PharmacoEcon Ital Res Artic (2014) 16:19DOI 10.1007/s40276-014-0019-5
Valutazione economica in base allo studio NAVoTRIAL01con riferimento al contesto sanitario italiano: Vinorelbine oralee Cisplatino o Pemetrexed e Cisplatino seguiti da mantenimentorispettivamente con Vinorelbine orale e Pemetrexednel trattamento del Carcinoma Polmonare Non a Piccole CelluleNon Squamoso (NS-NSCLC) in stadio avanzato
Francesco Grossi · Lucio Buffoni · Adolfo Favaretto ·Carlo Lucioni · Silvio Mazzi · Héctor Soto Parra
Abstract Background Vinorelbine and Cisplatin is a stan-dard treatment in non small cell lung cancer; oral Vinorel-bine is registered in 45 countries. Pemetrexed and Cis-platin are recommended in front-line chemotherapy of non-squamous non small cell lung cancer (NS-NSCLC). Aneconomic evaluation of oral Vinorelbine plus Cisplatin andPemetrexed plus Cisplatin was implemented in NS-NSCLCpatients, adopting specific costs and clinical settings reflect-ing the Italian practice.Materials and methods A cost evaluation was conductedfrom the perspective of the Italian National Health Ser-vice, based on a randomized phase II study in NS-NSCLC
F. Grossi (B)U.O.S. Tumori Polmonari, IRCCS Azienda OspedalieraUniversitaria San Martino IST, Istituto Nazionale per la Ricercasul Cancro, L.go R. Benzi, 10, 16132 Genova, Italiae-mail: [email protected]
L. BuffoniOncologia Medica 1, AO Città della Salute e dellaScienza—Ospedale Molinette, Torino, Italia
A. FavarettoOncologia Medica 2, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, Padova,Italia
C. Lucioni · S. MazziSpringer Healthcare Italia srl, Milano, Italia
H. Soto ParraOncologia Medica, P.O. Gaspare Rodolico, AziendaOspedaliero—Universitaria “Policlinico—Vittorio Emanuele”,Catania, Italia
(NAVoTRIAL01), with 100 oral Vinorelbine + Cisplatinpatients (arm A) and 51 Pemetrexed + Cisplatin patients(arm B). Overall, Arm A/Arm B reported respectively: Dis-ease Control Rate, including combination (4 cycles) andmaintenance periods, of 75%/76.5%; median ProgressionFree and Overall Survival of 4.2/4.3 and 10.2/10.8 months.
Costs considered in the analysis were for anti-cancerdrugs, administration settings (i.e. out-patient/in-patient/athome), serious adverse events (defined as involving hospi-talization and suspected to be due to anti-cancer drugs), con-comitant medications, blood transfusions.
Unit costs used for anti-cancer drugs were official ex-factory prices, with further percent deductions enforcedby law. The distribution of administration settings was re-modelled according to the respective frequencies found forthe subset of Italian patients participating in NAVoTRIAL01;for out/in-patient settings, DRG (Diagnosis-Related Group)and other tariffs (day-hospital or one day admission) wereused (no cost was charged when administration was athome). Hospitalization costs were assessed for serious ad-verse events on the basis of appropriate DRG tariffs. Forconcomitant medications, prices were ex-factory or 50% ofretail price. Blood transfusions were evaluated using publictariffs.Results The average cost per patient for the overall treat-ment was €4,511 (of which: €1,763 for anti-cancer drugs,€1,801 for administration settings, and€611 for serious ad-verse events) in arm A; the respective costs were €14,793(€13,615, €344, €567) in arm B.Conclusions Given the reported efficacy outcomes with bothregimens, oral Vinorelbine + Cisplatin followed by main-tenance with oral Vinorelbine provides substantial savings(€10,282 per patient on average), appearing a cost-effective
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treatment option in advanced non-squamous non small celllung cancer. Sensitivity analysis shows the robustness of theresults, which should be confirmed by a phase III trial.
1 Introduzione
In Italia il tumore del polmone rappresenta la prima causadi morte per tumore nella popolazione maschile e la terza inquella femminile [1].
La terapia standard per il trattamento della prima lineadel Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (NSCLC)è tuttora rappresentata da doppiette con Cisplatino o Car-boplatino e farmaci di terza generazione quali Vinorelbina,Gemcitabina, Paclitaxel o Docetaxel somministrate per 4–6cicli [2–4].
Negli ultimi anni alcuni studi hanno suggerito l’istologiacome fattore discriminante per la scelta terapeutica. Un’ana-lisi di sottogruppo di uno studio prospettico randomizzato dinon inferiorità con Cisplatino + Pemetrexed verso Cisplati-no + Gemcitabina ha mostrato un vantaggio in sopravvi-venza mediana per la combinazione con Pemetrexed negliistotipi non squamosi rispetto al braccio di confronto [5].Pemetrexed è al momento registrato e rimborsato in Italia inassociazione a Cisplatino per il trattamento di prima lineain pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o meta-statico con istotipo non squamoso. Le linee guida dell’Eu-ropean Society of Medical Oncology (ESMO) [3] riporta-no che l’utilizzo di Pemetrexed e Cisplatino è da preferire aGemcitabina e Cisplatino in pazienti con NSCLC non squa-moso (NS-NSCLC) con un livello di evidenza II e un gra-do di raccomandazione B. In letteratura, non sono presentistudi prospettici di fase III che abbiano confrontato Pemetre-xed + Cisplatino con altri regimi a base di platino in pazien-ti ad istologia non squamosa. I risultati dello studio NAVo-TRIAL01, base clinica di questa analisi, meriterebbero unaconferma in uno studio più ampio di fase III. In associazio-ne a Carboplatino, Pemetrexed, in pazienti con NS-NSCLC,è stato invece confrontato a Docetaxel e Carboplatino [6].In questo studio la sopravvivenza mediana, pur essendo unend-point secondario, non era differente da quella del regi-me di confronto. Più recentemente Pemetrexed ha fallito neldimostrare un vantaggio in sopravvivenza mediana quandoassociato a Bevacizumab e Carboplatino seguito da mante-nimento con Pemetrexed + Bevacizumab verso Bevacizu-mab + Carboplatino + Paclitaxel seguito da mantenimentocon Bevacizumab in pazienti con NS-NSCLC [7].
Vinorelbine, in forma orale o endovenosa, si è dimostra-ta efficace in numerosi studi sia negli stadi avanzati [8–15]che nella terapia adiuvante [16, 17] del NSCLC, inoltre laformulazione orale offre diversi vantaggi dal punto di vi-sta gestionale ed è preferita dal paziente [13, 18]. Vinorel-bine orale è registrata e rimborsata in Italia con indicazionecarcinoma polmonare non a piccole cellule.
