Date post: | 02-May-2015 |
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via intrinseca via estrinsecaSuperficie di contatto Lesione tessutale
Fattoretessutale
Fibrinogeno Fibrina Fibrina insolubile
piastrineVit- K dipendenti
Fosfolipidi
Fosfolipidi
ANTICOAGULANTI
Antagonisti della vit.K
Antagonisti indiretti del:Fattore XaFattore IIa
Antagonisti diretti del:Fattore XaFattore IIa
Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali(antagonisti della vitamina K1)
warfarina
Vit. K1 epossido reduttasi
Vit. KO Vit.KH2
carbossilazionefattori II, VII, IX, X
inibizione
DICUMAROLICI: warfarina, acenocumaroloANTICOAGULANTI ORALI
INDANDIONICI: fenindione
Latenza dell’effetto: 8-12 ore inizio2-3 giorni effetto massimo
Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti:
procoagulanti anticoagulantiVII 6 h proteina C 8 hIX 24 h proteina S 30 hX 36 hII 50 h
Farmacocinetica:
Somministrazione orale (biodisponibilità elevata)Emivita lunga: acenocumarolo: ~ 24 h
warfarina: ~ 36 hMetabolismo epatico: notevolmente variabile (polimorfismo del CYP2C9)Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)
dose di 10 mg di warfarina (n = 57)
0 10 20 30 40 50 60 700.9
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
ore
INR
S-warfarina
0 10 20 30 40 50 60 70
0.1
1
ore
mc
g/m
L
1 2 3 40
10
20
30
emorragie gravi
tromboembolie
emorr. gravi + tromboembolie
range
INR
freq
uen
za (
%)
Monitoraggio dell’effetto anticoagulante:tempo di protrombina (range: 18-25 %)INR (range: 2-3)
dose di mantenimentodi warfarina (n = 429)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
0
10
20
30
40
50
60
70
mg/settimana
N°
INR = 2-3
CYP2C9 +3608 C>T (*2)CYP2C9 +42614 A>T (*3)
S-warfarina
Vit. K1 epossido reduttasi
Vit. KO Vit.KH2
carbossilazionefattori II, VII, IX, X
Dieta
inibiz. / induz.enzimatica
CYP4F2 +1297 C>T
VKORC1 -1639 G>A
Citocromo P450 4F2
ω-OH-Vit.K (inattiva)
Citocromo P450 2C9
7OH-warfarina(inattiva)
Cause di variabilità della risposta alla warfarina
DOSE2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) + 1.06(BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA)
– 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3)
– 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT)
Algoritmo di previsione della dose di mantenimento di warfarina
EFFETTI INDESIDERATI:
Emorragie (antidoto: 10-20 mg di Vitamina K1)Necrosi cutanea (rara)Reazioni allergiche (fenindinone)Malformazioni fetaliResistenza al trattamento (genetica)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica)farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)
ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI
Proteina C Proteina C attivata
trombina +tromboplastina
Proteina S(cofattore)
inibizione deifattori Va e VIIIa
Drotrecogina-alfa attivata: analogo sintetico della proteina C attivata (indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nell’ottobre 2011 per inefficacia)
Interazioni della warfarina
Inibitori del metabolismo:AmiodaroneMetronidazolo, fluconazoloSulfinpirazone, fenilbutazoneCo-trimossazoloDisulfiram
Induttori del metabolismo:BarbituriciFenitoina, carbamazepinaRifampicinaIperico
Potenziamento farmacodinamico:Aspirina ad alte dosiCefalosporine (con gruppo metil-tio-tetrazolico)AmiodaroneAntibiotici orali ad ampio spettroInsufficienza epaticaIpertiroidismoMirtillo
Antagonismo farmacodinamico:Vitamina KEstrogeniIpotiroidismoVerdure a foglia larga
PROTROMBINA TROMBINA
FIBRINOGENO
FIBRINA
TF + VIIa
IXa VIIIa
Xa
Va
aggregazionepiastrinica
XIIIastabilizza
ANTITROMBINA Xa (IXa, XIa, XIIa)
inibitori direttidella trombina:
lepirudinabivalirudinadabigatran
inibitori indirettidella trombina:
eparina(non frazionata) inibitori indiretti
del fattore Xa:
eparine a basso p.m.fondaparinuxidraparinux
inibitori direttidel fattore Xa:
rivaroxabanapixaban
endoxaban
Anticoagulanti inibitori di:1) trombina (IIa)2) fattore Xa
AT-III T
AT-III AT-III Xa
5 eparina
AT-III Xa
SENZA EPARINA
Tcomplesso
ternario
dissociazionedell’eparina
Effetti dell’antitrombina III
5 13 eparina
CON EPARINA
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
EFFETTI ANTITROMBOTICI
Solo ⅓ delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride,
si legano all’antitrombina III e inattivano la trombina
ALTRI EFFETTI
Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!)
Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica)
Effetto antialdosteronico
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
MONITORAGGIO DELL’EFFETTO ANTITROMBOTICO
aPPT (sec)
valore normale: 27-35 srange terapeutico: 1.5-2.5 volte il tempo di controllo
(6h dalla somministrazione)
concentrazione plasmatica di eparina(unità anti fattore Xa)
range terapeutico: 0.3-0.7 UI/mL
NEUTRALIZZAZIONE DELL’EFFETTO
Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina
COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELL’EPARINA
Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID)
meccanismo: anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4
legame del complesso Ag-Ac con le piastrine
aggregazione e trombosi
trattamento: sospensione eparina, somministrazione lepirudina
Resistenza all’eparina
meccansimi: deficit di antitrombina III
aumentata clearance dell’eparina
aumentato legame con le proteine plasmatiche
livelli elevati di fattore VIII
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
FARMACOCINETICA
Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente
Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = 0.058 L/Kg)
1) captazione e depolimerizzazione da parte di macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile
Doppio meccanismo (frazione ad alto p.m.)di eliminazione
2) escrezione renale: lento e non saturabile(frazione a basso p.m.)
dose di eparina
em
ivita
pla
sma
tica
bassa terapeutica alta
CINETICA SATURABILE
LIMITI DELL’EPARINA
Alta variabilità interindividuale dell’effetto a causa di:
biodisponibilità s.c. variabilealto legame con le proteine plasmatichecinetica saturabilefenomeni di resistenza
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina
Peso molecolare tra 1000 e 10000 d
Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridie inattiva solo il fattore Xa
Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina
La protamina solfato antagonizza parzialmente l’effetto
Biodisponibilità sottocutanea: 80-90%
Picco di attività dopo 3-5 h
Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose
1000 5000 10000 15000 20000 25000 30000
peso molecolare(dalton)
N°
mol
ecol
e
3000
eparinea basso p.m.
eparina
DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE
BERSAGLIO EFFETTO BIOLOGICO CONSEGUENZE CLINICHE
Trombina aumento del rapporto irrilevanti anti-Xa/anti-IIa
Proteine risposta anticoagulante monitoraggio dell’effetto più prevedibile non necessario
Magrofagi, eliminazione renale emivita più lunga,Endotelio 1-2 sommin./die
Piastrine minor frequenza di minor rischio dianticorpi anti-eparina/FP4 trombocitopenia
Osteoblasti minore attivazione ridotta incidenza degli osteoclasti di osteoporosi
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
rapporto EPARINA p.m. anti Xa/IIa
Ardeparina 5500-6500 2.0Bemiparina 3000-4200 6-9Certoparina 6000 2.0Dalteparina 5000-5950 2.5Enoxaparina 3500-5500 3.6Nadroparina 4200-4800 3.2Parnaparina 4000-5000 2.4Reviparina 3550-4650 3.2Tinzaparina 5800-6750 1.9
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI
Insufficienza renale avanzata:1. Rischio di accumulo2. Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m.3. Preferibile l’eparina non frazionata
Gravidanza:1. Non superano la barriera emato-placentare2. Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico)3. Sospensione 24 ore prima dell’induzione del parto
RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI
incidenza (%)
Meta-analisi n°pts LMWH UFH rischio relativo P
Lensing et al. 1086 0.8 2.8 0.68 < 0.005
Siragusa et al. 1684 2.2 4.7 0.42 = 0.01
Dolovich et al. 4447 1.5 2.6 0.63 = 0.08
LMWH = eparine a basso peso molecolareUFH = eparina non frazionata
eparine a basso fondaparinux idraparinux
Biodisponibilità 80-90% 100% 100%
Emivita (h) 4 17 80
CL renale sì sì sì
Piastrinopenia +/- - -
Neutralizzazione parziale no nocon protamina
Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi(effetto anti-Xa)
INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA
Farmaco via di somm. emivita via di eliminazione
Lepirudina ev,sc 80 min rene
Desirudina ev,sc 30 min rene, fegato
Bivalirudina ev 25 min rene, fegato
Argatroban ev 45 min fegato
Melagatran ev,sc 2-3 h rene
Ximelagatran os 3-5 h rene
Dabigatran os 7-17 h rene
FARMACO WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Bersaglio VKOR trombina fattore Xa fattore Xa
Profarmaco no sì no no
Biodisponibilità >95% 6.5% 80% 66%
Tempo di picco 72-96 h 1-2 h 2.5-4 h 3 h
Emivita 40 h 9-13 h 7-11 h 8-15 h
Dosi/die 1 2 1-2 2
Eliminazione 0% 80% 36% 25% renale
Metabolismo CYP2C9 UGT CYP3A4 CYP3A4
Interazioni induttori, induttori induttori induttoripotenziali inibitori di inibitori di inibitori di inibitori di
enzimi e P-gp P-gp enzimi e P-gp enzimi e P-gp
Monitoraggio coagulazione sì (INR) no no no
Antidoto Vit. K no no nospecifico
SISTEMA FIBRINOLITICO
attivatore tessutaledel plasminogeno
(t-PA)
pro-urokinasi
urokinasi (UK)
PLASMINOGENO PLASMINA
FIBRINA PRODOTTI diDEGRADAZIONE
FARMACI FIBRINOLITICI
FIBRINA
PLASMINOGENO PLASMINOGENO nel plasma legato alla fibrina
α2-antiplasmina PLASMINA
FIBRINOGENO FIBRINA fattore V fattore VIII
EMORRAGIA TROMBOLISI
(nel plasma) (nel trombo)
Urokinasi
Streptokinasi
attivatore tessutaledel plasminogeno
ricombinante (rt-PA)e derivati
ac. ε-aminocaproicoac. tranessamico
+++
++
+ +
degradadegrada
FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario)
inibitori COX-1 piastrinica (aspirina)
inibitori trombossano sintetasi (dazossiben)
Antiaggreganti analoghi della prostaciclina (iloprost)
piastrinici inibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo)
antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel)
antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide)
antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo)
inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata)
Anticoagulanti inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux)
inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran)
inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban)
inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa)
Fibrinolitici attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)