Alimentazione e salute della donnahellip
hellip un inizio precoce
Stefano Lorenzetti
stefanolorenzettiissit
Dept of Food Safety and Veterinary Public Health
Istituto Superiore di Sanitagrave ndash ISS
Convegno laquoDonna e alimentazioneraquo
(BENhellip ESSERE)
Club UNESCO del Vulture
Terme di Rapolla (PZ) 15 dicembre 2014
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
Arcimboldo ndash LrsquoortolanoCaravaggio ndash Il canestro di frutta A Carracci ndash Il mangiatore di fagioli
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
ALIMENTI - molecole biologicamente attive
(bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti
e definite come non nutrienti
(pes polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)hellip
Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati
Solitamente assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione)
hellip a differenza dei micro-nutrienti non se ne
conoscono malattie da carenza
ALIMENTI - componenti nutrizionali
macro-nutrienti (carboidrati lipidi e proteine)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
Carenze eo eccessi nutrizionali di macro- e micro-
nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e
sono spesso associati a ben definite malattie
NUTRIENTI E NON NUTRIENTI
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
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ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
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ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
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ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
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Donna e alimentazione (Benhellipessere)
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NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
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ADULTA
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ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
ALIMENTI - molecole biologicamente attive
(bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti
e definite come non nutrienti
(pes polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)hellip
Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati
Solitamente assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione)
hellip a differenza dei micro-nutrienti non se ne
conoscono malattie da carenza
ALIMENTI - componenti nutrizionali
macro-nutrienti (carboidrati lipidi e proteine)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
Carenze eo eccessi nutrizionali di macro- e micro-
nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e
sono spesso associati a ben definite malattie
NUTRIENTI E NON NUTRIENTI
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
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contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
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GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
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contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
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contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
ALIMENTI - molecole biologicamente attive
(bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti
e definite come non nutrienti
(pes polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)hellip
Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati
Solitamente assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione)
hellip a differenza dei micro-nutrienti non se ne
conoscono malattie da carenza
ALIMENTI - componenti nutrizionali
macro-nutrienti (carboidrati lipidi e proteine)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
Carenze eo eccessi nutrizionali di macro- e micro-
nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e
sono spesso associati a ben definite malattie
NUTRIENTI E NON NUTRIENTI
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
ALIMENTI - molecole biologicamente attive
(bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti
e definite come non nutrienti
(pes polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)hellip
Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati
Solitamente assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione)
hellip a differenza dei micro-nutrienti non se ne
conoscono malattie da carenza
ALIMENTI - componenti nutrizionali
macro-nutrienti (carboidrati lipidi e proteine)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
Carenze eo eccessi nutrizionali di macro- e micro-
nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e
sono spesso associati a ben definite malattie
NUTRIENTI E NON NUTRIENTI
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
ALIMENTI - molecole biologicamente attive
(bioactive compounds) diverse dai micro-nutrienti
e definite come non nutrienti
(pes polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)hellip
Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati
Solitamente assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione)
hellip a differenza dei micro-nutrienti non se ne
conoscono malattie da carenza
ALIMENTI - componenti nutrizionali
macro-nutrienti (carboidrati lipidi e proteine)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
Carenze eo eccessi nutrizionali di macro- e micro-
nutrienti hanno ben noti effetti sulla salute umana e
sono spesso associati a ben definite malattie
NUTRIENTI E NON NUTRIENTI
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
MICRO-NUTRIENTI
European Food Safety Authority (EFSA) - NDA Panel (on dieteticproducts nutrition and allergies) prodotti dietetici integratori hellip Nutrition and health claims ldquoassicurare che i consumatori possano contare sulla veridicitagrave eaccuratezza dellrsquoinformazionerdquo assicurandosi che le affermazioni sulla salute e la nutrizione sianobasate su evidenze scientiche affidabili
httpwwwefsaeuropaeuenin_focusnutrition_healthhttpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Upper levels of intake for vitamins and minerals (Directive 200246EC)Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals ndash Parts 1 2 and 3(EFSA Publications 2006)
