Anita WischmeijerUO Genetica Medica,Università di Bologna
Policlinico S.Orsola-MalpighiSSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia
Anita WischmeijerUO Genetica Medica,Università di Bologna
Policlinico S.Orsola-MalpighiSSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia
Consulenza genetica Consulenza genetica e e
Genetica in oncologiaGenetica in oncologia
Consulenza genetica Consulenza genetica e e
Genetica in oncologiaGenetica in oncologia
L’impatto delle malattie genetiche
• Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di un singolo gene
• 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti a fattori genetici
• 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o malformazioni congenite
• 10% dei tumori più comuni presentano una forte componente genetica
• 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i fattori genetici sono importanti
1/20001/2000
Le malattie monogeniche
Malattie monogeniche
• Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia”
• Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie mendeliane):– Malattie autosomiche dominanti– Malattie autosomiche recessive– Malattie legate all’X
Trasmissione Autosomica Dominante
A a a a
A a a a
a a
50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
A = Allele alterato a = Allele normale
A a
Trasmissione Autosomica Recessiva
A a A a
A a a a
A a
Per ogni figlio 25% di essere omozigote
A = Allele alterato a = Allele normale
A A
xy xx
xx xy
xx
xy
Carattere legato al cromosoma X
xy
xy xy
In passatoIn passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare
In passatoIn passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare
AttualmenteAttualmente i progressi delle conoscenze
biomediche hanno dimostrato che molte
comuni patologie riconoscono una base
genetica e molte branche specialistiche richiedono
un aumento delle competenze in campo
genetico
AttualmenteAttualmente i progressi delle conoscenze
biomediche hanno dimostrato che molte
comuni patologie riconoscono una base
genetica e molte branche specialistiche richiedono
un aumento delle competenze in campo
genetico
Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente
Le malattie complesse
100% AMBIENTE 100% GENETICA
Paraparesi spastica
Fibrosi cistica
Distrofia Muscolare di
Duchenne
Raffreddore
TBC
Traumi
Malattie Cardiovascolari
Obesità Autismo
Asma Diabete Cancro
Costituisce la parte applicativa di tutte le conoscenze ed attività genetiche a vantaggio della salute della singola persona e dell’intera popolazione
Genetica Clinica
-Complessa procedura di diagnosi (conferma o formulazione), prognosi e comunicazione alla persona con (o a rischio di) malattia genetica ed alla sua famiglia
Consulenza Genetica
-Processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al rischio di insorgenza, di un disordine genetico nella famiglia.
American Society of Human Genetics, 1975
CONSULENZA GENETICA
DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE
DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE
CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE
CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE
INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI
DA EFFETTUARE
La consulenza genetica aiuta a:1. Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi
e la probabile evoluzione del disordine, così come le sue possibilità di controllo
2. Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari
3. Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di ricorrenza
4. Scegliere i comportamenti che sembrano più appropriati in considerazione del rischio e degli obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con tali decisioni
5. Raggiungere il migliore adattamento possibile al disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza nel non affetto, oppure entrambe le cose.
Consulenza genetica
Processo di comunicazione
bidirezionale
aspettativestoria familiare
Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere scelte informate e consapevoli
dubbisentiment
irichiest
eopzioni preventive
rischio
individuale
“educazion
e”
probabilità di eredo-
familiarità
Non-direttivo
Non-direttivo
Informazioni genetiche
Maggioranza delle informazioni mediche
Individuo
Famiglia
Rischio genetico
Maggioranza delle condizioni mediche
Indicazioni standard
Incertezza sulla corretta gestione
Aggiornamento diagnostico e terapeuticoApproccio non direttivo ma informativo con neutralità del consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili opzioni
Punti essenziali della Consulenza Genetica
•Raccolta delle informazioni•Costruzione dell’albero genealogico•Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari•Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti specifici•Valutazione del rischio•Relazione scritta
•Medici con varie specializzazioni
•Personale “paramedico”
•Psicologi
Principali motivi di accesso ai servizi di genetica
• Condizione genetica nota o sospettata nella famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di Huntington, distrofia muscolare)
• Bambino con difficoltà di apprendimento e/o caratteristiche dismorfiche
• Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti
• Aggregazione familiare di cancro
Il Cancro è una
malattia genetica
Il Cancro è una
malattia genetica
Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA
Socrate è un uomo.
Gli uomini sono mortali.
Socrate è mortale.
Socrate è mortale.
Il maiale è mortale.
Socrate è un maiale.
Il cancro è una malattia genetica.
Le malattie ereditarie sono malattie genetiche.
Il cancro è una malattia ereditaria.