Alcune esperienze in cui è stata utilizzata Vinorelbine,[15, 16, 19] mostrano, in analisi per sottogruppi, come l’i-stotipo adenocarcinoma sembri essere caratterizzato da unamaggiore responsività agli schemi chemioterapici di ultimagenerazione.
Infine, la terapia di mantenimento, per pazienti conNSCLC non in progressione dopo una fase d’induzione con4 cicli di chemioterapia a base di platino, è un settore su cuila ricerca si è focalizzata in questi ultimi anni [20–24]. Inlinea con le evidenze al momento disponibili, la terapia dimantenimento può essere un’opzione da condividere con ilpaziente [2, 4].
Date queste premesse, lo studio NAVoTRIAL01 [25] havalutato, in pazienti con NS-NSCLC, due schemi di tratta-mento a base di Cisplatino (associato a Vinorelbine orale oPemetrexed) seguiti da continuation maintenance con i ri-spettivi agenti singoli Vinorelbine orale e Pemetrexed. En-trambi i trattamenti hanno mostrato efficacia in termini dicontrollo di malattia (obiettivo primario) e sopravvivenzamediana e libera da progressione. Avendo i due regimi che-mioterapici dei costi differenti, si è condotta un’analisi eco-nomica basata sui risultati di questo studio per valutare se iltrattamento con Vinorelbine orale consentisse un risparmiodi risorse nella prospettiva economica del Sistema SanitarioNazionale italiano (SSN).
2 Materiali e metodi
2.1 La base clinica
Lo studio clinico di riferimento per la presente analisi eco-nomica è il NAVoTRIAL01 [25]. Si tratta di uno studio pro-spettico randomizzato (2:1) di fase II, condotto presso 34centri in 11 Paesi tra il 2009 e il 2011, su pazienti con NS-NSCLC in stadio avanzato. L’obiettivo primario era di va-lutare, nella popolazione Intention To Treat (ITT), l’effica-cia in termini di controllo della malattia (DCR = rispostecomplete + risposte parziali + stabilità di malattia valutatesecondo criteri RECIST 1.1 [26]) di due regimi antitumorali.
Nel braccio A, 100 pazienti (età media 62 anni, 62% ma-schi) sono stati trattati con Vinorelbine orale + Cisplatino.Durante il periodo di induzione (4 cicli ogni 21 giorni), nelgiorno 1 del ciclo sono stati somministrati Vinorelbine ora-le (60 mg/m2 nel primo ciclo, poi, in assenza di tossicitàrilevanti, 80 mg/m2 nei cicli successivi) e Cisplatino (80mg/m2); nel giorno 8 era somministrata solo Vinorelbineorale con lo stesso dosaggio del rispettivo giorno 1. I pa-zienti che ottenevano una risposta o stabilità di malattia han-no iniziato un successivo periodo di mantenimento con solaVinorelbine orale (al dosaggio del ciclo 4) nei giorni 1 e 8ogni 3 settimane fino a progressione. Nel braccio B sono sta-ti trattati 51 pazienti (età media 63,8 anni, 65% maschi). Nei
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quattro cicli (di 21 giorni) del periodo di induzione Peme-trexed e Cisplatino sono stati somministrati in prima giorna-ta rispettivamente a 500 mg/m2 e 75 mg/m2. I pazienti chepresentavano risposta obiettiva o stabilità di malattia hannoiniziato un successivo periodo di mantenimento con solo Pe-metrexed somministrato ogni 21 giorni fino a progressione,con lo stesso dosaggio del ciclo 4.
In base al disegno statistico dello studio, entrambi i trat-tamenti sono risultati efficaci: il tasso di controllo della ma-lattia è stato, considerando la popolazione ITT, del 75% nelbraccio A (I.C. 95% 65,3–83,1) e del 76,5% nel braccio B(I.C. 95% 62,5–87,2). I rispettivi profili di tolleranza sonorisultati differenti ma facilmente gestibili.
Tra gli obiettivi secondari, la sopravvivenza mediana li-bera da progressione è stata di 4,2 (I.C. 95% 3,6–4,7) e 4,3(I.C. 95% 3,8–5,6) mesi rispettivamente per il braccio A eB ed il tempo mediano di sopravvivenza complessiva è statodi 10,2 (I.C. 95% 7,8–11,9) e 10,8 (I.C. 95% 7,0–16,4) mesirispettivamente nel braccio A e B. Questi dati fanno riferi-mento a tutta la popolazione in studio, compresi i pazientiche andavano in progressione durante la fase di induzione.
2.2 Il metodo di analisi
In generale, l’obiettivo di una valutazione farmacoeconomi-ca è fare dei confronti fra due o più trattamenti, sulla basedei rispettivi costi e risultati, al fine di compiere una sceltarazionale, dal punto di vista del terzo pagante, fra le alter-native [27]. Considerato l’outcome primario dello studio diriferimento sopra presentato (efficacia di entrambi i tratta-menti in termini di DCR), il confronto alla base del presentelavoro si rivolge alla valutazione dei costi dei due trattamen-ti in base a quanto osservato nello studio, individuando neltrattamento meno costoso un possibile criterio di preferibi-lità. La metodologia qui adottata è dunque quella nota comeanalisi dei costi, nella prospettiva del SSN.
Per tutte le elaborazioni è stato utilizzato un database po-polato con i dati di utilizzo delle risorse a livello di pazienteriportati nei dataset del NAVoTRIAL01.
Per ogni braccio di trattamento sono stati presi in con-siderazione i seguenti parametri: numero totale di sommini-strazioni dei chemioterapici; dose media somministrata (me-dia aritmetica); frequenza di utilizzo dei diversi settings (ti-pologie) di somministrazione (out-patient: accesso non su-periore alle 12 ore; in-patient: ricovero ordinario; at home:assunzione del farmaco a domicilio); ospedalizzazioni pereventi avversi (Serious Adverse Events, SAE) la cui correla-zione con i farmaci in studio fosse definita almeno “possibi-le” dagli sperimentatori; trattamenti concomitanti utilizzatiin seguito all’insorgenza di eventi avversi in corso di che-mioterapia; trasfusioni al di fuori di eventuali fatte in ambitodi SAE.
2.3 I costi unitari delle risorse
2.3.1 Farmaci antitumorali
Il costo dei farmaci antitumorali è stato calcolato (Cap. 3.1)in base al numero di somministrazioni e di dosaggi mediutilizzati per ogni singolo farmaco per ciascun periodo ditrattamento (induzione e mantenimento) e in funzione dellatipologia di rimborso associata alla somministrazione.
Costi unitari dei farmaci antitumorali Vedi Tabella 1.
Criteri di attribuzione del costo dei farmaci antitumorali alSSN
Vinorelbine orale
– nel giorno 1, durante il periodo d’induzione, il costo è“zero” (non rappresenta un costo aggiuntivo per il SSN)in quanto compreso nel DRG di somministrazione delCisplatino [30, 31].