Nutrient-based recommendations review dei consigli nutrizionali esistenti (PopulationReference Intakes PRI) per gli introiti calorici e lrsquoassunzione di macro- e micro-nutrienti e di fibrealimentari ed elaborazione di una guida alle corrispondenze tra nutrienti e alimenti (in corso)
ldquoLivelli Assunzione Raccomandati Nutrienti (LARN) 1996rdquo wwwsinuitlarnldquoLinee guida per una sana alimentazionerdquo httpwwwinranit
Dietetic products prodotti alimentari intesi a soddisfare le esigenze nutrizionali di particolaricategorie di popolazione pes infant formulas
httpeceuropaeufoodfoodlabellingnutritionindex_enhtm
Food allergy (Directive 200013EC) assicurare che le etichette dichiarino gli allergeni noti perprevenire allergie o intolleranze
Novel foods un cibo o un ingrediente che non sia stato consumato nellrsquoEU in manierasignificativa prima del 15 maggio 1997
[(EC) 25897 httpeur-lexeuropaeuLexUriServ]
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTARE
VITAMINE Vitamin D Dairy products
Folic acid Vitamin A Vegetables
Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils
Ascorbic acid Vegetables fruits
MINERALI Calcium Dairy products vegetables
Selenium Cereal grains meat fish
Zinc Meat vegetables
CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes
Lutein Dark green vegetables
szlig-Carotene Orange-yellow vegetables
FLAVONOIDI Genistein Soybeans soy products
Resveratrol Grapes red wine
Quercetin Vegetables fruits
(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea
ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage
Benzyl isothiocyanate Garden cress
Sulforaphane Broccoli
Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables
MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils
ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric curry mustard
Caffeic acid Fruits coffee beans soybeans
Ferulic acid Fruits soybeans
Chlorogenic acid Fruits coffee beans soybeans
Adapte
dfr
om
H
uan
g
Osa
wa
Ho amp
Rose
n 1994
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURA
DA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDI
IN BASE AL CONTENUTO DELLE DIVERSE CLASSI DI COMPOSTI BIOATTIVI
I COMPOSTI BIOATTIVI DI ORIGINE VEGETALE
LA REGOLA DEL COLORE
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
LO IODIO
OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)in Italia nella fascia di etagrave 35-79 annigli uomini (96 ) consumano 11 gr saledie e le donne (86 ) 8 gr saledie
Consumo raccomandato di iodio I egrave di 150 mgdie per gli adulti(200 mgdie nelle donne in gravidanza e durante lallattamento)
Consumo raccomandato di I in etagrave infantile = 40 mgdie (neonato)70 mgdie (1-3 anni) 90 mgdie (4-6 anni) 120 mgdie (7-10 anni)
Adulti assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 POCO SALE MA IODATO
IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 552005 disponibilitagrave di sale iodato (30 mg Igr sale) in tutti i punti vendita (supermercati
tabaccherie etc) il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (pes mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare)
Campagne di informazione e sensibilizzazione come emerge anche dallultima indagine condotta sui medici di famiglia non hanno ancora avuto il successo sperato
Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari per ridurre del 15 il sale nel pane in 4 anni
httpwwwissitosnami
httpwwwsalutegovitimgsC_17_opuscoliPoster_18_ulterioriallegati_ulterioreallegato_2_allegpdf
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
ACIDO FOLICO FOLATI IN ETAgrave FERTILE
I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folati
Richiedono lrsquoattivitagrave di una rete di reazioni biochimiche
che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9 B12 B6 e B2)
noncheacute di importanti composti intermedi quali metionina e colina
Fabbisogno acido folico vit B9 nellrsquoadulto 04 mgdie (allattamento 05 mgdie)
Donna in etagrave fertile gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo
trimestre incluso) 06 mgdie
Cibi ricchi di folatilievito di birra cereali - specie se integrali - legumi tuorlo duovo fegato agrumi
vegetali a foglia verde scuro frutta secca
Secondo recenti indagini svolte sul territorio italiano si osserva che attualmente la percentuale di donne
che attua una corretta supplementazione con acido folico (prima di iniziare una gravidanza e durante i
rimi tre mesi di gestazione) si attesta essere soltanto del 20-30
Fra le donne straniere solo il 4-6 assume correttamente acido folico
httpwwwissitbinaryacid2contacido_folico_72pdf
httpwwwissitcnmracidlang=1
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO IN GRAVIDANZA
06 mgdie acido folico (vit B9) in gravidanza
httpwwwissitcnmracidlang=1
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
SUPPLEMENTAZIONE ACIDO FOLICO NELLrsquoANZIANO
Cochrane Database Syst Rev 2008(4)CD004514 Malouf R1 Grimley Evans J
Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people
BACKGROUND Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption but impaired metabolic utilization also occurs Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency which can cause irreversible neurological damage Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease dementia and Alzheimers disease There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly However any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be corrected for any effect of vitamin B12 alone A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published
AUTHORS CONCLUSIONS The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid with or without vitamin B12 has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people In a preliminary study folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimers disease to cholinesterase inhibitors In another long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels More studies are needed on this important issue
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
SUPPLEMENTAZIONE FERRO e ZINCO IN PRE-MENOPAUSA
5 Conclusions
