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ChemioradioterapiaFrancesco Cossu
Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica - Università di Cagliari
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Radioterapia esclusiva Radioterapia esclusiva nei tumori avanzati della testa e collonei tumori avanzati della testa e collo
Il controllo locale e la sopravvivenza con la sola radioterapia non è soddisfacente nei tumori del capo e collo in stadio avanzato
Dragovic, 1995 segnala una mortalità a 2 anni del 70% per pazienti al IV stadio .
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Scopo della associazione Scopo della associazione con chemioterapiacon chemioterapia
Controllo locale della malattiaPrevenzione delle metastasiConservazione dell’organo
interessato e della funzione
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Basi biologiche dell’associazione Basi biologiche dell’associazione radio-chemioterapicaradio-chemioterapica
Cooperazione spazialeSensibilità differenziata delle cellule
bersaglioEffetti additivi e sinergiciRiduzione della dose di radiazioneMinore tossicitàInibizione della ripopolazione cellulare
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Possibili effetti negativi Possibili effetti negativi dell’associazionedell’associazione
Resistenza crociata fra RT e ChemioMaggiore tossicità acuta che comporti:
– riduzione della dose– ritardo di inizio della RT– tossicità tardiva con effetti sulla durata e
qualità della vitaFibrosi dei tessuti irradiati che limita
l’efficacia di una chemioterapia
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Schemi di associazioneSchemi di associazione
SequenzialeChemioterapia neo-adiuvanteChemioterapia adiuvante
Terapia concomitanteTerapia alternante
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Trattamenti sequenzialiTrattamenti sequenziali
Chemioterapia neo-adiuvante:
Il trattamento sistemico ha lo scopo di
ridurre il tumore primitivo e controllare le
metastasi
Il trattamento loco-regionale (chirurgico e/o
radiante) interviene sul tumore residuo.
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Trattamenti concomitantiTrattamenti concomitanti
Radioterapia e chemioterapia contemporanee per tutta la durata del trattamento (4-6 settimane)
Infusione del chemioterapico per 4 giorni all’inizio ed alla fine di un trattamento standard
RT e Chemioterapia contemporanee, ma con trattamento complessivo intermittente
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Chemioterapia per infusione Chemioterapia per infusione continuacontinua
Si può ridurre la concentrazione
di un antiblastico mantenendone
l’efficacia se si aumenta il tempo
di esposizione.
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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici
Doxorubicina, bleomicina,
mitomicina D, dactinomicina
mantengono la tossicità a
concentrazioni da 100 a 500 volte
inferiori per esposizioni di 24-96 ore
rispetto ad esposizioni di 30 minuti,
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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici
Cisplatino, 5-FU, methotrexate, l-
asparginasi, vinblastina, vincristina
un’esposizione di oltre due giorni
aumenta la tossicità per le cellule
tumorali di oltre 2-3 log rispetto a
esposizioni di 30 minuti.
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Concentrazione ed efficacia degli Concentrazione ed efficacia degli antiblasticiantiblastici
Nitrosouree e molti alchilanti (eccetto
cisplatino e ciclofosfamide) perdono
efficacia, anche con aumento
dell’esposizione, per concentrazioni
inferiori a quelle terapeutiche.
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Farmaci antiblastici utilizzati in Farmaci antiblastici utilizzati in infusione continuainfusione continua
5-fluorouracile
Cisplatino
Doxorubicina
Dacarbazina bleomicina
Mitomicina C
Taxani
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CisplatinoCisplatinociscis-Diammino dicloro platino II o -Diammino dicloro platino II o ciscis-DDP-DDP
Meccanismo di radiosensibilizzazioneElettronaffinità con effetti sulle cellule
ipossiche
Localizzazione nel DNA per alchilazione
Inibizione della riparazione del danno da
radiazione al DNA
Interazione con il tiolo
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Cisplatino - 1Cisplatino - 1
La somministrazione in bolo non ha
effetto radiosensibilizzante sicuro
Alte dosi intermittenti sono più efficaci
che basse dosi (100 mg/m2 ogni 3
settimane vs 15-20 mg/m2 al giorno, Al
Sarraf, 1987)
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Cisplatino - 2Cisplatino - 2
Sono ben tollerati:5 mg/m2 al giorno in infusione continua per
18 giorni
25 mg/m2 al giorno in infusione continua per
5 giorni
Grave tossicità per trattamenti più lunghi
(Sauer, 1988)
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5-fluorouracile5-fluorouracile
Meccanismo di radiosensibilizzazioneInibisce la sintesi del DNAPromuove la sintesi di un DNA difettosoImpedisce la riparazione del danno subletale
In infusione continua è utilizzato in vari schemi, con associazione di cisplatino, mitomicina C, idrossiurea, taxani.
