12/10/2016

Prof. Raimondo

DISLIPIDEMIE : INQUADRAMENTO CLINICO E TRATTAMENTO

Il titolo è questo dislipidemie: inquadramento clinico e trattamento,e allora intanto vorrei sapere da qualcuno di voi che cosa si intende per dislipidemia. C’è qualcuno che mi sappia definire la dislipidemia o le dislipidemie? Nessuno, non ci credo … Collega: “è un’alterazione in eccesso o in difetto della quantità di lipidi a livello ematico”; ok è quasi giusto perché non è solamente della quantità, ma anche della qualità e dipende dal metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine, però ovviamente una definizione di questo tipo ha un difficile riscontro clinico nell’immediatezza dei risultati di laboratorio che ci porta il paziente. Giusto? Perché è un’alterazione della quantità e della qualità in eccesso o in difetto della normale lipemia che noi dobbiamo provare a definirla in base ai valori di colesterolo totale, trigliceridi, HDL colesterolo, LDL colesterolo, ma senza dimenticare che esistono altre frazioni lipidiche che sono le apo proteine : l’apo B, l’apo A e poi un cenno storico per quanto riguarda la prima classificazione sistematica delle dislipidemie che è stata fatta in base al fenotipo plasmatico che il paziente porta con sé e si può valutare facendo un prelievo un campionamento del sangue del paziente e lasciandolo sedimentare, e poi esistono anche altre modalità per classificare le dislipidemi, quindi volendo cercare una definizione univoca di dislipidemia ci rendiamo conto che non è immediatamente semplice, o per lo meno se lo è, è cosi ampia la definizione che non ci permette di andare a pensare a un fenotipo lipidico che possa essere considerato immediatamente normale o non normale . Come fare allora? Intanto ricordando quello che abbiamo appena detto: qualsiasi alterazione assoluta del profilo lipidico che riguardi la qualità o la quantità va tenuta in considerazione come dislipidemia. Però vedete che ho aggiunto anche un’altra appendice: “alterazione assoluta o relativa” (commentando la slide) questo perché? La normolipemia è un concetto abbastanza dinamico, ci sono dei profili lipidici che possono andare bene nella popolazione generale ma che potrebbero non essere adeguati per quel singolo paziente che porta con se delle caratteristiche peculiari ed eventualmente associate delle comorbilità oltre che degli stadi particolari e allora tornando a quel discorso dei valori plasmatici, la domanda è: quale dovrebbe essere l’assetto lipidico per poter definire il

paziente normolipemico ?? e ricordando quello che abbiamo detto nella prima diapositiva chiedersi quali sono i livelli non ho scritto normali, ho scritto desiderabili di colesterolo totale e di colesterolo LDL, perché desiderabili e non normali? Collega: “a seconda dell’età del paziente” Prof: no questo non va bene, questo non va bene come approccio. Collega “ perché a rischio” Prof : no, la domanda è abbastanza precisa e necessita di una risposta precisa. Tutti quanti voi avete fatto la statistica medica. Collega : “esatto, perché al di là di un cut off si è visto che correla con un maggior rischio cardiovascolare” prof: questo non è del tutto vero, ci arriveremo. No a livello di statistica, qualcuno mi sa dire che cosa è un valore normale? Collega: “ è un range di valori al quale la maggior parte della popolazione “ Prof: no non della popolazione, ma di una specifica popolazione. È chiaro per tutti? Considerando l’epidemiologia e la popolazione italiana, noi possiamo considerare normali i valori di un qualunque analita all’interno di un range, ma la normalità non è la normalità che può intendere il nostro paziente o il nostro parrucchiere , la normalità è soltanto una misura statistica, significa che una ragionevole percentuale della popolazione, ammettendo che un’ analita abbia una distribuzione normale, quindi una distribuzione gaussiana a due code si trova in un range che possiamo considerare ad esempio tra il 25esimo e il 75esimo percentile, se vogliamo considerare delle code in quartini. Però la normalità non esprime un giudizio in merito alla fisiologia di un’analita. Io vi posso dire che normale è la colesterolemia totale nella nostra popolazione quando è compresa tra 175 e 215, se noi analizziamo un’altra popolazione come ad esempio rurali o le popolazioni medio-orientali, nella penisola indiana, nel Bangladesh, in Giappone il range di normalità sarà diverso, sarà sensibilmente più basso. Se noi andiamo a considerare la popolazione scandinava stesso discorso, se noi andiamo a considerare la popolazione nord Americana stesso discorso ma al contrario: il range di normalità andrà da 195 a 265, ma non sono valori fisiologici, perché se noi andiamo a considerare un organismo che lavora normalmente con un intake energetico normale e con un intake calorico e qualitativo normale i valori di colesterolemia normali non saranno, perché si troveranno al di sotto del 36esimo/ 25esimo di quei percentili che abbiamo considerato per definire la normalità nella nostra popolazione e allora dobbiamo parlare di valori desiderabili di colesterolo totale e di LDL colesterolo perché la nostra popolazione occidentalizzata non ha una corrispondenza tra valori fisiologici e valori normali di frazioni lipidiche, questo è importante perché

questo qua ci spiega come mai molti pazienti possano resistere a determinati valori lipemici senza fare malattia cardiovascolare e altri pazienti pur starebbero nel range

che noi consideriamo di normalità invece sviluppano malattia cardiovascolare.

C’è un secondo aspetto e l’abbiamo introdotto prima la riposta a queste domande è univoca ed è questa : lo stesso profilo lipidico non necessariamente va bene per differenti popolazioni di pazienti, classi di pazienti: esistono pazienti che sono pazienti o soggetti apparentemente sani, e quindi non sono ancora pazienti; e pazienti che lo sono perché hanno avuto già una problematica cardiovascolare, cerebrovascolare, il danneggiamento di un organo target che può essere l’arteria coronaria, l’arteria renale come può essere il parenchima renale, come può essere il vaso retinico e quindi sono pazienti che vanno considerati in prevenzione secondaria. E allora? A parte il colesterolo totale e LDL colesterolo ci sono altre due frazioni lipidiche che sono molto importanti che però nel corso degli anni hanno subito o hanno ricevuto un’alterna considerazione, un’alterna attenzione e sono i trigliceridi e soprattutto l’HDL colesterolo.

