ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri)
ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti)
ANTIVIRALI (agiscono sui virus)
ANTIPROTOZOARI (agiscono sui protozoi)
ANTIELMINTICI (agiscono sugli elminti)
ANTITUMORALI (agiscono sulle cellule tumorali)
CHEMIOTERAPIA
ANTIPARASSITARI]
Tossicità SelettivaProprietà del farmaco di agire selettivamente su
strutture e funzioni tipiche della cellula batterica o tumorale
Spettro d’azioneIl complesso di specie batteriche contro le quali un
antibatterico è attivo
CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI
Farmaco di prima sceltaSi intende l’antibatterico più indicato, per il suo profilo
beneficio/rischio, per una determinata patologia infettiva. Non sempre può essere utilizzato (condizioni particolari del paziente, insorgenza di resistenza, ecc.) e si utilizzano i farmaci alternativi (seconda o terza scelta).
CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI
Con il termine di resistenza batterica si indica l’insensibilità di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico. La resistenza può essere:
RESISTENZA BATTERICA
PrimariaQuando una specie batterica è da sempre insensibile ad un determinato antibiotico, nel senso quindi che non rientra nello spettro d’azione di quel antibiotico. Ad esempio lo Pseudomonas aeruginosa è insensibile all’azione dell’ampicillina.
Gli antibatterici non sono causa di resistenza batterica ma hanno un ruolo come fattori di selezione, nel senso che favoriscono la diffusione dei batteri ad essi resistenti
RESISTENZA BATTERICA
AcquisitaQuando compaiono ceppi batterici (a seguito di variazioni genetiche) che, pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o bloccati dall’azione di un antibiotico. Ad esempio comparsa di ceppi batterici di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in quanto producono degli enzimi (-lattamasi) in grado di inattivare il farmaco
PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA
Produzione di enzimi che degradano il farmaco (es. -lattamasi che degradano le penicilline)
Alterato trasporto intracellulare (es. nei confronti di aminoglicosidi, tetracicline)
Alterazione della struttura batterica (es. nei confronti di eritromicina, rifamicine)
Bypass del blocco metabolico (es. nei confronti dei sulfamidici)
FATTORI CONDIZIONANTI L’EFFICACIA DI UN ANTIBATTERICO
Suscettibilità batterica (resistenza primaria)
Resistenza batterica (resistenza acquisita)
Meccanismo d’azione e cinetica del farmaco
Caratteristiche dell’ospite (età, immunodepressione, altre patologie concomitanti, ecc.)
Caratteristiche dell’infezione (sede, gravità, ecc.)
Corretto impiego del farmaco (posologia)
POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA
Diagnosi errata
Batterio resistente
Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni adeguate)
Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione)
Modalità d’impiego del farmaco errate (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia)
Non compliance* da parte del paziente
Superinfezione Compliance = adesione del paziente alla terapia
PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI
Inibizione della sintesi della parete batterica
Antibiotici beta-lattamici (penicilline, cefalosporine, imipenem, aztreonam)
Vancomicina, teicoplanina
Alterazione della membrana cellulare
Antifungini azolici (clotrimazolo, miconazolo, econazolo, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo)
Amfotericina B, nistatina, terbinafina (antifungini)
PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI
Inibizione della sintesi proteica
Macrolidi Tetracicline Cloramfenicolo Clindamicina, lincomicina Aminoglicosidi
Azione a livello del DNA
Nitrofurantoina Metronidazolo Acyclovir, ganciclovir, foscarnet (antivirali) Chinoloni
PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI
Blocco di tappe metaboliche essenziali per il batterio
Sulfamidici
Trimetoprim
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE
Eruzioni maculopapulari
Orticaria
Febbre
Broncospasmo
Dermatiti
Angioedema
Vasculiti
Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson
Shock anafilattico (0,004-0,04%)
Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%):
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE
Diarrea (2-5%)
Disturbi elettrolitici
Convulsioni (rara) con penicillina G
Neutropenia (1-4%)
Aumento enzimi epatici (SGOT)
Nefriti interstiziali (1-2%) soprattutto con la meticillina
Altre reazioni avverse
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE
Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dell’allergia crociata, Studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (3-8%).
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE
Diarrea
Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie)
Trombocitosi (2-5%)
Neutropenia (< 1%)
Alterazioni test epatici (1-7%)
Nefriti interstiziali (rara)
Flebiti
Altre reazioni avverse
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA AMINOGLICOSIDI
OTOTOSSICITÀ (circa 25%)Sia vestibolare (equilibrio) che cocleare (udito). Possono verificarsi anche danni irreversibili. I toni alti sono i primi a non essere distinti, è consigliabile effettuare esami audiometrici durante terapia con aminoglicosidi.
NEFROTOSSICITÀ (8-26%); quasi sempre reversibile.
BLOCCO NEUROMUSCOLAREIn particolare nei pazienti con myasthenia gravis.