– nel giorno 8 del periodo di induzione e in entrambi igiorni nel periodo di mantenimento, avendo qui adottatola regolamentazione MAC 04,1 il costo è rimborsato conprocedura di file F (rappresenta quindi un costo addizio-nale a carico del SSN); è rimborsato anche se il setting èat-home [32].
Pemetrexed Il costo è rimborsato con procedura di File F(rappresenta quindi un costo addizionale a carico del SSN)[32, 33].
Cisplatino Quando somministrato con Vinorelbine orale ilcosto è “zero” in quanto compreso nel DRG di sommini-strazione [30, 31]. Quando somministrato con Pemetrexed,avendo qui adottato la regolamentazione MAC 01,1 il costoviene rimborsato con procedura di File F [32].
2.3.2 Settings di somministrazione
Per la valorizzazione dei diversi settings di somministrazio-ne (cui corrisponde una determinata tipologia di prestazio-ne) è stata utilizzata la tariffazione riportata in Tabella 2.
Ai fini di una migliore trasferibilità dello studio alla pra-tica italiana, la distribuzione (ovvero la frequenza di utiliz-zo) dei diversi settings di somministrazione (out-patient, in-patient, at home) rilevata nel NAVoTRIAL01 è stata ricon-dotta a quella dei soli pazienti italiani partecipanti al trialstesso.2 Si è inoltre convenuto che, nei rari casi in cui il set-ting non fosse indicato, la relativa frequenza fosse attribuitaall’out-patient (il setting più utilizzato).
1Si veda il seguente Par. 2.3.2.2Si tratta di 22 pazienti (13 nel braccio A e 9 nel braccio B). Lefrequenze di utilizzo sono state stimate sulla base del numero dellesomministrazioni fruite dagli stessi nei diversi settings.
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Tabella 1 Costo unitario dei farmaci antitumorali
Principio attivo Nome commerciale €/confezione €/mg
Vinorelbine bitartrato Navelbine 1 cps 30 mg 103,04 (prezzo al pubblico) [28] 1,56 al netto degli sconti di legge
Pemetrexed Alimta ev 1 fl 500 mg 1.111,93 (prezzo massimo dicessione al SSN) [29]
2,22
Cisplatino Generici Prezzi all’ospedale di 13 confezionidi generici
0,35 [28] prezzi riportati al mg e aggregaticon media aritmetica
Tabella 2 Valorizzazione dei settings di somministrazione
Out-patient In-patient At home
Braccio A
Induzione
Giorno 1 DRG 410a
Tariffa DH: €431 [31]DRG 410a
Tariffa 1 giorno: €359 [31]Setting non utilizzato
Giorno 8 Pacchetto MAC 04b
Tariffa: €44 [32]Setting non utilizzato Costo 0
Mantenimento Pacchetto MAC 04b
Tariffa: €44 [32]Setting non utilizzato Setting non utilizzato
Braccio B
Induzione Pacchetto MAC 01c
Tariffa: €44 [32]DRG 410a
Tariffa 1 giorno: €359 [31]Setting non utilizzato
Mantenimento Pacchetto MAC 01c
Tariffa: €44 [32]Setting non utilizzato
Braccio A: Vinorelbine orale (VNRo) + Cisplatino (CDDP) → VNRo; Braccio B: Pemetrexed (PEM) + CDDP → PEMaDRG 410: Chemioterapia non associata a diagnosi secondaria di leucemia acutabMAC 04: Terapia antitumorale con somministrazione di farmaci orali o IMcMAC 01: Chemioterapia con somministrazione di farmaci ad alto costo
Per l’applicazione dei DRG alla valorizzazione delle ri-sorse è stata di regola adottata la Tariffa Unica Conven-zionale (TUC) [31], la sola ad avere validità su tutto ilterritorio nazionale essendo alla base delle compensazioniinterregionali.
Nei casi indicati in Tabella 2 si è fatto ricorso alle tarif-fe di Macroattività Ambulatoriale Complessa (MAC) [32],ciò nell’ipotesi che, pur trattandosi della regolamentazioneadottata dalla Lombardia, essa fosse probabilmente utiliz-zata con valori similari anche in altre realtà regionali. Que-sto aspetto è stato oggetto di un’analisi di sensibilità i cuirisultati sono riportati nel Par. 3.7.3.
2.3.3 Eventi avversi
Sono stati considerati nell’analisi solo gli eventi rilevanti dalpunto di vista sia clinico che economico, cioè definiti comequelli soggetti a ospedalizzazione e in sospetto (valutazionedegli sperimentatori) di essere causati dai farmaci in studio.Nel braccio A i SAE rilevanti sono stati 18 (su un totale di134 eventi avversi), mentre nel braccio B sono stati 8 (su 71).
Su indicazioni raccolte da pareri esperti, per valorizza-re tali eventi sono stati utilizzati i seguenti DRG (Tabel-la 3), intendendo che la relativa tariffa fosse comprensivadi tutte le prestazioni, farmaci in particolare, richieste per iltrattamento dell’evento [31].
2.3.4 Trattamenti farmacologici concomitanti
Nel braccio A si sono registrate 3.066 prescrizioni di tratta-mento (su tutti i 100 pazienti partecipanti), mentre 1.966 so-no state registrate nel braccio B (su tutti i 51 pazienti). L’in-sieme delle prescrizioni è stato qui suddiviso in due grup-pi, uno denominato “preventivo” (pari al 52% nel braccio Ae al 68% nel braccio B), comprendente i farmaci sommi-nistrati in occasione della chemioterapia e uno “curativo”,comprendente i farmaci somministrati in momenti diversidal trattamento chemioterapico.
Al fine della stima dei costi, i trattamenti preventivi nonsono stati considerati, nell’ipotesi che il loro costo fossecompreso nelle tariffe adottate per la somministrazione del-la chemioterapia. Infatti la maggior parte di essi (il 55% nelbraccio A e il 52% nel braccio B) è costituita da farmaciantiemetici.