Questa è la formula di Friedewald (commenta slide) ed è una cosa che dovete sempre ricordare, molti laboratori propongono il dosaggio diretto dell’LDL colesterolo, non è che sia sbagliato in senso assoluto però tanto rientra in quel discorso che abbiamo fatto prima di statistica. Cosa è normale e cosa è invece fisiologico? Noi abbiamo dalla fine degli anni 60 alla fine degli anni 80 sono stati portati avanti degli studi epidemiologici molto importanti che ci hanno aiutato a capire quella che poi oggi consideriamo una correlazione lineare tra la lipemia e la qualità del profilo lipidico con il rischio cardiovascolare. La correlazione è lineare, però l’abbiamo fatto in un’epoca in cui dosare LDL colesterolo non era semplice, non esisteva un metodo routinario economico e ripetibile per misurare LDL colesterolo. Allora Friedewald ha stabilito attraverso una quantità seriata di dosaggi di laboratorio che il colesterolo LDL è molto vicino a quello che noi possiamo calcolare utilizzando quelli che sono gli altri tre parametri che sono più facilmente determinabili:

- Il colesterolo totale, che si determina molto più semplicemente in maniera molto accurata e precisa

- I trigliceridi- vale lo stesso discorso anche per la determinazione dei trigliceridi

- HDL colesterolo , bisogna sempre augurarsi che il laboratorio a cui ci rivolgiamo utilizzi un metodo abbastanza controllato per la determinazione della HDL colesterolo che non è altrettanto semplice, perché va determinato dopo un accurato trattamento del campione ematico, dopo precipitazione e con un kit che deve essere sempre rinnovato, altrimenti ci possono essere anche variazioni di 5/6/7 punti. Avere 7 punti, anche 10 punti di differenza nella determinazione dei trigliceridi non ha un corrispondente clinico rilevante, avere 150 o 160 o 140 di trigliceridi è esattamente la stessa cosa; avere 237 o 231 di colesterolo totale è esattamente la stessa cosa, avere 47 o 40 di HDL colesterolo purtroppo cambia in maniera radicale la prognosi del paziente. Quindi bisogna che venga determinato in modo accurato preciso e ripetibile. La formuletta ve la ricordate tutti, giusto? Sapendo perché i primi studi di cinetica di lipidi sono stati fatti sulle lipoproteine circolanti, voi sapete che esistono lipoproteine circolanti che sono legati all’apoB, all’apo A, alcuni hanno sia l’apo A che l’apo B, poi ci sono l’apo C e le varie sottoclassi; in base a questi che si comportano come antigeni di superficie per la determinazione delle frazioni lipidiche, noi possiamo sapere quanto è la frazione lipidica legata a quella apo-poproteina, quindi nell’apolipoproteina. questo perché è importante? Perché noi facciamo delle misure indirette dei fattori lipidici e noi sappiamo da un punto di vista epidemiologico, tutte le cose che noi poi citeremo un po’ più avanti per quanto riguarda l’inquadramento delle linee guida del trattamento, derivano da queste osservazioni, fatte con questo tipo di calcolo che a volte corrisponde alla determinazione diretta dell’LDL colesterolo, ma a volte ci potrebbe essere una differenza anche di 10-15 punti, 10 -15 punti, che poi vedrete nella classificazione, corrispondono nella stratificazione del rischio a 5 /10%, che è tanto. Perché sapere che un paziente ha il 5 o il 10% di fare infarto, ictus o un altro incidente cardiovascolare maggiore a 10 anni, significa raddoppiare la sua probabilità di malattia. Questo è un profilo lipidico normale, non c’è bisogno che lo ricopiate perché tanto poi le avrete a disposizione queste slides. Si dice il colesterolo totale inferiore a 240,sentite anche 220, sentite anche più spesso recentemente sotto a 200. Questa variabilità di desiderabilità dei livelli di colesterolemia è legata alla

concomitanza degli altri fattori clinici perché altro è avere 35 di colesterolo HDL e altro è avere 85 di colesterolo HDL di conseguenza il valore del colesterolo totale corre in un range molto ampio per essere considerato desiderabile. Il colesterolo HDL nei maschietti dovrebbe essere comunque superiore a 50 e nelle femminucce comunque superiore a 60 e i trigliceridi sempre inferiori a 180. Ricordatevi che la valutazione dei trigliceridi va fatta sempre dopo almeno 8 ore di digiuno perché c’è sempre una lipemia transitoria di apolipoproteine circolanti che legano molti trigliceridi che però in genere li smaltiscono nell’arco di 3-4 ore, ma sicuramente nell’arco di 8-12 ore. e l’apo B, la introduciamo adesso, deve essere inferiore a 120 mg/dl. Perché è importante la determinazione della lipemia. Questi qua sono i 3 punti principali, che vanno tenuti in considerazione quando un paziente ci fa vedere le sue analisi del sangue. C’è un rischio per malattia cardio e cerebrovascolare , c’è un rischio per pancreatite acuta e c’è un rischio cardiometabolico. Il primo e il terzo punto non sono fattori che si realizzano nell’immediatezza della rilevazione di un profilo lipidico alterato, la pancreatite acuta invece sì, perché la pancreatite acuta o succede o il paziente non incorre in una pancreatite acuta e voi sapete bene che il rischio di pancreatite acuta è concreto quando i trigliceridi arrivano almeno a 1000 per restare in un margine molto ampio, ma generalmente sotto 1500/1800 di trigliceridi è basso il rischio di pancreatite, da questi valori in su è un rischio attuale. Questa è soltanto per ricordare che le apolipoproteine non sono tutte uguali. Quelle più grandi sono generalmente meno dense perché hanno delle sotto frazioni lipidiche molto leggere ed occupano molto spazio, e sono ? Collega: “chilomicroni” prof: le frazioni lipidiche sono i trigliceridi. Quelle più piccole sono più dense perché hanno una frazione lipidiche che sono più strette, più lunghe, ma molto più pesanti. Ed è? Il colesterolo esterificato.

Allora dislipidemia, abbiamo capito che ogni qualvolta il paziente presenta un profilo lipidico che non corrisponde alle sue esigenze deve essere considerato dislipidemico. Le dislipidemie possono essere:

- primitive- secondarie- acquisite- iatrogene

le prime sono causate da una predisposizione genetica alle volte c’è proprio un’alterazione genetica, c’è proprio un difetto genetico ben identificabile che determina un’alterazione nella sintesi, come il metabolismo delle lipoproteine.

