrán la enfermedad
25
Gametos del padre
Gametos de la madre
Caso 2. Padre Normal (X Y), Madre afectada (XA X)
La probabilidad de heredar la enfermedad a una HIJA es del 50%
La probabilidad de heredar la enfermedad a un HIJO es del 50%
La enfermedad es más severa en varones que en mujeres. ¿Por qué?
Enfermedades dominantes asociadas al cromosoma X
Ejemplo: Raquitisimo-hiposfatemia.
Baja estatura, crecimiento lento, pobre desarrollo del sistema oseo.
Baja reabsorción de fósfato
Mutación en el gen PHEX
26
También hay enfermedades recesivas ligadas a X
Caso 1: Padre afectado (XAY); Madre normal (XX)
Gametos del padre
Gametos de la madre
Todas las hijas son portadoras. Los hijos no son afectados.
Caso 2: Madre afectada (XXA); Padre normal (XY)
Gametos del padre
Gametos de la madre
La mitad de los hijos afectados.
La mitad de las hijas portadoras
X
Pedigrí de una enfermedad recesiva ligada a X
Abuelo afectado (XAY)
Madre heterocigota(portadora; XXA)
Lo transmite a su hijo (XAY)
27
Enfermedades recesivas asociadas al cromosoma X:
Hemofilia Distrofia muscular de Duchenne
Mutación: Se genera una proteína truncada con baja/nula actividad.
Mutación en el gen DMD que codifica la distrofina.
La distrofina se asocia a proteínas del citoesqueleto y de la membrana plasmática.
Hay pocas enfermedades asociadas al cromosoma Y. Es un cromosoma muy pequeño y contiene pocos genes.
Carácter holándrico se refiere a que está controlado por un locus en el cromosoma Y. Involucra transmisión de padre a HIJO.
28
Hay algunas enfermedades (miopatías) que solamente son transmitidas por la madre, por lo que muestran un pedigrí con estas características:
¿Cómo se puede explicar este tipo de herencia?
La mitocondria tiene su propio genoma. En el genoma mitocondrial se encuentran los genes de algunas proteínas involucradas en la fosforilación oxidativa (COX, ATP) y de RNAr, RNAt, así como de proteínas ribosomales.
El genoma mitocondrial humano se ha reducido durante la evolución (17 kpb). Está sujeto a mutaciones.
29
El gameto femenino tiene unas 100,000 copias de DNA mitocondrial, mientras que los espermatozoides solamente unas 100 copias, que probablemente se “diluyen” durante la fertilización.
Las proporciones de mitocondrias defectuosas pueden variar después de varias divisiones, lo que genera variabilidad y grados de severidad en las patologías asociadas.
El nivel de afectación depende del número de mitocondrias con la mutación que se heredan.