The current review has explored the effect of increasing elemental iron or zinc on aspects of mood
and cognition Some evidence has been found to suggest a positive effect of increasing iron status on
cognitive functioning It also seems that this positive effect occurs regardless of whether the
participant was initially iron insufficient or iron deficient with anaemia Results are mixed as to
whether iron deficiency impacts on general mood however further research in this area is warranted
The current review also found some evidence to suggest that increasing zinc may have a positive impact
on mood Further study in the area utilizing well-designed randomized controlled designs is needed
in order to strengthen the evidence suggesting a causal relationship Given the risk posed for women of
child bearing age for iron and zinc deficiencies it would be useful to have further research specific to
this population group Given the risk posed for women of child bearing age for iron and zinc
deficiencies it would be useful to have further research specific to this population group Furthermore
research exploring the effectiveness of using dietary approaches to increasing iron and zinc in pre-
menopausal women to improve cognitive functioning and mood states is warranted
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (1)
Il fumo di sigaretta contiene una miscela di piugrave di 4000 sostanze chimiche molte
delle quali bioattive e interagenti in particolare con i micronutrienti assunti mediante
la dieta pes vitamina C acido folico b-carotene Zn++ Se++ etc
Un alto consumo di frutta e verdura e un alto livello plasmatico di β-carotene sono
associati con un minor rischio di malattie croniche quali i tumori in particolare del
polmone
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
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IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (2)
Il β-carotene egrave uno ldquoscavengerrdquo liposolubile di radicali liberi le cui proprietagrave anti-
ossidanti in vivo dipendono dal livello di tensione dellrsquoossigeno
Danno lipidico (lipid peroxidation) in polmoni di ratto
Allrsquoaumentare della tensione di ossigeno (pO2 da
15 a 150 mmHg) il β-carotene non previene piugrave il
danno lipidico nel polmone del condensato di
sigaretta (TAR) ma addirittura lo amplifica
Palozza et al 2006 Carcinogenesis 272383ndash2391
pO2 polmone = circa 105-150 mmHg
pO2 altri tessuti = da 5 a 71 mmHg
β-carotene anti-OX
loss of anti-OX properties
β-carotene pro-OX
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Interazione tra micronutrienti e miscele di xenoestrogeni
il b-carotene (pro-vitamina A) e il fumo di sigaretta (3)
I livelli plasmatici di b-carotene sono inversamente proporzionali alla quantitagrave di
sigarette fumate b-carotene
(μmoll)
b-carotene (μmoll) increase
each 1 mg dietary uptake
Non smokers 072 + 004
Lightiest smokers
(lt 10cigaretteday)
048 + 001
Heaviest smokers
(gt 20 cigaretteday)
037
Ex smokers 058 ---
In vitro e in vivo il β-carotene agisce come anti-carcinogeno ma i suoi prodottiossidati possono facilitare la carcinogenesi
il fumo di tabacco egrave un potente ossidante capace di distruggere o ossidare il β-carotene
a loro volta i metaboliti ossidati del β-carotene stimolano il legame al DNA deimetaboliti del benzopirene aumentando cosigrave il rischio di danno al genoma e quindi ilrischio di tumore
Di conseguenza un eventuale supplementazione di b-carotene in fumatori puograverisultare nociva alla salute
Northrop-Clewes amp Thurnham (2007) Clinica Chimica Acta 37714ndash38
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Interazioni tra sostanze bioattive
e legami aspecifici con proteine presenti negli alimenti
Total Antioxidant Capacity (TAC)as ferric-reducing antioxidant potential
Mean (-)epicatechin levels
Nature (2003) 4241013
Plasma antioxidants from chocolate
In soggetti umani in buona salute
valutazione della capacitagrave antiossidante totale (TAC)
e dei livelli dellrsquoepi-catechina
confrontando cioccolato puro (DC) cioccolato
puro+latte (DC + MK) e cioccolato al latte (MC)
DC
MC
Risultati
Dopo 1 hr dallrsquoingestione di DC la TAC plasmatica
egrave del 20 superiore a quella di MC e DC+MC
I livelli plasmatici di epicatechina si abbassano di
circa il 46 in DC+MC e di circa il 69 in MC
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Interazioni tra sostanze bioattive presenti negli alimenti fortificati (o arricchiti)
mantengono lrsquoeffetto biologico
Risultati HPLC analisi
La concentrazione plasmatica di vit C aumentata in maniera analoga
Risultati esperimento DNA damage (dopo vitC intake)
Significativamente diminuito dopo 3 ore dallrsquoassunzione del succo di frutta
drsquoarancia (circa 18 P lt 001) e costante per circa 24 ore (circa 16 P lt 001)
Nessun effetto osservato nella bevanda supplementata
ldquoOrange juice vs vitamin C
effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage
in mononuclear blood cellsrdquo
Br J Nutr (2007) 97(4)639-643
In soggetti umani in buona salute valutazione dellrsquoeffetto antiossidante confrontando
lrsquoassunzione di vitC da una singola porzione di succo di frutta drsquoarancia (300 ml contenente
150 mg vit C) e da una bevanda supplementata della stessa quantitagrave di vit C
Effetto antiossidante considerato danneggiamento in vitro del DNA indotto da perossido di
idrogeno in cellule mononucleari del sangue (MNBC)
Effetto protettivo non spiegabile con la sola presenza di vit C
altre sostanze bioattive coinvolte o effetto matrice
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
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httpwwwissitlifeindexphplang=2
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ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
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ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
NUTRIENTI macro-nutrienti (carboidrati proteine lipidi)
micro-nutrienti (vitamine sali minerali)
NON NUTRIENTI (poli)fenoli
DIETARY AND pesticidibiocidi
ENVIRONMENTAL plasticizzanti hellip
CONTAMINANTS
BIOACTIVE
COMPOUNDS
ENDOCRINE
DISRUPTORS
(EDCs)
LrsquoALIMENTO IN TOTO COME FONTE DI