Le seconde non sono sempre necessariamente secondarie e basta, ma possono avere una comparsa, una slatentizzazione quando si associa ad una seconda componente. Voi vi ricordate in patologia la teoria del doppio colpo? Quella double hit ? c’è da una parte una predisposizione genetica e dall’altra la necessità di un fattore scatenante. Fattore scatenante generalmente rappresentato da una patologia, dall’impiego di farmaci o da un non corretto stile di vita. Queste cose possono determinare la comparsa di un fenotipico lipidico non adeguato anche nel paziente che non ha una predisposizione genetica, ma chiaramente il risvolto è generalmente diverso. Nelle forme secondarie ci sono tante patologie che possono determinare alterazione del profilo lipidico??? E sono generalmente che cosa? Collega “l’abuso di alcol”, prof: l’abuso di alcol ….prof “Soprattutto il diabete mellito, perfetto”. Collega:“ipotirodismo” prof: “Ipotirodismo” collega: “ipotirodismo di cui è una delle prime manifestazioni” Prof “assolutamente sì” Collega: “alcuni farmaci, malattie autoimmuni, perché si creano gli anticorpi contro le apolipoproteine” Prof: “ delle volte può succedere così, ma ci sono anche altre malattie autoimmuni che possono manifestarsi direttamente della dislipidemia per l’alterazione del metabolismo e sono quelle che magari interessano la tiroide e il fegato, e poi?” Collega :“farmaci, beta bloccanti” Prof “beta bloccanti, l’obesità, ma ce ne è uno importante che ancora non avete detto” Collega: “sindrome metabolica, Cushing” Prof: “ la sindrome metabolica, il Cushing va bene e poi?” Collega : “la sindrome nefrosica” Prof : “bravissimo, perfetto!”

- l’abuso di alcol- diabete mellito- ipotirodismo- malattie autoimmuni- farmaci: beta bloccanti- obesità- sindrome metabolica, Cushing- patologia renale

La patologia renale cronica, legata ad una patologia renale cistica o un'altra nefropatia protido disperdente primitiva o secondaria ma soprattutto l' IRC, determina alterazioni del profilo lipidico. Quindi, quando noi troviamo un paziente che ha un'alterazione del suo profilo lipidico, la cosa importante è valutarlo bene, cercare di capire se ha familiarità cioè se ha altri parenti di primo secondo fino a terzo grado che presentano alterazione del profilo lipidico, anche se questo alle volte può ingannare perchè a parte i geni condividono lo stile di vita; dopo di che vanno escluse tutte quante le forme secondarie per poter stabilire se quel paziente presenta una condizione primitiva o no di alterazione del metabolismo lipoproteico. E come giustamente diceva il vostro collega spesso la manifestazione primaria, subclinica, perchè non è che l'ipercolesterolemia determini un qualunque stato, sintomo o segno nel paziente però magari fa gli esami del sangue e si vede il colesterolo alto ed allora una delle prime cose da indagare è la funzionalità tiroidea dato che alle volte può essere anche l'unico segno di una disfunzione tiroidea. Un ipotiroidismo anche subclinico cioè una condizione asintomatica che corrisponde ad un preciso stato ormonale, cioè aumento del TSH con ormoni tiroidei nella norma ed oggi sappiamo che a volte l'ipercolesterolemia è la risposta al ridotto feedback centrale delle tiroxine sulla tireoliberina e sul tsh, e di conseguenza quando il paziente presenta un tsh alterato nel range superiore ( lo troverete sopra 4.8,5,5.5) anche se vi posso dire che quando il paziente inizia ad avere sopra 3.8 di tsh anche se gli ormoni tiroidei sono normali facilmente può presentare un rialzo dei valori plasmatici di colesterolo; sia che quel paziente sia predisposto alla dislipidemia, sia che questa alterazione sia una manifestazione metabolica secondaria dell'ipotiroidismo subclinico. Voi leggete che il 90% dei pazienti ipotiroidei ha queste alterazioni metaboliche, e quelli che più frequentemente incontreremo nella pratica clinica saranno pazienti con tiroidite di Hashimoto che sappiamo essere una patologia un pò strana.

quindi torniamo un attimo alla fisiopatologia dell' hashimoto: sono presenti anticorpi rivolti contro antigeni intratireocitari [e sono tireoperossidasi e tireoglobulina] che determinano che cosa? Lisi cellulare per cui l'apparente ipertiroidismo di questi pazienti non è legato all' iperfunzione tiroidea ma è legata all'improvviso rilascio in circolo di ormoni precostituiti quindi non sintetizzati de novo ma che sono già presenti nella colloide tireocitaria e siccome si rompono le unità funzionali della tiroide gli ormoni della colloide

vengono rilasciati nel plasma e ne viene rilasciata una quantità di T4 molto superiore a quella che sarebbe stata rilasciata in base al feedback ghiandola-centrale, tiroide-ipofisi. Questo comporta degli stati in cui i sintomi che possono esserci sono anche quelli dell'ipertiroidismo ma sono variabili non sono continui ed il paziente ha un ipertiroidismo a poussè che non è un ipertiroidismo funzionale non è come quando ci sono gli anticorpi tireostimolanti trAB nel morbo di Graves-Basedow che alle volte è legato alla presenza di trab, cioè degli anticorpi che vanno a stimolare il recettore del tsh a livello tireocitario a cui si legano e determinano una stimolazione continua della tiroide, ipertiroidismo funzionale. Al contario il paziente con hashi-tossicosi non ha un ipertiroidismo funzionale e tende ad avere questi sintomi a poussè : il paziente una volta non dorme la notte, oppure dopo che ha mangiato comincia ad essere agitato e tutto sudato, altre volte avverte cardiopalmo mentre sta facendo una qualunque cosa, poi magari nel momento in cui lo visitate non c'ha sintomi, ha la pressione normale, frequenza normale e si potrebbe pensare che forse ha un disturbo del sonno anche se quando vi è questa sintomatologia intermittente la prima cosa a cui si deve pensare è proprio la fase iniziale della tiroidite di hashimoto. La fase iniziale ha queste caratteristiche cliniche ma la patologia non continua così perchè con la progressione del danno linfocito mediato si ha la sostituzione fibrotica progressiva degli elementi ghiandolari, cioè la ghiandola funzionale viene gradualmente sostituito da tessuto fibrotico-cicatriziale che non ha caratteristiche funzionali e che, nel tempo, determinerà la comparsa di uno stato di ipotiroidismo.

mostra slide con incidenza dislipidemia in diverse condizioni patologiche come diabete, ipertensione, Il paziente diabetico non è più spesso ipercolesterolemico, ha più frequentemente una lieve ipercolesterolemia e non ne ha mai una importante; difatti è raro trovare il paziente che soltanto perchè è diabetico c'ha 360 di colesterolo e se ha 360 bisogna capire cos'altro ha perchè lo stato ipercolesterolemia non è legato alla dislipidemia diabetica. Discorso diverso per la trigliceridemia dato che i pazienti diabetici presentano più di 2 volte ipertrigliceridemia rispetto ai pazienti non diabetici perchè i trigliceridi vengono prodotti quando non vi è un adeguato catabolismo terminale del glucosio il cui scheletro viene utilizzato per attaccare i gruppi acilici e fare trigliceridi [catena tricarboniosa che invece di entrare nella via del piruvato viene utilizzata per la sintesi dei trigliceridi+ acidi grassi liberi derivati da

condensazione acetilica]. Ma noi utilizziamo poco glucosio per riciclarne lo scheletro e farne due molecole di trigliceridi, normalmente lo usiamo in catabolismo terminale fino ad acqua e CO2 e ATP.