Il Cancro è sempre geneticoIl Cancro è sempre genetico
TalvoltaTalvolta il cancro è ereditarioTalvoltaTalvolta il cancro è ereditario
Cancro Sporadico
Cancro Sporadico
Cellula germinale
Cellula germinale
Cancro EreditarioCancro
EreditarioCellula
GerminaleCellula
GerminaleTutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione
Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione
Aumento del rischio di cancro
Aumento del rischio di cancro
Cause del Cancro
1%30%
33%
1%
1%
4%
5%
2%
10% 7%
4%2%
Radiation
Tobacco
Diet
UVA/B
Chemicals products
Industry
Unknown
Pollution
Virus
Heredity
Sexual factors
AlcoolPeto, 1981Peto, 1981
Studi epidemiologici in Europa e negli Stati
Uniti
Studi epidemiologici in Europa e negli Stati
Uniti
5-10% dei casi di cancro presentano spiccata
aggregazione familiare suggestiva di
predisposizione ereditaria alla malattia
5-10% dei casi di cancro presentano spiccata
aggregazione familiare suggestiva di
predisposizione ereditaria alla malattia
Portatori asintomatici
Portatori asintomatici
In assenza di ulteriori
mutazioni nella cellula
=NO CANCRO
In assenza di ulteriori
mutazioni nella cellula
=NO CANCRO
Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì lamalattia, bensì la
PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE
Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì lamalattia, bensì la
PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE
Geni di suscettibilità al Cancro
1. Oncogeni
2. Geni oncosoppressori
3. Geni di risposta al danno al DNA
1. Oncogeni
2. Geni oncosoppressori
3. Geni di risposta al danno al DNA
• Accelerano la moltiplicazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli
• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario
• Accelerano la moltiplicazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli
• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario
1. Oncogeni
RETRET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare
MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare
METMET Cacinoma Papillare del Rene FamiliareCacinoma Papillare del Rene Familiare
Oncogeni implicati in Tumori Ereditari
• Controllano la proliferazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli
• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie
• Controllano la proliferazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli
• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie
2. Geni Oncosoppressori
Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I)
APCAPC FAP (Familial Adenomatous Polyposis)FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
VHLVHL Sindrome di Von Hippel-LindauSindrome di Von Hippel-Lindau
WT1WT1 Tumore di Wilms EreditarioTumore di Wilms Ereditario
RB1RB1 Retinoblastoma EreditarioRetinoblastoma Ereditario
NF1NF1 Neurofibromatosi 1Neurofibromatosi 1
NF2NF2 Neurofibromatosi 2Neurofibromatosi 2
P53P53 Sindrome di Li FraumeniSindrome di Li Fraumeni
P16/CDK4P16/CDK4 Melanoma EreditarioMelanoma Ereditario
PTCHPTCH “Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome”“Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome”
MEN1MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1
BRCA1BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/OvaioCarcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
BRCA2BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/OvaioCarcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II)
• Riparano i danni al DNA
• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)
• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
• Riparano i danni al DNA
• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)
• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
3. Geni di Risposta al danno del DNA
hMSH2hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi
hMLH1hMLH1 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS1hPMS1 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS2hPMS2 Carcinoma Colorettale senza poliposiCarcinoma Colorettale senza poliposi
ATMATM Atassia-TeleangiectasiaAtassia-Teleangiectasia
XPA,C,D,FXPA,C,D,F Xeroderma PigmentosumXeroderma Pigmentosum
BLMBLM Sindrome di Bloom Sindrome di Bloom
Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari
Modalità di Trasmissione Ereditaria
•Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro
•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti
•Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro
•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti
Trasmissione Autosomica Dominante
Affetto Portatore asintomatico
•Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori
•Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione
•Ugualmente trasmesso da maschi e femmine
•Penetranza spesso incompleta
Non-carrier
Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante
Sindrome Geni responsabili
Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC)
MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2
Carcinoma Mammella/Ovaio BRCA1, BRCA2
Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) APC
Li Fraumeni P53
Retinoblastoma Familiare RB1
…e molti altri…e molti altri
Trasmissione Autosomica Recessiva
Affetto Portatore asintomatico
Non-portatore
Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva
Sindrome Geni responsabili
Ataxia Telangiectasia ATM
Bloom Syndrome BLM
Xeroderma Pigmentosum XPB, XPD, XPA
Fanconi Anemia FACC, FACA
Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro
Nella stessa famigliaNello stesso individuo
Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadici
Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche
Penetranza Incompleta
Affected Unaffected carrier
Non-carrier
Fattori che influenzano la Fattori che influenzano la penetranzapenetranza
Geni modificatori
Geni modificatori
CarcinogeniCarcinogeni
Risposta al danno del DNA
Risposta al danno del DNA
Fattori ormonali/riproduttivi
Fattori ormonali/riproduttivi
Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro
Identificazione di individui predisposti
Identificazione di individui predisposti
Identificazione delle forme ereditarie di cancro
Identificazione delle forme ereditarie di cancro
Percorso di Consulenza Genetica Oncologica
Percorso di Consulenza Genetica Oncologica
Individui con predisposizione genetica ai tumori
Individui con predisposizione genetica ai tumori
- Informazione- Prevenzione/Sorveglianza mirate- Informazione- Prevenzione/Sorveglianza mirate
1. “Contrattazione”2. Percezione basale del rischio 3. Compilazione dell’albero genealogico ed
acquisizione della relativa documentazione4. Storia clinica5. Storia di eventuali esposizioni 6. Esame clinico7. Stima empirica/genetica del rischio8. Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici9. Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce10. Risposta ai quesiti e proposta di follow-up
Tradotto e modificato da Offit, 1998
Componenti della consulenza genetica oncologica