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Le prescrizioni comprese nel gruppo curativo (48% deltotale nel braccio A e 32% nel braccio B) erano distribuitesu un gran numero di voci farmacologiche (465 e 266 rispet-tivamente nei due bracci), spesso diverse tra loro solo per va-riazioni nella denominazione usata. A fronte di questa com-plessità (legata sia al numero che alla variabilità delle deno-minazioni utilizzate), nella presente analisi sono state fattedelle restrizioni e delle approssimazioni, limitandosi a man-tenere in evidenza le informazioni più significative. L’analisiha evidenziato 478 prescrizioni nel braccio A (quasi 5 pre-scrizioni in media per paziente) e 224 prescrizioni nel brac-cio B (poco più di 4 per paziente). Esse sono state raggrup-
Tabella 3 Valorizzazione degli eventi avversi che hanno richiestoospedalizzazione
Evento avverso (da solo o principale) DRG Tariffa (€) [31]
Embolia polmonare 078a 3.804
Polmonite 089b 3.307
Vomito 183c 1.170
Iponatremia 297d 2.265
Insufficienza renale 316e 3.511
Anemia 395f 2.071
Affaticamento/dolore gastrico 464g 1.759
Neutropenia febbrile 574h 5.138
aDRG 078: Embolia polmonarebDRG 089: Polmonite, età maggiore 17 anni, con cccDRG 183: Esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattiedell’apparato digerente, età >17 anni, senza ccdDRG 297: Disturbi della nutrizione e miscellanea di disturbi delmetabolismo, età >17 anni, senza cceDRG 316: Insufficienza renalefDRG 395: Anomalie dei globuli rossi, età >17 annigDRG 464: Segni e sintomi senza cchDRG 574: Diagnosi ematologiche/immunologiche maggiori, eccettoanemia falciforme e coagulopatie
pate per categorie (ad esempio “antimicotici”) all’internodi ciascuna delle quali—per semplificare le elaborazioni—è stato individuato il principio attivo prevalente considerato,in prima approssimazione, rappresentativo di tutta la catego-ria. Al fine della valorizzazione del costo delle prescrizioni,tra i prodotti con cui il principio attivo prescelto è presentesul mercato si è poi selezionato quello più economico (ad es.il generico, quando esistente) e la confezione più economi-ca. Per ciascuna prescrizione si è infine calcolato un costo(Tabella 4) sulla base del prezzo (ex-factory o al pubblicoscontato del 50%) e delle indicazioni di dosaggio e duratadel trattamento desunte dal Riassunto delle Caratteristichedel Prodotto [28].
2.3.5 Trasfusioni
Sono state considerate soltanto quelle effettuate extra rico-vero, in quanto il costo delle altre è già compreso nella ta-riffa del DRG assegnato al ricovero in cui sono state effet-tuate. Al costo dell’emoderivato è stato aggiunto quello del-la prestazione ambulatoriale per la procedura di trasfusione(Tabella 5).
2.4 Analisi di sensibilità
Con un’analisi di tipo deterministico (a una via) è stata va-lutata la tenuta dei risultati al variare di alcune condizioni-quadro (tra le quali non la distribuzione dei setting di som-ministrazione, essendosi adottata di proposito quella deipazienti italiani nel NAVoTRIAL01 per simulare la realtàitaliana).
Essendo il costo totale dei farmaci antitumorali anchecorrelato ai dosaggi, i valori medi delle dosi sono stati por-tati, in via esplorativa, agli estremi dei rispettivi intervalli diconfidenza.
Inoltre, sono stati fatti variare i prezzi di Vinorelbineorale e Pemetrexed per individuare un ipotetico punto dipareggio tra i costi complessivi dei due trattamenti.
Tabella 4 Valorizzazione dei trattamenti concomitanti “curativi”
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Infine, considerando la variabilità esistente tra le Regioniitaliane sui meccanismi di rimborsabilità per somministra-zione di chemioterapia, è stato intrapreso un ampio confron-to interregionale per valutare l’estensione di tale variabili-tà e, implicitamente, l’impatto sui risultati di base che so-no riconducibili, per molti aspetti, alla normativa vigente inLombardia.
3 Risultati
I risultati sono espressi come costi medi per paziente ottenu-ti dividendo, per ciascun braccio, l’ammontare complessivodel costo lungo tutto il trattamento per il numero dei pazientirandomizzati.
3.1 Il costo dei farmaci antitumorali
Per un’esposizione più dettagliata dei risultati e per eviden-ziare i diversi criteri di attribuzione del costo dei farmaci an-titumorali (Tabella 6, colonna costo/mg attibuito); sono statetenute separate le due fasi di trattamento ed il giorno 1 e 8del periodo d’induzione.
Non sono state prese in considerazione le somministra-zioni registrate con dose zero in quanto di fatto non effettua-
te. Si tratta: per Cisplatino di 5 somministrazioni (2 pazienti)nel braccio con Vinorelbine orale e di una nel braccio conPemetrexed tutte per funzionalità renale non ottimale; perVinorelbine orale di 41 somministrazioni il giorno 8 del pe-riodo di induzione, di cui solo 20 per motivazioni correlateal farmaco, e di 9 il giorno 8 del periodo di mantenimento dicui solo 2 dovute al farmaco.
Il costo di Vinorelbine orale nel periodo di mantenimentoè circa doppio di quello nel periodo d’induzione perché, inquesto periodo, al giorno 1 il costo dei farmaci chemiotera-pici è compreso nella tariffa del DRG 410, così come lo è ilcosto di cisplatino nello stesso braccio A.
Nel braccio B, invece, c’è equivalenza di costo tra i duesuddetti periodi perché sia Pemetrexed che Cisplatino sonosempre rimborsati all’ospedale, con procedura di File F.
Il costo complessivo medio per paziente di Pemetrexed(€13.615) si evidenzia ampiamente multiplo dell’analogodi Vinorelbine orale (€1.763).
3.2 Il costo dei settings di somministrazione
Per il calcolo del costo dei settings di somministrazione,corrispondendo per ciascuna tipologia una diversa tariffa dirimborso, è stato importante rispecchiare il più possibile lapratica italiana. Come si osserva in Tabella 7, confrontandole frequenze di accesso alle tre tipologie di somministrazio-ne tra la popolazione totale dello studio e quella dei soli pa-zienti italiani, emerge un differente utilizzo delle risorse. Di
Tabella 5 Valorizzazione degliemoderivati Tipologia della risorsa Tariffa (€)
Concentrato eritrocitario (280 ml ± 20%) 153 [34]
Concentrato piastrinico da pool di buffy coat (2,5 ∗ 1011 piastrine) 115 [34]
Procedura di trasfusione di sangue o emocomponenti 25,8 [35]
Tabella 6 Costo dei farmaci antitumorali
Periodo di somministrazione Braccio A (n = 100) Braccio B (n = 51)
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N°
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Cos
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1.80
134
4
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Tabella 8 Costo degli eventi avversi con ospedalizzazione
DRGapplicato
Tariffa
Braccio AVNRo + CDDP → VNRo; n = 100
Braccio BPEM + CDDP → PEM; n = 51
Frequenzadell’evento
Costocomplessivo (€)
Frequenzadell’evento
Costocomplessivo (€)
Ematologici
Neutropenia febbrile 574 5.138 8 41.104 3 15.414
Anemia 395 2.071 2 4.142 2 4.142
Totale 10 45.246 5 19.556
Non ematologici
Vomito 183 1.170 3 3.510
Insufficienza renale 316 3.511 2 7.022
Affaticamento/dolore gastrico 464 1.759 3 5.277
Embolia polmonare 078 3.804 1 3.804
Polmonite 089 3.307 1 3.307
Iponatremia 297 2.265 1 2.265
Totale 8 15.809 3 9.376
Totale eventi avversi 18 61.055 8 28.932
N° pazienti 100 51
Costo medio per paziente 611 567
conseguenza, il calcolo dei costi è stato effettuato ripropor-zionando il totale degli accessi alle frequenze di utilizzo rile-vate nel campione di pazienti italiani per giornata e periododi somministrazione.