Come vedete nei pazienti diabetici le VLDL sono molto più ricche di colesterolo e queste, esattamente come il glucosio che nel soggetto diabetico non viene portato a catabolismo terminale, non vengono portate a catabolismo terminale, di conseguenza si accumulano.

[qualcuno si ricorda qual è la caratteristica delle VLDL dal punto di vista biochimico? Sono quelle con più trigliceridi. E come è composta una VLDL? tanti trigliceridi, un pò di colesterolo e ApoB100. L'apolipoproteina B100 si trova gia così preformata nel sangue? Sono lì per caso? O c'è qualcuno che attivamente si prende la briga di fare ApoB100? E' il fegato]

Noi a questo punto sappiamo che il fegato nel paziente diabetico tende a produrre più ApoB100 di quanto non dovrebbe.

[E il colesterolo LDL come si comporta nel paziente diabetico? Sarà meno frequentemente alto e la severa ipercolesterolemia LDL si trova di rado nel paziente diabetico mentre valori di 130-160 si trovano in un paziente su due ma spesso ha una modesta ipercolesterolemia LDL tra 130 e 170 ]

Mentre i bassi valori di HDL sono praticamente tipici della dislipidemia diabetica e se un paziente diabetico sviluppa alterazioni del profilo lipidico quasi invariabilmente avrà un colesterolo HDL più basso di quanto non lo avesse prima di sviluppare il diabete.

Se questi pazienti diabetici hanno i trigliceridi molto alti ed hanno tante VLDL come si fa a calcolare il valore di LDL con la formula di Friedwald? Si può fare fino ad un certo punto perchè noi sappiamo che i valori desiderabili di trigliceridi sono da 150 a meno di 200 e tanto più bassi sono rispetto a 180 tanto più saranno desiderabili: noi sappiamo che fino a 200 di trigliceridemia la quantità di colesterolo che viaggia su lipoproteine non apoB legate è trascurabile ed è nell'ordine di un 1/5 quindi in questi casi andiamo ad utilizzare la formula di Friedwald, ma se i trigliceridi sono tanti cioè superiori a 200 e tanto più sono superiori a 200 tanto più sarà grande quella quinta parte e tanto più erroneamente andremo a determinare la colesterolemia LDL. Se un c'ha 500 di trigliceridi la quinta parte sarà 100 e di conseguenza andare a togliere 100 su

una colesterolemia totale di 215 darà una sottostima errata di colesterolo LDL cioè 115 quindi quasi corrispondente al target; in questi casi il calcolo del colesterolo LDL va effettuato con altri metodi.

Quando la trigliceridemia è superiore a 400 mg/dl (ed a partire da valori di 200mg/dl) la formula di Friedwald non fornirà con buona approssimazione il valore del colesterolo LDL per cui quando superano questo valore soglia la stima non è più attendibile: in questi casi è possibile utilizzare un altro indice chiamato "colesterolo non HDL (non HDL-colesterolo)" che può essere calcolato mediante la formula "colesterolo totale- colesterolo HDL" e i cui livelli accettabili, borderline e ad alto rischio sono 30 mg in più rispetto ai valori di LDL colesterolo.

Allora quando noi troviamo questo profilo lipidico dobbiamo concentrarci sul colesterolo e cercare di capire se quel paziente è ipercolesterolemico, sul profilo lipidico e sui rapporti fra le diverse frazioni lipidiche. Di conseguenza potremo definirla ipercolesterolemia quando le altre frazioni lipidiche diverse dal colesterolo totale sono normali e invece forme miste quando più frazioni lipidiche sono concomitantemente alterate oppure in valutazioni successive in tempi diversi dello stesso paziente sono, anche isolatamente, alterate.

Il paziente con dislipidemia mista può anche aver avuto soltanto due volte nella vita l'incremento di trigliceridi ed essere invece sempre ipercolesterolemico o viceversa.

Per alcune forme che abbiamo definito primitive è possibile una precisa caratterizzazione genetica e sono: le ipercolesterolemie monogeniche e l'ipertrigliceridemia monogenica.

[le ipercolesterolemie monogeniche secondo voi a cosa possono essere legate? difetto di sintesi o metabolismo, quindi? Ci sono pochissimi esempi di aumentata sintesi di colesterolo però abbiamo tanti esempi sull'alterato metabolismo del colesterolo. Ne abbiamo tre e rappresentano le 3 forme di ipercolesterolemia monogenica:

se vi è troppo colesterolo in circolo e non è dovuto ad un aumentata sintesi sarà troppo perchè non viene rimosso dal circolo, e come si rimuove dal circolo il colesterolo? tramite i recettori su diversi tipi cellulari (fegato, tessuto adiposo e muscolare) che riconoscono la ApoB100 e voi sapete che quando il recettore

trova il suo ligando ha la capacità di internalizzare il complesso ligando-recettore per favorire il catabolismo. Quindi secondo voi quale può essere una causa di ipercolesterolemia primitiva da deficit di metabolismo? L'alterazione del recettore.]

Questa alterazione già da sola rende conto del 70% delle ipercolesterolemie primarie. Esiste un gene che codifica per LDL-recettore ed esistono almeno 300 mutazioni note (tra puntiformi,frameshift, mutazioni non-senso ,codon-stop) che determinano alterazioni o quantitative, qualitative o entrambe del recettore per LDL quindi se avremo un alterazione quali-quantitativa del LDLr noi avremo un ipercolesterolemia abbastanza importante. Se un paziente si trova con un codone di stop sul gene di LDLr molto precoce che determina incapacità di identificare il recettore e si chiamano mutazioni con recettore null , l'alterazione della colesterolemia sarà ancora più importante: la condizione di omozigosi sarà incompatibile con la vita. Se invece l'alterazione sarà legata alla presenza di mutazioni puntiformi di sostituazione aminoacidica che determina lieve cambiamento conformazionale del recettore esisterà una capacità residua di legare le LDL però va dal 70 al 30% quindi in base all'alterazione sterica conformazionale del LDLr e quindi della sua capacità funzionale residua avremo gradi differenti di ipercolesterolemia. Queste malattie sono a trasmissione autosomica dominante. Noi abbiamo due coppie di geni che codificano per LDLrecettore ma abbiamo bisogno che entrambe siano perfettamente funzionanti per avere una normolipemia .