DISFUNZIONI NERVO OTTICO (rare)
DERMATITE DA CONTATTOAttenzione nel maneggiare gli aminoglicosidi, in partcolare se si è soggetti allergici.
CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA
MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE
I Macrolidi sono tra gli antibatterici più sicuri, il problema più frequente è rappresentato dalle reazioni gastrointestinali (più frequenti con l’eritromicina rispetto ad azitromicina e claritromicina).
Reazioni gastrointestinali
Nausea
Vomito
Dolore addominale
Diarrea
PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA COTRIMOSSAZOLO (Bactrim)
Reazioni più frequenti:
Reazioni dermatologiche
Nausea, vomito, diarrea
Glossiti e stomatiti
Cefalea, anoressia
Reazioni rare: Sindrome di Lyell e sindrome di Stevens-Johnson
Reazioni ematologiche (anemia emolitica)
Insufficienza renale (in preesistente patologia renale)
Colite pseudomembranosa
Depressioni. allucinazioni
CHINOLONI (FLUOROCHINOLONI)
Antibatterici ad ampio spettro, particolarmente attivi verso bacilli aerobi G-negativi e cocchi G-negativi. Rispetto all’acido nalidixico i fluorochinoloni sono anche attivi verso lo Pseudomonas e stafilococchi. Inibiscono la sintesi del DNA batterico. Uso generalmente per via orale.
ACIDO NALIDIXICO (Naligram, Urogram, Uralgin, ecc.)
FLUOROCHINOLONI
Norfloxacina (Fulgram, Noroxin, Utinor, ecc.)
Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin)
Ofloxacina (Flobacin, Oflocin)
Pefloxacina (Peflacin, Peflox)
Levofloxacina (Levoxacin, Tavanic)
Lomefloxacina, Enoxacina, Moxifloxacina
Mechanism of Action of Fluoroquinolones
Zhanel G. Can J Infect Dis 1999;10:207
Fluoroquinolones Fluoroquinolones bind to two bind to two nuclear enzymes,nuclear enzymes,inhibiting DNA inhibiting DNA replicationreplication
Topoisomerase IVTopoisomerase IV
FluoroquinoloneFluoroquinolone
DNA gyraseDNA gyrase
CHINOLONI - Principali reazioni avverse
Reazioni più frequenti: Nausea, vomito Dolori addominali Anoressia Lieve cefalea Vertigini Insonnia
Reazioni rare: Allucinazioni, delirio, convulsioni (con teofillina o FANS) Reazioni allergiche Fotosensibilità Artropatie (motivo per il quale sono controindicati nei bambini
ed in gravidanza o allattamento)
Tendiniti da fluorochinoloni
Tutti i fluorochinoloni possono provocare problemi a livello dei tendini, da “semplici” infiammazioni fino alla rottura del tendine d’Achille.A maggiore rischio di tendiniti da fluorochinoloni sono i soggetti anziani (età >65 anni), quelli che utilizzano contemporaneamente corticosteroidi o che hanno avuto precedenti disturbi o lesioni tendinee.Alcuni dati della letteratura indicano che tra i fluorochinoloni la levofloxacina è quella che causa un maggiore numero di tendiniti, che peraltro hanno una bassa incidenza.E’ consigliabile evitare di sottoporre i tendini a sforzi durante e subito dopo una terpia con fluorochinoloni.
Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF.
(Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80)31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti
N. report/DDD/1000 abitanti/die
0 5 10 15 20
Levofloxacin
Moxifloxacin
Lomefloxacin
Ciprofloxacin
Norfloxacin
Farmaci e caduteFarmaci e cadute
Farmaci ad alto rischio sono le Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnoticialtri sedativi-ipnotici
Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di sono associati ad una aumentato rischio di cadutecadute
Beta bloccanti NON sono associati ad un Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteraturapubblicati in letteratura
Lieve incremento nel rischio di cadute da Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossinadiuretici, antiaritmici classe IA, digossina
0 5 10 15 20 25 30
Organi sensoriali
Epatiche
Metaboliche
Genito-urin.
Muscolo-schel.
Ematologiche
Psichiatriche
Cardiovascolari
Respiratorie
SNC e SNP
Gastrointestinale
Generali
Cutanee
%
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
55%45%
Femmine Maschi
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0-14 15-44 45-64 65-79 >79
Età (anni)
%
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC
Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR %
A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7
B Farmaci del sangue 30 1,5
C Farmaci cardiovascolari 824 42,1
D Preparazioni dermatologiche 2 0,1
G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6
H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2
J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7
L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5
M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7
N Farmaci del SNC 116 5,9
R Farmaci dell’app. respiratorio 24 1,2
V Vari 13 0,7
TOTALE
1955 100
Codice ATC FARMACI N. ADR %
A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7
C10AA Statine 697 35.6
C10AB Fibrati 38 1.9
H02AB Glucocorticoidi 13 0.7
J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8
J01MA Fluorochinoloni 309 15.8
J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0
J07AM Vaccino tetanico 92 4.7
J07BC Vaccino epatite B 59 3.0
J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5
J07BD Vaccino morbillo 20 1.0
L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6
M05BA Bifosfonati 37 1.9
N03AA Barbiturici 12 0.6
Tutti gli altri farmaci 550 28.1
TOTALE
1955 100
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC
ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF.Sono riportati i farmaci con almeno 5 report.