Nel caso di somministrazioni riportate nel database condose 0 in quanto non effettuate (cfr. Cap. 3.1), era comunqueregistrato, nello studio, l’utilizzo di un setting ed è quindistato conteggiato.
La giustificazione delle tariffe attribuite è reperibile nellaTabella 2.
Nel braccio A, il costo del setting di somministrazionenel periodo d’induzione risulta, pur tenendo conto della di-versa numerosità di pazienti, più elevato dell’analogo nelbraccio B perché quando al giorno 1 la somministrazione èin out-patient (cioè più o meno nel 90% dei casi in entrambii bracci) si applicano due diverse tariffe: €431 (DRG 410)nel braccio A e €44 (MAC01) nel braccio B (cfr. Tabella 2).
La distinzione tra il giorno 1 e il giorno 8 nel periododi induzione esplicita inoltre, nel braccio A, l’impiego didifferenti tariffe di valorizzazione dell’out-patient (€431 e44 rispettivamente nei due giorni).
Il costo medio di somministrazione per paziente dell’in-tero trattamento nel braccio A (€1.801) risulta alla fine ilquintuplo di quello nel braccio B (€344).
3.3 Il costo degli eventi avversi
La tipologia degli eventi avversi di natura ematologica ri-portati (neutropenia febbrile e anemia) è comune a entrambii bracci, mentre appare ben differenziata negli eventi non
ematologici (Tabella 8). Nel complesso, comunque, l’inci-denza degli eventi avversi risulta relativamente bilanciata sianella frequenza (18 eventi nel braccio A, cioè 1,8 eventi permille pazienti; 8 nel braccio B, cioè 1,6 per mille) che nelcosto medio per paziente (€611 nel braccio A e €567 nelbraccio B).
3.4 Il costo dei trattamenti farmacologici concomitanti
Pur con la variabilità di peso delle rispettive frequenze a li-vello di singola categoria farmacologica (ad esempio, gli an-tiemetici antagonisti corrispondono al 14% di tutti i tratta-menti nel braccio A e al 9% nel braccio B), anche per quan-to riguarda i trattamenti concomitanti i due bracci appaio-no complessivamente paragonabili: 4,8 trattamenti in mediaper paziente, che insieme comportano un costo di €273, nelbraccio A; mentre nel braccio B si riportano per paziente 4,4trattamenti e un costo di €223 (Tabella 9).
3.5 Il costo delle trasfusioni
Le emazie concentrate sono state praticamente l’unico emo-derivato utilizzato nel NAVoTRIAL01 per le trasfusioni (13nel braccio A e 6 nel braccio B); una sola trasfusione di pia-strine, nel braccio B. Il costo medio per paziente risulta di€63 nel braccio A e €44 nell’altro (Tabella 10).
3.6 Riepilogo
La Tabella 11 riporta i dati finali delle diverse componentidi costo, espresse come costi medi per paziente.
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Tabella 9 Costo dei trattamenti concomitanti (curativi)
Trattamenti (per categoria farmacologica) Principio attivo Costo per 1trattamento(€)
Setting di somministrazione 1.801 39,9 344 2,3 1.457
Eventi avversi con ospedalizzazione 611 13,5 567 3,8 44
Trattamenti concomitanti 273 6,2 223 1,5 50
Trasfusioni 63 1,4 44 0,3 19
Totale 4.511 100,0 14.793 100,0 −10.282
Più del 90% del costo per paziente nel trattamento conPemetrexed è dovuto al farmaco (€13.615); mentre quasil’80% del costo nel trattamento con Vinorelbine orale è do-vuto in parte al farmaco (€1.763, 39%) e in parte alle mo-
dalità di somministrazione (€1.801, 39,9%). Le altre com-ponenti di costo (eventi avversi, trattamenti concomitanti,trasfusioni) sono—in valore assoluto—abbastanza simili trai due bracci di trattamento.
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L’ultima colonna della Tabella 11 indica l’effetto, in ter-mini di variazione dei costi, che si consegue se si scegliela strategia del braccio A invece dell’altra. Ad esempio, co-sì facendo il costo medio per paziente relativamente ai far-maci antitumorali andrebbe incontro a una cospicua ridu-zione (−€11.852). Nel complesso, scegliendo la strategiadel braccio A il costo medio totale per paziente si ridur-rebbe (−€10.282), dando luogo a un risparmio dello stessoimporto per il SSN italiano.
3.7 Analisi di sensibilità
3.7.1 Le dosi dei farmaci antitumorali
La variabilità delle dosi somministrate ai pazienti nel NA-VoTRIAL01 risulta di fatto molto contenuta. I valori medistimati di tali dosi sono statisticamente compresi entro in-tervalli di confidenza (IC, al 95%) ristretti. Se si considera,a titolo di esempio, il caso di Vinorelbine orale nel periodod’induzione, l’IC della dose media (126,2 mg) va da ±1,3%della stessa; nel caso di Pemetrexed (dose media di 859,5mg), l’analogo parametro non va oltre ±2%.
Di conseguenza, risulta pure contenuto l’impatto dellavariabilità dei dosaggi sul costo per paziente dei farmaci an-titumorali. Anche ipotizzando, in via particolarmente con-servativa, di attribuire simultaneamente alle dosi medie nelbraccio A il valore superiore del rispettivo IC e a quelle delbraccio B il valore inferiore si avrebbe:
– variazione del costo medio per paziente dei farmaci tumo-rali nel braccio A: +1,2%
– variazione del costo medio per paziente dei farmaci tumo-rali nel braccio B: −1,2%
– variazione del risparmio medio per paziente conseguitotrattando con Vinorelbine orale: −2,7%.
3.7.2 Il prezzo degli antitumorali
Il costo per paziente dei farmaci è il fattore che maggior-mente influisce sul saldo economico dei due antitumorali aconfronto (Tabella 11). Partendo da questa considerazione,nel paragrafo precedente è stata svolta un’analisi di sensi-bilità su una delle due variabili da cui quel costo dipendedirettamente: la quantità somministrata.