[Quale può essere un secondo meccanismo che invece impedisce questo adeguato legame? Ridotta affinità e come è possibile che sia ridotta? Se è alterata ApoB100]

quindi mutazioni sul gene che codifica per ApoB100. Se si modifica la struttura di ApoB100 il recettore non la riconosce o la riconosce in maniera discontinua, deficitaria, e di conseguenza la particella LDL si accumulerà nel sangue. Queste alterazioni sono responsabili del 17-18% delle ipercolesterolemie primarie.

Esiste ancora un’altra possibilità ed è legata al catabolismo del LDLrecettore e si chiama PCSK9. La cellula quando produce LDLrecettore libera nel sangue con PCSK9 che va a cercare LDLrecettore e vi si lega. Come un marchio lo fa riconoscere, una volta che LDLrecettore viene internalizzato nella vescicola

endosomiale, come substrato vecchio e lo indirizza verso il suo catabolismo e viene degradato. I recettori che vengono internalizzati in vescicole endocitotiche normalmente vengono riciclati e riesposti mentre questi pazienti che hanno una alterazione quali-quantitativa di PCSK9 degradano una quantità maggiore di LDLr che devono essere continuamente essere risintetizzati. Perciò se vi è eccesso di funzione di PCSK9 il sistema sarà sempre in deficit nel rapporto tra lipoproteine circolanti contenenti ApoB100 e recettori in grado di legarle e internalizzarle perchè la quantità di recettori che vengono riesposti è modesta .

E poi abbiamo le ipertrigliceridemie primarie che non sono legate ad eccesso di sintesi ma sono legate ad alterata degradazione per alterazione della lipoproteinlipasi e vi è un gene che codifica per la più importante lipoproteinlipasi che quando è mutato determina accumulo di particelle lipoproteiche ricche in trigliceridi.

[domanda: FCHL, qualcuno si ricorda per cosa sta questa sigla? Familial Combined Hyperlipidemia]

L'Iperlipemia combinata familiare rappresenta l'ampio spettro di condizioni che caratterizza la forma familiare della dislipidemia mista. E' importante sapere che l' FCHL non è una malattia monogenica ma ha eziologia poligenica e multifattoriale, quindi necessita della concomitanza di alterazioni minori su una quantità numerosa di geni che codificano per fattori legati al metabolismo glicolipidico e soprattutto del "second hit" , cioè il fatto che il paziente ci metta un pò del suo per far si che questo metabolismo non adeguatamente fluido si inceppi ulteriormente fino a determinare una lipemia non normale. FCHL è strettamente correlata dal punto di vista etiopatogenetico con un' altra patologia che presenta esattamente le stesse caratteristiche, cioè il diabete mellito di tipo 2 che presenta le stesse caratteristiche: un linkage familiare, l'alterazione concomitante su molti geni che codificano per fattori del metabolismo glicolipidico, e un fattore individuale.

Io c'ho un unico paziente, attualmente, che si è manifestato in questo modo. Quando la colesterolemia è molto elevata il colesterolo tende a fare deposizione metastatica cioè tende a finire in posti in cui normalmente non ci dovrebbe essere come i tendini ed i tessuti molli; quindi visibile nei tendini più facilmente esplorabili come il rotuleo, achilleo e bicipitale brachiale. Queste deposizioni

visibili a livello tendineo legate all'accumulo di colesterolo si chiamano xantomi.

quindi:

1 da deficit di LDLrecettore

ADH 2 da deficit di ApoB100

ADH 3 da guadagno di funzione di PCSK9

[ma secondo voi un paziente che ha una alterazione genetica con perdita di funzione di PCSK9 che avrà? un ipocolesterolemia.]

Abbiamo una famiglia di circa 30 persone (dal punto di vista genealogico) della provincia di Palermo che presentano perdita di funzione di PCSK9 che sono ipocolesterolemici e sono pazienti particolarmente longevi.

Questi qui sono gli altri xantomi e si possono trovare: a livello retinico (lipemia retinalis), l'arco corneale (gerontoxon), ed altra zona in cui si può facilmente vedere l'accumulo di colesterolo è la zona peripupillare perchè normalmente è trasparente dove dona una colorazione turchese al contorno pupillare; e chiaramente si avrà deposizione anche a livello dei vasi coronarici dove darà ostruzione.

L’ importanza delle forme miste è la stessa dell’ iper colesterolemia di base,qua abbiamo fatto l’esempio delle forme secondarie della paziente che a 57 anni comincia ad avere un difetto della funzione tiroidea e comincia a essere ipercolesterolemica a 60 anni, le aspettative di vita sono 20-25 anni di norma quindi noi ci inseriamo con un meccanismo fisiopatologico,quello del danno vascolare a 60anni e il nostro scopo è quello di mantenere un carico accetabile vascolare per non fare o fare poco danno in un arco di tempo relativamente ristretto di 20-25 anni. Il colesterolo quando supera livelli plasmatici o i presenza di altri fattori tende ad appiccicare, a fare stria la fatty streak che poi diventa placca e poi si rompe e fa trombo o stenotizza ma ci vuole tempo. Voi avete studiato che la fatty streak compare ad esempio nel

giovane statunitense,è preceduta dal punto lipidico come lesione elementare intorno ai 13-14 anni e il punto lipidico in genere nei primi 6-7 anni di vita.

Tanto noi rendiamo disponibile il substrato per la stria lipidica tanto più veloce sarà la progressione il danno vascolare avanzato, va da se che i soggetti con ipercolesterolemia familiare che a 7-8 anni hanno 180 di colesterolo ldl al termine dello sviluppo puberale avranno più che la fatty streak avranno la stria di ispessimento media intimale, a35 anni avranno placche emodinamiche a 39 -49 avranno già sostenuto l intervento coronarico. Altro è considerare l esposizione al fattore lipidico in un paziente che nasce ipercolesterolemico o che la manifesta nella prima decade , altro è un pz che la manifesta nella sesta settima decade di vita e perche è importante considerarle nelle forme miste che quasi mai si manifestano a 10-14-15 anni tranne in coloro che mangiano tutti i giorni al fast food però se noi andiamo a considerare, avete idea quale è la fascia di età in cui il paziente fa accesso in unità di terapia intensiva coronarica? tra i 55-60 anni perché consideriamo tutti i fattori di rischio messi insieme per fortuna stiamo parlando tanto di ipercolesterolemia monogenica ma la prevalenza è molto bassa,le forme miste e le forme secondarie soprattutto quelle legate a nefropatie e diabete rappresentano la più grande fetta di dislipidemia di conseguenza quando noi andiamo a ragionare al contrario partiamo dal pz che ha avuto un danno con intervento coronario, cerebrovascolare e cerchiamo di capire come possa averlo portato in terapia intensiva coronarica e scopriamo che 1 volta su 5 FCHL, mentre 1 su 500 è l ipercolesterolemia familiare 1 volta su 250 , mentre ora cercando di stare più attenti proviamo ad intercettare molti piu ipercolesterolemici familiari nelle unità intensive coronariche.

