Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
La gestione pratica del paziente con
immunodeficienza
Paola MiglioriniImmunologia Clinica e AllergologiaDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Università di Pisa
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
La diagnosi
Ritardo nella diagnosi di CVID
5 anni in casistica europea (Gathmann et al, JACI 2014)
7 anni in casistica italiana (Graziano et al, Clin Immunol2017)
9 anni in casistica australiana (Slade et al, Front Immunol2018)
Ritardo nella diagnosi correlato con
complicanze e mortalità
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
10 SEGNALI SPIA
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Screening di base
Emocromo
Elettroforesi proteica
Dosaggio immunoglobuline
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
• 1993 (6 anni): primo episodio di piastrinopenia (PLT di 13000/mm3),
in concomitanza di un fatto infettivo (pertosse), risoltosi
spontaneamente (dopo pochi giorni PLT 225000/mm3).
• Settembre 1997 (10 anni): secondo episodio di piastrinopenia (PLT
di 4000/mm3), in assenza di fatti infettivi intercorrenti. Terapia con Ig
vena e prednisone (80mg/die), con aumento dei valori di PLT.
G.P. ♂, 21 aa
• Febbraio 2002: terzo episodio di piastrinopeniatrattato con trasfusione di piastrine, prednisone eIg vena; in assenza di fatti infettivi intercorrenti.
Eco-addome: milza di 11.8 cm di diametro
longitudinale.
Riscontro per la prima volta di deficit
anticorpale (IgG 347, IgA 22, IgM 41)
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Ricovero in regime di DH .
•esami ematochimici: IgG 283, IgA 25, IgM 34 (confermate in due successive
determinazioni).
•Esami immunologici: FR 28, C3 75, C4 5; FANHep2, ACA, Scl-70, ENA, ACLA,
ANCA, Clif test tutti negativi.
•Eco-addome: milza con diametro longitudinale di 13 cm
Diagnosi di “Immunodeficienza comune variabile, piastrinopenia”.
Il paziente non ha mai eseguito i boli di immunoglobuline
proposti!
Marzo 2005: infezione da Varicella-Zoster Virus e, a seguire, Herpes
Labialis complicatosi successivamente con una cheratite erpetica.
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Autoimmunità come prima manifestazione di immunodeficienza primitiva
Citopenie autoimmuni nella CVID
Celiachia e diabete 1 nel deficit IgA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Raccomandazioni AIEOP: diagnostica all’esordio
Esami ematochimici
Emocromo e tipizzazione linfocitariaAzotemia, Creatininemia, Transaminasi, Sideremia, PCR Elettroforesi proteica; immunofissazioneIgG, IgA, IgM; sottoclassi IgGC3 , C4, ANA, Ab anti transglutaminasiHCV RNA, HIV RNA, anticorpi anti-HTLV1/2 Proliferazione dei linfociti T a mitogeni ed antigeni (previa vaccinazione)
Esami strumentali
Ecografia epatosplenica e delle stazioni linfonodaliEGDS ( obbligatoria> 20 anni di età; su indicazione clinica < 20 anni di età) TC torace e seni paranasali (BOM)
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Ogni 3 mesi: emocromo dosaggio IgG pre-infusionali, IgA, IgMtransaminasi, azotemia, creatininemia, elettroforesi proteica
Ogni 12 mesi:
Ricerca HP, HCV RNA
Ecografia epato-splenica
Visite di controllo ogni 6 mesi
Raccomandazioni AIEOP: follow up
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Interessamento polmonare
Tc torace, da ripetere dopo- 5 anni circa se negativa
- 2 anni in caso di interstiziopatia
Test funzionali ogni anno:
- PFR e DLCO
- walking test
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Linfoproliferazione
Esami strumentali
Eco addome e stazioni linfonodali annuale
Se necessario PET
Se necessario biopsia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Esami ematochimici
Beta2microglobulina LDH Immunofissazione
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Interessamento intestinale
Coprocultura (ricerca Giardia e Norovirus)
Calprotectina fecale
HP fecale (stessa frequenza infezione, ma aumento incidenza e più precoce comparsa di ca gastrico)
Strumentali:
Eco addome annuale, EGDS e colonscopiacon biopsia (ogni 2-3 anni)
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Terapia ID primitive
Terapia sostitutiva con immunoglobuline
Terapia antibiotica per forme acute: trattamento precoce
empirico, poi trattamento mirato prolungato
Antibiotico profilassi: in presenza di bronchiectasie (azitromicina
250 o 500 mg/3 volte/settimana).
Immunosoppressiva: infliximab, ciclosporina , steroidi
(granulomatosa); rituximab, steroidi, Ig a dosaggio
immunomodulante 1gr/kg/settimana (citopenie); infliximab,
azatioprina, steroidi (enteropatie IBD simili)
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Terapia ID secondarie
IgG sieriche <400 mg/dl e infezioni
Non risposta ad antibiotico-profilassi e vaccini
Terapia sostitutiva con immunoglobuline
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Orange et al. Clin Immunology 2010
IVIG e infezioni
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
EV: 3-500 mg/kg
ogni 21-28gg
SC: 1-200 mg/kg
ogni settimana
Target IgG > 600mg/dL
Terapia sostitutiva
Berger M. Clin Immunol
2004
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Indice di catabolismo
Capecchi, ms in preparation
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
I bassi metabolizzatori riferiscono una migliore percezione della propria salute e un minor impatto della malattia sulle proprie attività quotidiane
Qualità di vita
Capecchi, ms in preparation
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Terapia sostitutiva con immunoglobuline
Trough level: >600 mg/dl (700 mg/dl). Dose: 400 mg/kg/mese (IVIG) o 100 mg/kg/settimana (SCIG).
Soggetti con catabolismo elevato
Individualizzazione del trattamento a inizio terapia (con dosaggi ripetuti)
Obiettivo: ridurre fatti infettivi, non efficaci nella prevenzione delle complicanze
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
La terapia con immunoglobuline sc facilitate
26 soggetti (22 con immunodeficienzeprimitive, 4 con immunodeficienzesecondarie)
Follow up di 8 anni
Valutazione di sicurezza ed efficacia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Angelotti, submitted
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Efficacy and safety
Number of subjects (%) Number of annual events(annualized rate persubject)
Serious bacterialinfections
0 0
All infection episodesBronchitisSinusitisNasopharyngitisRinitisOtitisMucocutaneous inf.Low genitourinaryinf.Gastroenteritis
8 (30,77)5 (19,23)11 (42,31)3 (11,54)1 (3,85)1 (3,82)4 (15,38)3 (11,54)
12 (0,46)8 (0,31)14 (0,54)3 (0,12)0018 (0,69)3 (0,12)
Hospitalization forinfection
0 0
AEsMild AEsModerate AEsSAEsLife-threateningAEsAEs leading todiscontinuationAEs leading todeath
Local reactions
6 (23.08)1 (3.85)5 (19.23)00
00
3 (11.54)
Conclusioni
La somministrazione di Ig facilitate sc è- efficace- ben tollerata- sicura
Queste caratteristiche si mantengono nel
tempo
Angelotti, submitted
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Ambulatorio immunodeficienze,
Immunoallergologia
Dott.ssa V. RocchiDr R. Capecchi
Dott.ssa F. AngelottiDott.ssa D. Sutera
Aknowledgements
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Indice di catabolismo
Cut off 19,62 mg/dl/die:
> Alti
< Bassi
Indica la perdita quotidiana media di IgG.
E’ stato calcolato per ogni paziente per ogni intervallo a disposizione e ne è stata
fatta la media.
La mediana tra le medie è stata utilizzata come cut off.