L’analisi presentata in questo paragrafo è rivolta all’altravariabile: il prezzo, sul quale sono state eseguite due simula-zioni, con l’obiettivo formale di trovare un punto di pareggiofra i due trattamenti. Eccone i risultati:
(1) Il prezzo di Vinorelbine orale potrebbe crescere fino asette volte il valore di base, prima che fosse raggiuntal’indifferenza economica tra l’impiego di quel farmacoe l’impiego di Pemetrexed
(2) Il prezzo di Pemetrexed dovrebbe ridursi a circa unquarto dell’attuale, prima che fosse raggiunta la stessacondizione tra l’impiego dello stesso farmaco e l’impie-go di Vinorelbine orale.
3.7.3 Un confronto interregionale
L’analisi del caso base mostra come le voci di costo che prin-cipalmente influenzano la spesa per i due rispettivi tratta-menti a carico del SSN siano relative ai farmaci antitumoralie alla loro somministrazione (setting di somministrazione).Nel loro insieme, esse possono anche variare da Regione aRegione in base alle differenti normative locali.
Al fine di valutare in quale misura la tariffazione utilizza-ta per l’analisi del caso base fosse riconducibile a quella del-le varie realtà regionali, è stata condotta un’indagine presso13 Regioni italiane [32, 36–46].
Il setting predominante per la somministrazione di che-mioterapia infusionale o orale è risultato l’out-patient cheprevede un accesso in day-hospital o in ambulatorio.
Le Tabelle 12 e 13 riportano il costo della chemioterapiaper singola somministrazione nei due bracci di trattamentoin base ai costi unitari dei farmaci (Tabella 1) e ai dosaggimedi riscontrati nello studio (Tabella 6). Collegando que-sti valori alle metodologie di rimborso delle diverse Regioniconsiderate, si ottiene la situazione riportata nelle Tabelle 14e 15.
Nelle Tabelle 14 e 15, i dati significativi per l’analisi disensibilità sono quelli contenuti nell’ultima colonna (evi-denziata in grassetto). Essi rappresentano il costo di unasomministrazione (tariffa di rimborso dell’accesso all’ospe-dale più il costo del farmaco, qualora non già compreso nellatariffa) sostenuto dal Servizio Sanitario nella corrispondenteRegione.
Tali costi possono essere confrontati con quello del casobase (evidenziato).
Come si osserva, la maggior parte delle Regioni adottatariffe e tipologia di rimborso abbastanza simili a quelle uti-lizzate nel caso base per quanto riguarda il trattamento siacon Vinorelbine orale + Cisplatino che con Pemetrexed +Cisplatino.
Per quanto riguarda, in particolare, il trattamento con Vi-norelbine orale + Cisplatino, pur considerando all’internodi un ciclo d’induzione un secondo accesso per la sommi-nistrazione di Vinorelbine orale il giorno 8 (che può es-sere peraltro evitato se la somministrazione è domicilia-re), il costo complessivo per ciclo per il SSN italiano ècirca un terzo di un corrispettivo ciclo con Pemetrexed.Stessa considerazione può essere fatta per il periodo dimantenimento.
Nel caso di Vinorelbine orale + Cisplatino, inoltre, perla maggior parte delle Regioni considerate, la tariffa appli-cata per l’accesso in prima giornata comprende il costo del-la chemioterapia il cui importo, in base al dosaggio medio
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Tabella 12 Costo dei farmaciantitumorali rapportato ad unasomministrazione. Braccio A
Dose media (mg) Prezzo/mg (€) Costo/somministrazione (€)
Induzione Giorno 1
VNRo 126,2 1,56 196,9
CDDP 136,7 0,35 47,8
Totale 244,7
Induzione Giorno 8
VNRo 126,1 1,56 196,7
Mantenimento Giorno 1/8
VNRo 134,6 1,56 210,0
Tabella 13 Costo dei farmaciantitumorali rapportato ad unasomministrazione. Braccio B
Dose media (mg) Prezzo/mg (€) Costo/somministrazione (€)
Induzione Giorno 1
PEM 859,5 2,22 1908,1
CDDP 127,3 0,35 44,6
Totale 1.952,6
Mantenimento Giorno 1
PEM 872,8 2,22 1.937,6
Tabella 14 Costo complessivo della chemioterapia (accesso + farmaco) per il SSN, rapportato a una somministrazione. Braccio A
Regione Tariffa rimborso settingout-patient
Valore (€) Costo farmaco Valore(€)
Farmacoinclusonella tariffa
Costo complessivodi somministrazione(€)
InduzioneGiorno 1VNRo + CDDP
Marche Tariffa DRG 410 abbattuta del 90% 43VNRo 196,9 0%
239,9CDDP 47,8 100%
Veneto,Campania
Ambulatorio/DRG 410 343VNRo 196,9 0%
539,9CDDP 47,8 100%
(1) DRG 410 /MAC02min(§) 345
VNRo + CDDP 244,7 100%345,0
max(§) 504 504,0
Caso base DRG 410 (TUC) 431 VNRo + CDDP 244,7 100% 431,0
Liguria DRG 410 431 VNRo + CDDP 244,7 0% 675,7
Sicilia(&)DRG 410
max($) 371
VNRo + CDDP 244,7 0%
615,7
min($) 120 364,7
Day service 150 394,7
InduzioneGiorno 8VNRo
Emilia R. DRG 410 “leggero” 70 VNRo 196,7 0% 266,7
(2)Ambulatorio/MAC04/Nomenclatore
min(§) 18VNRo 196,7 0%
214,7
max(§) 44 240,7
Caso base MAC04 44 VNRo 196,7 0% 240,7
MantenimentoVNRoGiorno 1/8
Emilia R. DRG 410 “leggero” 70 VNRo 210,0 0% 280,0
(2)Ambulatorio/MAC04/Nomenclatore
min(§) 18VNRo 210,0 0%
228,0
max(§) 44 254,0
Caso base MAC04 44 VNRo 210,0 0% 254,0
(1): Friuli VG, Emilia R, Lazio, Lombardia, Piemonte, Puglia, Sardegna, Toscana(2): Campania, Friuli VG, Lazio, Liguria, Lombardia, Marche, Piemonte, Puglia, Sardegna, Sicilia, Toscana, Veneto(§): min/max interregionale($): min/max regionale(&): Le tariffe includono i costi di somministrazione del farmaco, gli esami ematochimici per la somministrazione del trattamento e la gestionedegli effetti collaterali e gli esami radiologici di monitoraggio necessari durante tutto il periodo di trattamento
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Tabella 15 Costo complessivo della chemioterapia (accesso + farmaco) per il SSN, rapportato a una somministrazione. Braccio B
Regione Tariffa rimborso settingout-patient
Valore (€) Costo farmaco Valore (€) Farmacoinclusonella tariffa
Costo complessivodi somministrazione(€)
InduzioneGiorno 1PEM + CDDP (1)
Tariffa DRG 410 abbattutadel 90%
min(§) 38PEM 1.908,1 0%
1.946,1CDDP 44,6 100%
max(§) 43PEM 1.908,1 0%
1.951,1CDDP 44,6 100%
Caso base,Liguria,Lombardia
MAC01 44 PEM + CDDP 1.952,6 0% 1.996,6
Puglia, Toscana DRG 410min(§) 371
PEM + CDDP 1.952,6 100%371,0
max(§) 504 504,0
Campania DRG 410 345PEM 1.908,1 20%
1.871,5CDDP 44,6 100%
Emilia R DRG 410 “pesante” 400PEM 1.908,1 50%
1.354,1CDDP 44,6 100%
Veneto Ambulatorio (≈DH) 343PEM 1.908,1 0%
2.251,1CDDP 44,6 100%
Sicilia(&)DRG 410
max($) 371
PEM + CDDP 1.952,6 0%
2.323,6
min($) 120 2.072,6
Day service 150 2.102,6
MantenimentoPEM Giorno 1 (1)
Tariffa DRG 410 abbattutadel 90%
min(§) 38PEM 1.937,6 0%
1.975,6
max(§) 43 1.980,6
Caso base,Liguria,Lombardia
MAC01 44 PEM 1.937,6 0% 1.981,6
Puglia, Toscana DRG 410min(§) 371
PEM 1.937,6 100%371,0
max(§) 504 504,0
Campania DRG 410 345 PEM 1.937,6 20% 1.895,1
Emilia R DRG 410 “pesante” 400 PEM 1.937,6 50% 1.368,8
(1): Friuli VG, Lazio, Marche, Piemonte, Sardegna(§): min/max interregionale($): min/max regionale(&): Le tariffe includono i costi di somministrazione del farmaco, gli esami ematochimici per la somministrazione del trattamento e la gestionedegli effetti collaterali e gli esami radiologici di monitoraggio necessari durante tutto il periodo di trattamento
utilizzato nel NAVoTRIAL01, risulta inferiore a quello del-la tariffa stessa, consentendo così un recupero parziale deicosti sostenuti per la somministrazione.