NUTRIENTI amp CONTAMINANTI AMBIENTALI
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
Endocrine Active Substances EASs ldquouna sostanza avente la capacitagraveintrinseca di interagire o interferire con uno o piugrave componenti del sistema
endocrino causando un effetto biologico ma non deve necessariamente causare
effetti negativirdquo EFSA Journal 201311(3)3132
Endocrine Disruptors EDCs ldquouna sostanza esogena o una miscelache altera la funzionalitagrave del sistema endocrino causando effetti avversi sulla
salute di un organismo oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazionerdquoWHOIPCS 2002
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
STATE OF THE ART ASSESSMENT OF ENDOCRINE DISRUPTERS
eceuropaeuenvironmentendocrinesummary_state_sciencepdf
In altre parole ldquogli IE sono Endocrine Active SubstancesEASs che causano effetti avversi mediante meccanismi endocrinirdquo
Endocrine Disruptors (EDs) (ie EASs causing adverse effects mediated by endocrine mechanisms)Rovida De Angelis Lorenzetti ALTEX 30 213
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
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PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
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INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash COME FUNZIONANO
cytoplasm
nucleus
NR
ligand
NR inhibitory
protein
NR binding NR dimerization
NR translocation
AAAAAmRNA
protein
NR target geneNR-RE
changedcell function
Part of aMechanism of Action
(incl toxicogenomics)
Part of aMode of Action
molecular markersmRNA miRNA proteins metabolites
functional markerscell-specific clinically relevant
endpoints
Adapted from Lorenzetti and Narciso 2012
DOI 1010399781849735353
transcriptional activation
Attivitagrave endocrinahellip un insieme di modi di azione (MoA) che potrebbe condurre a esiti
avversi piuttosto che un rischio (eco) tossicologico in seacute EFSA Journal 201311(3)3132
hellip come insieme di Modi di Azione Un cambiamento nella morfologia la fisiologia la
crescita la riproduzione lo sviluppo o la durata della vita di un organismo che si traduce in
perdite di capacitagrave funzionale o compromissione della capacitagrave di compensare lo stress
aggiuntivo o maggiore predisposizione agli effetti dannosi di altre influenze ambientali Federal
Institute for Risk Assessement (BfR) Berlin workshop 2009
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
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contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
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NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
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ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
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DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
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Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
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ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
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IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
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ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
bull Gli ftalati sono i plasticizzanti piugrave
comuni al mondo
bull Sono anti-androgeni
bull Sono usati principalmente per rendere
morbido e flessibile il cloruro di
polivinile (PVC)
Bencheacute i vari tipi utilizzati oggi
abbiano delle similitudini strutturali
ognuno ha prestazioni diverse e alcuni
particolarmente utilizzati nei
dispositivi medici
bull Sono composti solubili nel grasso e nei
suoi solventi
I bisfenoli sono composti organici
con due gruppi fenolici
Sono Interferenti Endocrini EDCs
con azione estrogeno-simile
Il bisfenolo A (BPA) egrave il
rappresentante piugrave noto ed egrave
ampiamente utilizzato nella sintesi
di plastiche e additivi plastici in
particolare per la produzione del
policarbonato (PCB)
Sono anche utilizzati per la
produzione di epossi-resine e per la
carta termica
Non sono legati covalentemente alla plastica e sono instabili alle alte T e agli urti fisici
e quindi sono facilmente rilasciati nellrsquoambiente
INTERFERENTI ENDOCRINI (IE) ndash I PLASTICIZZANTI
httpwwwissitlife
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
httpswwwfacebookcompagesLife-Edesia180734252116032ref=stream
LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
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INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
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NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
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El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
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RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
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httpwwwissitlifeindexphplang=2
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LIFE12 ENVIT000633
LIFE-EDESIA project
ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
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+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (1)
bull The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with
increased susceptibilities for many adult in particular metabolic diseases is now referred
to developmental origins of adult health and disease or Barker hypothesis
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
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IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
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+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (2)
bull Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the
neuroendocrine control systems energy homeostasis and metabolism leading to life-long
increased morbidity
+
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ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
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hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