La cosa importante è che il pz non si presenta sempre con colesterolo e trigliceridi alti le caratteristiche del FCHL sono :ipercolesterolemia in genere modesta, ipertrigliceridemia genere modesta e basso hdl tende ad oscillare ma si mantiene in un range basso;ipercolesterolemia va su valori borderline sopra sotto a seconda di come si comporta il pz, l ipertrigliceridemia dipende molti dal comportamento del pz nel breve termine antecedente al prelievo ematico. Queste sono condizioni, conseguenze di un FCHL non adeguatamente trattato : strie polmonari, xantomi eruttivi ed il fatto che nel vacutainer il sopra natante

è cremoso, torbido, lattescente, ricorda la panna, che significa trigliceridi superiori al grammo ed è il fatto che il siero è in quel modo che è la causa della pancreatite siero denso,i trigliceridi avranno un basso peso molecolare, bassa densità della lipoproteina ma ispessiscono il sangue e possono determinare la pancreatite.

Dobbiamo approcciarci al profilo lipidico che ci porta il pz ricordando che tutti i valori sono importanti ma più importante rimane ldl c quando passiamo a calcolare se i trigliceridi sono minori di 200 e che deve essere analizzato in collaborazione con il rischio cardiovascolare globale. Sllora la determinanza dei fattori lipidici la abbiamo fatta, ci serve per inquadrare il pz in un contesto di rischio per individuare comorbilità, stratificazione anche strumentale e di conseguenza andare con l’ aprroccio terapeutico.

Quali saranno le comorbilità che ci interessano? Sono quelle che aggiungono componenti di rischio cardiovascolare diabete e ipertensione arteriosa per un discorso di prevalenza poi la malattia renale, tutta la famiglia delle localizzazionioni vascolari ateromasiche coronarica, cerebrovascolare, periferica e chiaramente una situazione che determina uno stress endoteliale cronico che porta pro-trombosi che è il tabagismo.

Come si fa allora in base alle cose che sappiamo a stratificare il rischio cardiovascolare globale del pz´? con delle carte del rischio a cui possiamo riferirci che tengono presente la colesterolemia tot, pressione sistolica, tabagismo, sesso.

Questo gia ci da un idea, metodo è colorimetrico dal verde al rosso scuro. Più un pz si trova sul rosso scuro e piu dobbiamo stare attenti ad un inconveniente cardiovascolare o in una recidiva se cardiopatico. Le critiche alla metodica sono che non tiene conto di tutte le comorbilità del pz e non tiene conto del LDL.

Queste carte del rischio servono per tutti i pazienti che non hanno quelle cose che ci siamo già detti, perchè se un paziente ha una dislipidemia familiare,ha uno stato ipertensivo severo o ad esempio il paziente, che ha la necessità di fare

5 farmaci per tenere sotto controllo la pressione arteriosa e magari lo stesso non riduce il target, è un paziente diabetico con o senza fattori di rischio cardiovascolari aggiunti o ha già un danno renale le carte del rischio non ci servono.Quel paziente ha già un rischio cardiovascolare stratificato oltre il 5% e quindi va trattato nel migliore dei modi possibili affinchè il suo LDL colesterolo rimanga persistentemente sotto 100.Se queste patologie del paziente hanno già causato una malattia acuta, l’ infarto, l’ictus ed il paziente ha un danno renale importante e una filtrazione inferiore a 30ml/min o ha subito interventi di rivascolarizzazione coronarica periferica centrale, è automaticamente considerato un paziente con un rischio molto alto e indipendentemente dai fattori di rischio e dalle carte che avete visto prima bisogna cercare di raggiungere in questo paziente un target lipidico ambizioso che è quello dei 70 mg di LDL. Qual’è la morale della favola? Tanto maggiore sarà la presenza e l’importanza dei fattori di rischio che commorbano il paziente tanto minore dovrà essere l’incidenza del fattore di rischio LDL.Quindi quando LDL supererà 160 è l’unico fattore di rischio di un soggetto altrimenti sano che non è diabetico, non è iperteso, non fuma, ha un BMI normale, ha un ottima massa muscolare noi possiamo decidere come trattarlo,possiamo discutere con il paziente come curarlo e possiamo avviarlo alla prima forma di trattamento che sarà la dieta e l’esercizio fisico condividendo insieme il suo modo di intendere la dieta e l’esercizio fisico per vedere se è quella che assicura la migliore azione sul profilo lipidico,chiaramente non è l’esercizio fisico che si fa in palestra come la pesistica ma è quello aerobico che migliora il metabolismo. Magari la sua dieta può essere perfetta ma può essere sbilanciata e allora rivedere insieme le norme nutrizionali per raggiungere l obiettivo massivo che si raggiunge con la correzione dei fattori alimenti e comportamentali in queste tipologie di paziente che è non superiore al 15%. Di conseguenza se parte da 171 noi sappiamo che il paziente arriverà massimo a 150 non scenderà oltre 150, se scende oltre significa che tanto virtuoso non era.Tanto più alto è il colesterolo, tanto maggiori sono i fattori di rischio che sono concomitanti nel paziente, tanto maggiore deve essere la nostra attenzione e tanto più incisivo deve essere l’approccioterapeutico.Vedete le prime due c’è scritto “no limit intervention” perché fondamentalmente un colesterolo che è già basso in un soggetto che non ha fattori di rischio non necessita intervento però vedete pazienti che già hanno meno di 100, per questi pazienti esiste una finestra terapeutica quando il loro target deve sempre inferiore a 100 inferiore a 70, quindi un colesterolo che sembra basso in realtà può essere relativamente elevato per quel paziente perché