A corollario, è interessante segnalare come una recenteindagine condotta in Italia dall’Associazione Italiana di On-cologia Medica [47] sull’utilizzo della chemioterapia ora-le, abbia mostrato come nella maggior parte dei casi (75%)il costo del farmaco orale venga rimborsato separatamente.Questo è quanto è stato considerato nel nostro caso base (Vi-norelbine orale nel giorno 8 e nel mantenimento) e quantola presente analisi interregionale conferma.
4 Discussione
E’ stata svolta un’analisi economica sui costi associati al-la chemioterapia sulla base di quanto osservato nello studiointernazionale di fase II NAVoTRIAL01 [25] in cui pazien-ti con NS-NSCLC sono stati randomizzati a ricevere 4 ciclidi induzione di Vinorelbine orale + Cisplatino seguito damantenimento con sola Vinorelbine orale o 4 cicli di indu-zione Pemetrexed + Cisplatino seguito da Pemetrexed comemantenimento.
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Entrambi gli approcci di trattamento, in base al dise-gno dello studio, sono risultati efficaci. Da esso sono statiderivati i dati di consumo delle risorse sanitarie.
Data l’importante mole di dati, si sono rese necessarie al-cune semplificazioni quali quelle adottate per la stima delcosto dei trattamenti concomitanti (cfr. Cap. 2.3.4). Sonoad esempio stati considerati i soli trattamenti prescritti conintento curativo in seguito all’insorgenza di eventi avversiprincipalmente correlabili al trattamento chemioterapico, ri-tenendosi le terapie di premedicazione standard ed equiva-lenti nei due bracci (non considerando la supplementazio-ne con acido folico, corticosteroidi e vitamina B12 necessa-rie per Pemetrexed, la terapia antiemetica e l’ottava giornatadello schema con Vinorelbine orale).
In generale il peso economico di aspetti clinici quali ri-coveri per SAE, trasfusioni e terapia concomitante, è risul-tato contenuto e confrontabile tra i due bracci (costo medioa paziente: 947 € nel braccio A e 834 € nel braccio B)pur essendo in alcuni casi la tipologia di evento differente(i.e. ricoveri per eventi non ematologici). Anche la frequen-za con cui tali interventi si sono resi necessari era simile neidue bracci, tenendo in considerazione il rapporto 2:1 dellarandomizzazione.
Un limite dell’analisi potrebbe essere un grado di con-trovertibilità delle ipotesi con cui sono stati adottati i regi-mi tariffari relativamente ai setting di somministrazione, lacui scelta, oltretutto, finisce per avere una ricaduta anche sulcosto dei farmaci antitumorali da attribuire al SSN.
D’altra parte, con l’analisi di sensibilità (confronto in-terregionale al Par. 3.7.3.) si è potuto valutare la limitatainfluenza di tali ipotesi sul risultato finale.
A questo proposito, e più in generale, l’analisi di sensi-bilità ha messo in evidenza la piena tenuta dei risultati dibase anche a fronte di ipotesi particolarmente conservative.Questo può derivare dal fatto che il margine di risparmio perpaziente trattato con Vinorelbine orale è in partenza più deldoppio del rispettivo costo complessivo di trattamento, ed èquindi in grado di rimanere economicamente apprezzabilepur nel cambiamento degli scenari.
L’analisi interregionale, riportando il costo per sommini-strazione in base ai dosaggi medi dei due trattamenti riscon-trati nello studio NAVoTRIAL01 nelle rispettive fasi d’in-duzione e mantenimento, mostra anche come il trattamentocon Vinorelbine orale e Cisplatino possa comportare, per gliEnti, un “recupero” di risorse economiche.
Attualmente non sono disponibili in letteratura pubbli-cazioni che permettano di avere qualche riscontro direttocon gli outcomes economici (costi e risparmi) della presenteanalisi.
In un setting di malattia più precoce, una valutazioneeconomica retrospettiva [48] è stata condotta (con l’anali-si di costo efficacia, nella prospettiva del servizio sanitariocanadese) sui risultati dello studio clinico National Can-cer Istitute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG)
JBR.10, conclusosi nel 2004 [49]. Tale studio metteva a con-fronto Vinorelbine + Cisplatino versus altre terapie stan-dard nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonarenon a piccole cellule in fase iniziale (IB-II) dopo resezione,concludendo—sulla base dei risultati molto favorevoli—cheper tali pazienti questa chemioterapia adiuvante di terza ge-nerazione veniva ormai a porsi come il nuovo standard dicura.
I costi presi in considerazione nella suddetta valutazioneeconomica (focalizzata sul sottoinsieme costituito dai 172pazienti canadesi partecipanti al NCIC CTG JBR.10) era-no principalmente quelli per chemioterapia, ricoveri (am-bulatoriali e in degenza), interventi chirurgici e radiologici,trattamenti concomitanti, trasfusioni. Nel braccio di Vino-relbine, il costo medio complessivo per paziente è risultatopari a 40.403 dollari canadesi ($) che, rapportati a una so-pravvivenza media di 7 anni (dati, entrambi, non scontati),corrispondono a un valore medio annuo di circa $5.800 checorrisponde a poco meno di €4.500.