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ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
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DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
lifeedesiaissit
httpwwwissitlife
httpwwwissitlifeindexphplang=2
stefanolorenzettiissit
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ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
+
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (3)
bull There are sensitive time windows during early development where environmental cues can
program persistent epigenetic modifications which are generally assumed to mediate
these gene-environment interactions
bull Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and
epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
DEVELOPMENTAL ORIGINS OF ADULT HEALTH AND DISEASE (DOHAD)
ipotesi di Barker (4)
hellip primi indizi nellrsquouomo
dal peso alla nascita
Fernandez-Twinn and Ozanne 2010
El Hajj et al 2014
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
ESPOSIZIONE IN UTERO A
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DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
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disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
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CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
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di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
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DEGLI EPATOCITI
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(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
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In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
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NATALI
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ADULTA
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epidemiological studies in humans in particular the Dutch famine birth cohort In
industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of
fetal overnutrition ie by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) andor maternal
obesity which affect 10-20 of pregnancies
bull Epigenetic changes due to maternal diabetesobesity may predispose the offspring to develop
metabolic disease later in life and thus transmit the adverse environmental exposure to the
next generation This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic
disease epidemics El Hajj et al 2014
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MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
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MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
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metabolic syndrome
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CONTAMINANTI AMBIENTALI
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Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
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MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
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di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
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DEGLI EPATOCITI
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ESPOSIZIONE IN UTERO A
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ple005 ple001 ple0001
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(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
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In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
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NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
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Arcimboldo
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Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
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LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
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Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
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CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
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MODELLO SPERIMENTALE MURINO
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bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
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involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
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PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
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Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
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IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
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di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
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fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
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NATALI
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Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
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DiabeteObesitagraveCVDCancro
MacrosomiaAnomalie della crescita sviluppoNati mortiHBW
Geni differenzialmentemetilati metabolismo disordini endocrini
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5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
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DiabeteObesitagraveCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo
LBWNati mortiAnomalie congenite
Geni IPERmetilatiIGF2 INSIGF
ESPOSIZIONE IN UTERO A
DIABETE OBESITAgrave MATERNA E CARESTIA
El Hajj et al 2014
Jansson and Powell 2007
LA PLACENTA COME UN SENSORE DI NUTRIENTI
de Gusmatildeo Correia et al 2012
Developmental origins of health and
disease experimental and human
evidence of fetal programming for
metabolic syndrome
Ipotesi di Barker (1998)
In utero programming of chronic disease