magari ha subito un intervento di rivascolarizzazione in bypass, perché magari si è fatto il primo episodio con necrosi miocardica, perché magari ha avuto un TIA, allora quel paziente anche se ha 101 di colesterolo LDL che magari avranno più del 35% di persone qui dentro perché gli altri avranno di più e magari quindi sta nella coda vicina alla sintesi di sinistra della distribuzione, ma per lui non va bene. E allora una volta attuato la strategia dietetico-comportamentale, cosa dobbiamo fare? La risposta è conoscere i farmaci che ci aiutano a controllare la lipemia del paziente, e cos’è che funziona sul colesterolo? I farmaci che riducono la sintesi endogena di colesterolo. Esiste un altro aspetto oltre alla sintesi endogena di colesterolo? L’assorbimento intestinale e il ricircolo entero-epatico e abbiamo un farmaco che va a bloccare il trasportatore intestinale del colesterolo che è Ezetimibe. Le statine sono messe in un determinato ordine tranne le prime quattro Simva, Prava, Fluva e Lova più o meno si equivalgono,sono statine di primo livello e sono statine definite a bassa efficacia o ad efficacia standard, a sinistra è stata sposata negli ultimi anni anche la Atorvastatina. Lo sapete cosa sono Simva, Prava e Lova? Vi spiego perché è importante saperlo. La lipofilia e la idrofilia è un discorso che è stato portato avanti proprio per dire è meglio essere lipofili o è meglio essere idrofili, la verità è che è meglio essere efficaci.La parola “naturale” è molto importante perché sempre più soprattuto di chi voi magari non condividerà un processo di formazione chirurgico si troverà ad essere investito da richieste di amici ,parenti,pazienti che dicono ma questo integratore che mi hanno consigliato...allora è importante sapere che il 95% degli integratori che vendono in farmacia e in erboristeria sono a base di estratti che contengono principi attivi. E perchè funzionano gli integratori? Per l’estratto di una muffa che cresce sulla pianta.erboristeria sono a base di estratti che contengono principi attivi. E perchè funzionano gli integratori? Per l’estratto di una muffa che cresce sulla pianta.Qualcuno di ricorda come sono nati gli antibiotici? Ma secondo voi nel 2016 è importante andare a sintetizzarsi in casa la muffa del fungo per estrarre la penicillina? Diciamo che in 60 anni le case farmaceutiche hanno cercato di fare meglio del fungo quello che sa fare il fungo.Tant’è che noi abbiamo principi di estrazione e purificazione, principi semi sintetici,principi sintetici,quelli di estrazione e purificazione altro non sono che principi naturali che vengono ad essere concentrati in una forma quanto più pura possibile per evitare la contaminazione di eccipienti non voluti e non necessari all’azione terapeutica.Quelle semi sintetiche tipo la Fluvastatina sono principi come l’amoxicillina che vengono ad essere migliorati, cioè uno parte dall’estrazione e purificazione di una sostanza conoscendo il meccanismo d’azione e il sito su cui agisce e ne

conferisce una conformazione sterica che permette un maggior legame con il suo target.E poi noi conoscendo il target e sapendo che quella cosa si lega,possiamo fare in laboratorio qualcosa che si leghi anche senza quelle caratteristiche del principio di partenza e tutti i farmaci sintetici sono questo cioè le case farmaceutiche sviluppano il modo di sintetizzare la parte attiva cioè quella che da un punto di vista conformazionale va a colpire il target. La maggior parte degli integratori 90-95% che si acquistano presentano una quantità variabile di monacolina. Come Fleming ha scoperto la penicillina qualcuno ha scoperto alla fine degli anni 60 inizio dei 70 la monacolina k studiando un fungo che si chiama Monascus purpureo da questo il nome di monacolina k,ma qualcuno l ha purificata,una casa farmaceutica,e la chiamò Lovastatina. In 200 mg di monacolina k non quindi purificata ma soltanto estratta vengono fuori 10 mg di Lovastatina,quindi non da un processo di manipolazione ma di purificazione.La Lovastatina non è altro che la statina che il monascus produce per difendersi dagli attacci di altri agenti che sono patogeni per il fungo esattamente come fa il Penicillium con al penicilina.Quindi il principio naturale che c’è dentro gli integratori nel 90/95%, perché c’è una restante percentuale a base non statinica, è una statina a dosaggio basso da 3 a 10 mg, che noi possiamo tranquillamente trovare in farmacia con il nome di Lovastatina. La Lova è stata migliorata e l hanno chiamata Simva o Pravastatina, ma la parte attiva è stata ulteriormente risintetizzata e chiamata Atorvastatina. Conoscendo come va a funzionare l’Attorca, un’altra casa farmaceutica è andata a sintetizzare la Rosuva, che è soltanto parte attiva. Qual’è il vantaggio di avere sempre molecole più piccole e sempre più attive per il sito d’azione? Il fatto che bastino dosaggi più bassi per raggiungere lo stesso obiettivo; e a parità di dosaggi si ha un’efficacia maggiore.[discussione sul fatto che nelle statine acquistate in erboristeria vi è l’aggiunta di CoQ, berberina e altri principi antiossidanti, sostanze con meccanismi complementari non solo sul profilo lipidico ma anche sull’ossidoriduzione endoteliale, migliorandone il suo stato e riducendo così il rischio, ovviamente efficacia limitata, solo per quei pazienti che necessitano una diminuzione del 10-18%].E poi l’Ezetimibe: che succede quando un paziente blocca costitutivamente una via importante come quella della colesterolo-sintesi?Non ci riesce…..1.02.20…. mia i recettori non li espone solo sulla superficie vascolare, ma anche su un’altra parte, a livello intestinale, dove si attivano i meccanismi per aumentare l’assorbimento del colesterolo esogeno.

Di conseguenza la strategia ipolipemizzante più efficace è l’associazione tra un farmaco che riduce la sintesi e uno che riduce l’assorbimento. questo perché

qualunque delle due vie scegliamo di inibire, la seconda via andrà sempre in feedback positivo.

Non è sempre necessario associare due farmaci, perché possiamo ridurre la sintesi del 48-50-60%, e avere un incremento dell’assorbimento solo del 18%, effetto netto a nostro vantaggio; se quello basta a raggiungere il nostro target lipidico va da se che è sufficiente un farmaco. Quindi si procede a tentativi in maniera oculata.

Se utilizziamo un determinato dosaggio di una determinata statina, una riduzione in un range assolutamente prevedibile

esempio:

le statine di primo livello, a eccezione dell’Atorva, a dosaggio standard, cioè tra 20 e 40 mg, determinano una riduzione che non è mai superiore al 35-40%.

l’Atorva di secondo livello, ma messa in quelle di primo per una questione economica ( discussione sulle case farmaceutiche ), può essere utilizzata quando il paziente necessita una riduzione superiore al 40%.

non ha senso dare il dosaggio doppio di una statina di primo livello e rimanere al limite del target sperato, con la probabile insorgenza di effetti collaterali.

Rosuva quando la necessità di riduzione è superiore al 45%

e poi le strategie di associazione per diminuire ulteriormente il livello di LDL.

leggerete che esiste in associazione precostituita, in Italia, l’ezetimibe (sempre e solo 10mg) è venduto solo da solo, o solo in associazione alla Silva per un discorso di Royalty.