ADR (N. di report) Farmaci (N. di report)
Mialgia (842)
ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20)
Artralgia(463)
Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66)
Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6)
Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93)
Debolezza musc. (112)Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6)
Dolore muscolare (60) Statine (11)
Miopatia (60) Statine (49)
Miosite (10) Statine (5)
Osteomielite (6) Bifosfonati (6)
Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)
UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni)
ADRFarmaci
Più di 1000 report 200-1000 report
Artralgia
Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo
H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico
MialgiaBifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide
ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines
Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati
Miositi Statine
Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide
Rabdomiolisi Fibrati, StatineAntipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina)
Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine
David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585
Rhabdomyolysis per 10000 Person-Years
of Therapy With Lipid-Lowering Drugs Used as Monotherapy or as
Combination Therapy With Another Drug
Farmaci che più di altri danneggiano l’apparato muscolo scheletrico
Statine (es. rabdomiolisi)
Fluorochinoloni (es. tendiniti
Corticosteroidi (es. osteoporosi)
Bifosfonati (es. osteonecrosi mandibola)
Retinoidi (es. fratture)
Inibitori della pompa protonica (es. miopatia)
Antipsicotici (es. rigidità muscolare)
Anticoagulanti (es. osteoporosi)
Immunosopressivi (es. miopatia)
Ormoni tiroidei (es. osteoporosi)
Anticonvulsivanti (es. perdita densità ossea)
TUBERCOLOSI
Nota in Cina (3000 a.c.) Egitto (1000 a.c.) Grecia (Galeno e Ippocrate)
1882 scoperta di Kock
1927 Vaccino BCG
1944 Streptomicina
1965 Rifampicina
Oggi: Europa e Nordamerica – massima diffusione nell’800, oggi un ritorno (HIV, farmaci)
Oggi nel resto del mondo: 8-10 milioni di nuovi malati all’anno, con 3-4 milioni di morti
Fattori di rischio nello sviluppo della tubercolosi in soggetti infetti da Mycobacterium
Fattore di rischio Incremento del rischio
AIDS 170
HIV positivo 113
Altre situazioni di immunodeficienza* 3,6-16
Età ( 5 anni; 60 anni) 2,2-5
*ad esempio: diabete tipo I, insufficienza renale, ecc.
TUBERCOLOSI
Farmaci di 1° scelta:ISONIAZIDE (Nicizina®, Nicozid®)RIFAMPICINA (Rifadin®, Rifapiam®)ETAMBUTOLO (Etapiam®, Miambutol®)PIRAZINAMIDE (Piraldina 50®)Associazioni preformate:Etanicozid B6®, Miazide B6® (isoniazide+etambutolo+piridossina)Rifater 40® (isoniazide+pirazinamide+rifampicina)Rifinah 300® (isoniazide+ rifampicina)
Farmaci di 2° scelta (da utilizzare quando quelli di 1° scelta hanno fallito, o hanno provocato fenomeni tossici, e quando l’esame colturale ha dimostrato la loro efficacia): streptomicina, kanamicina, fluorochinoloni
ISONIAZIDE
Reazioni avverse: Epatotossicità (15-20% di pazienti presentano un innalzamento transitorio delle SGOT. L’incidenza di grave epatotossicità è correlata con l’età: da rara in pazienti di età < ai 20 anni a 2,3% in pazienti di età > 50 anni.) neuriti periferiche (2% con dosi normali; 10-20% con alte dosi) eruzioni cutanee (2%) Febbre (1,2%) Neuriti ottiche (in associazione con etambulo) Convulsioni, Vertigini, Atassia, Sindrome di Stevens-Johnson (rara), Artriti
E’ raccomandabile associare all’isoniazide la vitamina B6 che riduce l’incidenza delle neuriti periferiche.
RIFAMPICINA
Principali reazioni avverse: Sindromi cutanee (flushing e prurito) (5%) Reazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia) (rare) Nausea, vomito Vertigini, cefalea Coliti pseudomembranose Insufficienza renale acuta (non frequente con probabile
meccanismo di autoimmunità) Epatotossicità (elevazione transitoria enzimi epatici nel 10-15%
pazienti, meno del 1% può sviluppare una grave epatotossicità
ETAMBUTOLO
Principali reazioni avverse: Vertigini, cefalea, disorientamento Nausea, vomito, dolori addominali Reazioni cutanee (rare) Neurite ottica (disturbi dalla visione): 1% con dosi di 15 mg/kg/die,
l’incidenza aumenta notevolmente con dosaggi più elevati
Antibatterici e apparato gastrointestinale