ESPOSIZIONE IN UTERO A
CONTAMINANTI AMBIENTALI
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
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RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
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Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
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WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
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RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
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(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
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In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
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ACKNOWLEDMENTS amp CONTACTS
IL PRINCIPIO DI SOSTITUZIONE
PROGETTUALITAgrave IN CORSO
+
Donna e alimentazione (Benhellipessere)
INDICE
ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
DiabeteObesitagraveCVD
5000 geni differenzialmentemetilatimetab glucosio infiammazione
MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite
GeniIPERmetilatiLocus IGF2-H19
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involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
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maturation and lipid
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phase
Weaning
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ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI carenze in Italia
INTEGRARE SERVE
ALIMENTI COME MISCELE fonte comune di (non)nutrienti e
contaminanti ambientali (INTERFERENTI ENDOCRINI)
ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-
NATALI
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA
ADULTA
GLI 11 PUNTI CHIAVE PER LA SALUTE DELLA DONNA ADULTA
LONGEVITArsquo
o VITA IN SALUTE
the difference betweenlife expectancy amp
healthy life expectancyis 115 years for females
Arcimboldo
Lrsquoortolano
Caravaggio
Il canestro di frutta A Carracci
Il mangiatore di fagioli
NB
Lrsquoalimentazione come modulatrice di patologie sesso-
ed etagrave-dipendenti PREVENZIONE PRIMARIA
per la vostra attenzione ehellip
hellip a Voi domande e dubbi
FTALATI
Esteri dellrsquoacido ftalico usati
come laquoplasticizzantiraquo
DEHP
CAS no117-81-7
bull In the The WHO classified DEHP in group 2B (lsquoPossibly carcinogencic to humansrsquo) of agents
in regard to its carcinogenic mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000
bull In the current European Union Dangerous Substances Directives DEHP figures in category
2 carcinogens (lsquosubstances that should be regarded as if they were carcinogenic to humansrsquo)
bull - adult humans TDI = 50mgkg bw pro die equivalent to 5 mgkg bw pro die in mice
(EU NOAEL EFSA 2005)
bull - newborns and women in fertile age TDI = 20mgkg bw pro die equivalent to 2
mgkg bw pro die in mice
bull - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mgkg bw pro die
equivalent to 40mgkg bw pro die
bull la dose giornaliera puograve superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile
(20mgkg pc per neonati e donne in etagrave fertile)
bull Salvatore Lorenzetti et al Folia Medica 2008
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (1)
MODELLO SPERIMENTALE MURINO
modified from Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
bull LIVER Histology Glycogen accumulation ndash PAS staining amp hepatosteatosis
bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
bull LIVER Gene expression
analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
phase
Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
F0 F1
bull BLOOD circulating alpha-fetoprotein AFP sex steroids
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (2)
RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1 F1 PND21)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization
Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (3)
WT
IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
IGF-II KO mice vs wt glycogen accumulationLopez et al Endocrinology 1999
CD-1 F1 PND21 DEHP100
CD-1 F1 PND21CTRL CTRL + DIASTASE
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
RITARDO DI MATURAZIONE
DEGLI EPATOCITI
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (4)
Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (5)
ple005 ple001 ple0001
Maranghi Lorenzetti et al Repr Toxicol 2010 29(4)427-32
(CD-1 F1 PND21)
ritardo di maturazione degli epatociti
espressione genica di AFP un marcatore molecolare di differenziamento
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (6)
In sintesi dalla sperimentazione animale si ipotizza chehellip
bull In assenza di tossicitagrave sulla madre la generazione F1 presenta un ritardo
di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il
glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli piugrave alti di alfa-
fetoproteina (AFP) proteina tipicamente fetale usata anche come
marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che
nellrsquoadulto (HCC)
bull Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori
ESPOSIZIONE IN UTERO A
di(2-etil-esil) ftalato DEHP (7)
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bull LIVER Immunohistochemistry b-catenin localization
bull LIVER Gene expression analysis qPCR AFP PPARs LXRs and other key genes
involved in hepatocyte maturation and lipid metabolism
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analysis qPCR AFP
PPARs LXRs and other
key genes (hepatocyte
maturation and lipid
metabolism)
GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End
pre-pubertal
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Weaning
Pre-pubertal phaseLactational periodLiver
histo-
amporgano-genesis
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Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation
Dose-dependent increase citoplasmic b-catenin acculmulation
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IGF-II KO
IGF-2 dependent Insulin-dependent
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Caravaggio
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