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Mitomicina CMitomicina C
Meccanismo di radiosensibilizzazioneAgisce come agente alchilante.E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle
ossigenate. In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante
in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina. In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21
giorni e trattamento radiante standard è stato utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon (Rosental, 1991)
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Mitomicina C per infusione, Mitomicina C per infusione, 5-FU e radioterapia 5-FU e radioterapia
Meccanismo di radiosensibilizzazioneAgisce come agente alchilante.E’ più attivo sulle cellule ipossiche che su quelle
ossigenate. In bolo, è stato utilizzato come sensibilizzante
in tumori del capo e collo, ano, cervice uterina. In infusione continua (1 mg/m2 al giorno per 21
giorni e trattamento radiante standard è stato utilizzato per metastasi epatiche di ca del colon (Rosental, 1991)
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Cisplatino e 5-FU per infusione Cisplatino e 5-FU per infusione concomitante a radioterapiaconcomitante a radioterapia
E’ lo schema di trattamento più utilizzato nei tumori del capo e collo
Sono state osservate risposte complessive fino al 90%, con due terzi di risposte complete
Vengono oggi associati anche idrossiurea, acido folinico, interferon
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CDDP, 5-FU e RTCDDP, 5-FU e RTCa capo e collo Stadio III inoperabiliCa capo e collo Stadio III inoperabili
Autore n. casi CR % Sopravviv
Taylor 53 55 37 m.
(mediana)
Wendt 62 79 53%
a 2 anni
Vokes 31 81 ?
ECOG 52 77 37 m. (mediana)
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Doxorubicina (adriamicina) - 1Doxorubicina (adriamicina) - 1
Meccanismo di radiosensibilizzazione Intercala le strutture del DNA
Altera la sintesi dell’RNA
Interagisce con la topoisomerasi II
Promuova la formazione di radicali liberi
(anione superossido)
Il suo metabolita doxorubicinolo, è
antiproliferativo
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Doxorubicina (adriamicina) - 2Doxorubicina (adriamicina) - 2
La sua azione è sinergica alla RT e
addittiva per dosi superiori a 0.15 mg/kg
di peso corporeo.
In infusione continua (96 ore) si riduce la
cardiotossicità.
E’ stata utilizzata con successo in sarcomi
delle parti molli.
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BleomicinaBleomicina
Interrompe le catene del DNA Inibisce la riparazione del danno al DNA,
con radiosensibilizzazioneE’ stata utilizzata nei tumori del capo e
collo (15-30 mg per via parenterale 2-3 volte alla settimana) in concomitanza con la RT
Per la sua tossicità è sostituita con altri farmaci (paclitaxel)
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TaxaniTaxani
L’attività interessa principalmente i microtubuli, durante la fase G2/M del ciclo cellulare
Determinano sincronizzazione delle cellule neoplastiche in fase G2/M, la più radiosensibile del ciclo
Inducono apoptosiDeterminano riossigenazione delle cellule
degli strati profondi
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Prospettive future -1Prospettive future -1
Sono in corso di valutazione numerosi altri chemioterapici radiosensibilizzanti fra cui gemcitabina, topotecan sembrano avere le caratteristiche più interessanti, da studi preclinici.
Sono in corso studi clinici in fase III su nuove associazioni di farmaci con effetto sinergico alla RT
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Prospettive future - 2Prospettive future - 2
Si cominciano a sperimentare
miscele di chemioterapici
concomitanti alla RT
Si studiano modificatori della
risposta basati sulle conoscenze
della biologia molecolare