Da questa analisi si evince che il costo complessivo me-dio per paziente nel braccio A (€4.511) rapportato alla so-pravvivenza complessiva mediana nello stesso braccio (10,2mesi) porta ad un valore annuo di €5.307 che appare pa-ragonabile a quello riportato appena sopra considerando glielementi di eterogeneità fra i due studi di origine.
In un’analisi di minimizzazione dei costi [50] condottanel Regno Unito che ha confrontato la formulazione ora-le di Vinorelbine con altre terapie per via endovenosa (Vi-norelbine, Gemcitabina, Paclitaxel, Docetaxel) utilizzate inmonochemioterapia per il trattamento della prima linea delNSCLC, si è dimostrato come la formulazione orale fossel’opzione terapeutica che comportava il maggior risparmiodi risorse dal punto di vista del Sistema Sanitario Inglese an-che se questo confronto non tiene conto dell’attuale utilizzodi farmaci generici a minor costo.
Per quanto riguarda l’altro agente chemioterapico con-siderato in questo studio, da un’analisi di minimizzazionedei costi svolta nella prospettiva economica dell’ospedalecon riferimento alla pratica clinica italiana, il costo/pazientecomplessivo (farmaco, somministrazione, premedicazione,monitoraggio e supporto, eventi avversi) per un mese di te-rapia con Pemetrexed in monochemioterapia nella secondalinea del NSCLC, risultava pari a €3.324 (€1.669 con Er-lotinib e €2.569 con Docetaxel) [51]. Questo risultato, purtenendo in considerazione gli elementi di eterogeneità tra ledue analisi, risulta essere dello stesso ordine di grandezza diquanto riportato nella presente analisi (Par. 3.7.3).
5 Conclusioni
Questa analisi dimostra che un paziente con NS-NSCLCtrattato con Pemetrexed + Cisplatino e mantenimento alle
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condizioni del NAVoTRIAL01 comporta per il SSN italianoun costo medio circa 3 volte superiore di un paziente trat-tato con Vinorelbine orale + Cisplatino seguito da mante-nimento alle medesime condizioni. In base al disegno dellostudio entrambi i regimi si sono mostrati efficaci nel con-trollo della malattia e in termini di obiettivi secondari (so-pravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione).Il trattamento con Vinorelbine orale appare dunque un’al-ternativa economicamente conveniente per il SSN italiano,dal momento che consente un risparmio di costi dell’ordi-ne di €10.000 in media per paziente. Tali conclusioni (peril momento supportate da un’ampia analisi di sensibilità)andrebbero confermate in uno studio clinico di fase III.
Ringraziamenti Lo studio è stato condotto grazie a un supportoincondizionato di Pierre Fabre Pharma S.r.l. Centri Italiani che han-no partecipato al NAVoTRIAL01 (Principal Investigator): OncologiaMedica 2 Istituto Oncologico Veneto IRCCS, Padova (A. Favaretto);Oncologia Medica 1 AO Città della Salute e della Scienza, Torino(L. Ciuffreda); Oncologia Medica AUSL Rimini Ospedale Cervesi,Cattolica (M. Nicolini); UOC Oncologia Medica Azienda USL12-Viareggio, Ospedale Versilia, Lido di Camaiore (D. Amoroso); On-cologia Medica A.O.U. Policlinico S. Orsola Malpighi, Bologna(B. Melotti); Clinica di Oncologia Medica A.O.U. Ospedali Riuniti,Ancona (S. Cascinu); SS Oncologia ASL3-Genovese Ospedale VillaScassi, Genova (M. Mencoboni).
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse relativi alcontenuto del presente articolo.
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29. Conferenza delle regioni e delle province autonome. Accordo in-terregionale per la compensazione della mobilità sanitaria. Versio-ne in vigore per le attività dell’anno 2012. Allegato B—Farmacioncologici ad elevato costo.
30. Ministero della salute. Remunerazione delle prestazioni di assi-stenza ospedaliera per acuti, assistenza ospedaliera di riabilita-zione e di lunga degenza post acuzie e di assistenza specialisticaambulatoriale. Decreto 18 ottobre 2012. Art. 2—Aggiornamentodelle tariffe per le prestazioni di assistenza ospedaliera.
31. Conferenza delle regioni e delle province autonome. Accordo in-terregionale per la compensazione della mobilità sanitaria. Ver-sione in vigore per le attività dell’anno 2012. Tariffa Unica Con-venzionale (TUC) per le prestazioni di assistenza ospedaliera peracuti.
32. Regione Lombardia—Deliberazione N° IX/2946 del 25/01/2012.Allegato 4—Tariffe pacchetti di Macroattività AmbulatorialeComplessa e ad alta integrazione di risorse (MAC).
33. Conferenza delle regioni e delle province autonome. Accor-do interregionale per la compensazione della mobilità sanita-ria. Versione in vigore per le attività dell’anno 2012. Farmaci asomministrazione diretta (Flusso F).
34. Conferenza delle regioni e delle province autonome. Accordo in-terregionale per la compensazione della mobilità sanitaria. Versio-ne in vigore per le attività dell’anno 2012. Allegato C—prodotti(sangue ed emocomponenti) previsti da D.M. 5 novembre 1996 edall’accordo stato-regioni del 24 luglio 2003.
35. Ministero della salute. Remunerazione delle prestazioni di assi-stenza ospedaliera per acuti, assistenza ospedaliera di riabilita-zione e di lunga degenza post acuzie e di assistenza specialisti-ca ambulatoriale. Decreto 18 ottobre 2012, G.U. Suppl. n. 8, 28gennaio 2013. Allegato 3—Prestazioni di assistenza specialisticaambulatoriale.
36. Regione Puglia Deliberazione della Giunta Regionale n. 951 DEL13-05-2013.
37. Regione Marche Delibera n. 561 del 15/3/2010.38. Regione Autonoma della Sardegna Deliberazione n. 26/35 DEL
6.7.2010.39. Regione Emilia Romagna Determinazione 525/2013.40. Regione Campania Delibera n. 1034, 2006.41. Regione Lazio Decreto n. 50, 14 giugno 2010.42. Regione Sicilia D.A. n. 954, 2013.43. Regione Veneto Decreto n. 47, 2013, Delibera Giunta Regionale
n. 95, 31 gennaio 2012.44. Regione Toscana Suppl. Boll. Uff. n. 3 del 19.1.2005; D.G.R.
45. Regione Piemonte Delibera Giunta Regionale 29/3/2010 n.97-13750 (Boll. Uff. n. 17 del 29/4/2010).
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