(discussione sulle case farmaceutiche)

Perche associara due farmaci? A ogni raddoppio di statina di quanto migliora la sua efficacia? Solo del 5-6%. Quindi raddoppiare o addirittura quadruplicare non aiuta nell’abbassamento più di tanto e in più aggiunge la possibilità di effetti collaterali

esempio:

se io ho un paziente che fa 10mg di Atorva ed è prossimo al target lipidico glielo raddoppio perché aumentare anche del 5-10% efficacia del farmaco che mi permette di scendere in tutta sicurezza a un target lipidico lo faccio. Ma se il paziente distacca 60 punti dal target lipidico, non ha senso dare 80mg di Atorva ( che gia esiste in commercio) perché so gia in partenza che non ci arriverò mai. Allora ottimizzo il dosaggio di Atorva di 20-40 mg se il paziente la tollera, ma invece di dare 80mg per arrivare a un miglioramento del 5-6%, si aggiunge eztimibe che da solo da esattamente lo stesso vantaggio agendo con un meccanismo non epato-mediato, ma soltanto sull’assorbimento, quindi c’è un margine maggiore di sicurezza nell’associazione farmacologica piuttosto che nel massimalizzare la dose, a livelli che consuetamente non vengono utilizzati (80 mg della statina di primo livello, a eccezion fatta della FLUVA perché c’è poco principio attivo, 80mg di SIVA esistono ma non si usano e cosi via.. esistono gli 80mg di Atorva ma hanno un utilizzo limitato, dopo l evento cardiovascolare ad esempio, dopo angioplastica primaria con posizionamento di stent, prende l’Atorva a terapia massima, [senza ezetimibe] perché l’effetto non è sul colesterolo ma sul vaso serve a togliere quanto più colesterolo possibile dalla periferia, quindi massima dose di un arma efficace. Si fa con l’Atorva perché i trial li hanno fatti con quello. anche se a breve dovrebbe arrivare l’autorizzazione per l’associazione SILVA 10 e EZETIMIBE 40, con la stessa efficacia. più colesterolo togli più avrai risultati.)

cos’è la dislipidemia aterogena?

quella che si ritrova nel FCHL quasi sempre, quella che si ritrova nel diabete, e nell’ IRC. e si manifesta con valori di colesterolo totale modestamente aumentati, trigliceridi aumentati, colesterolo ( HDL ?) basso, le LDL di questi pazienti, che potranno non essere elevatissime (150-160) ma sono particolarmente piccole, particolarmente dense, particolarmente ossidabili, particolarmente aterogene. Quindi quando c’è questo fenotipo bisogna sempre trattarlo.

Il trattamento di prima linea che viene ad essere suggerito è la statina, che però su trigliceridi e HDL ha una ridotta efficacia. Esistono invece dei farmaci che attivano I PPAR-alfa, che sono i fibrati, che invece hanno dimostrato una elevatissima efficacia nel sistemare i trigliceridi e HDL ma nei trial hanno un pochino fallito sull’ endpoint malattia cardiovascolare e morte cardio e

cerebrovascolare. Quindi si utilizzano per il cosiddetto rischio residuo ( se non sono soddisfatto dei risultati ottenuti con la sola statina) , cioè io uso la statina ( che dagli anni 70 mi riduce il rischio su tutti i pazienti) e associo il fibrato sicuramente l effetto … e ha sicuramente anche l effetto fisiopatologico che però non ha evidenze cosi forti come la statina.

Ad oggi l unico vibrato ritenuto sicuro in associazione con le statine è il fenofibrato. voi sapete che ne esistono molte Clofibrato, Gemfibrozil, Fenofibrato, Ciprofibrato, mentre gli altri non devo essere utilizzati in associazione a statine.

importante: non è sempre possibile raggiungere quegli obiettivi terapeutici però è importante non arrendersi, e se con la terapia che potrebbe funzionare (80 mg di Atorva, 40 di Rosova più Ezetimibe) non si raggiunge il target, noi sappiamo che comunque riducendo più del 50% LDL colesterolo, si riduce in maniera significativa il numero di eventi a cui il paziente può essere esposto.

riferendosi a una slide: 2 meccanismi di azione per farmaci con effetto ipolipemizzante sintesi e assorbimento, ma esiste la possibilità di agire su qualche altra cosa! Cioè, dalle famiglie che sono ipocolesterolemiche per perdita di funzione di PCSK9 si è sintetizzato un farmaco che va a fare la stessa cosa che succede in queste famiglie, cioè toglie di mezzo PCSK9, di conseguenza questi pazienti che hanno inizialmente un numero normale di recettori o ridotto se sono ADH, siccome non hanno più il PCSK9, perché noi infondiamo ogni 15 gg sotto cute una dose di anticorpo monoclonale contro il PCSK9, nel giro di 7-10 gg avranno sulla loro superficie cellulare una quantità di recettori che non hanno mai avuto prima, di conseguenza aumenta la capacità di … ematico del colesterolo. praticamente andiamo a forzare un sistema che in alcuni casi è francamente deficitario ( finora ho trattato solo pazienti ADH) perché la rimborsabilità di un farmaco che costa 1270 euro a fiala e si fa 2 volte al mese per tutta la vita chiaramente è limitata, però pensate al paziente diabetico, cha ha fatto l’infarto, che è ipercolesterolemico ma che non è ADH quel paziente non scenderà mai sotto i 70, finora ci siamo accontentati di scendere sotto 100 o vicini a 100, la possibilità sarà quella che quando il farmaco sarà disponibile a un prezzo più accessibile possa essere utilizzato anche su questi pazienti.

eticamente sarebbe bello utilizzarlo anche su questi pazienti gia oggi, ma mettete a confronto una patologia che ha un’incidenza di 1/250, 1/500, contro la prevalenza ( dato cumulativo) di pazienti con malattia coronarica.

intervento: ma si ridurrebbero le spese successive! no non è vero, costa meno ACE-inibitore, beta-bloccante, anti-aggregante piastrinico, statina e ezetimibe (terapia on-top) che comunque permette una riduzione considerevole del rischio di recidive che oggi non è bilanciata dal rimborso del farmaco.

allora dobbiamo stabilire dei criteri: il paziente che può raggiungere il target o si avvicina molto viene trattato così, quello che è troppo lontano dal target o che con on-top terapy si fa il secondo evento va trattato con il meglio che la nostra farmacologia ci mette a disposizione.

noi abbiamo 3 pazienti non ADH che non raggiungono il target e che stanno facendo questa terapia, il problema sarà quando si esprimerà l’ente regolatore e il farmaco passerà in rimborsabilità, ma probabilmente questa tipologia di paziente non sarà presente. e poi? non puoi chiedere a un paziente 3500 euro al mese per un farmaco in fascia C (totale carico del contribuente).