Gestione del paziente con Epatite HBV e HCV correlata e Steatoepatite non Alcolica
Rho – 10 maggio 2008
Steatoepatite non alcolica (NASH)
Maria Antonietta Casiraghi
Associazione Medici Rhodensi e U.O. Gastroenterologia - Ospedale G. Salvini - Rho
TERMINOLOGIA
Malattie da Fegato Grasso non-AlcolCorrelato
Non Alcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)
Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH)
Cirrosi
NASH = Steatoepatite non alcolica
• 1980 – NASH termine usato per descrivere il reperto di alterazioni istologiche, su biopsia epatica, identiche a quelle osservate nell’epatite alcolica, ma in assenza di alcolismo
Due i criteri diagnostici principali:• Evidenza di steatosi con epatite lobulare• Assenza di abuso alcolico
Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8
Steatoepatite = la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi
(più frequentemente macrovescicolare) Può essere associata ad una fibrosi di
vario grado
DEFINIZIONE
Steatosi Degenerazione balloniformeInflammazione lobulare con abbondanza di polimorfonucleati Fibrosi inizialmente localizzata nella regioniperisinusoidali della zona acinare 3Corpi di Mallory comuni, ma non necessariMegamitocondri + una variabile quantità di ferro possono essere presenti
Brunt EM. Clin Liver Dis. 2002;6:399
ISTOLOGIA
Adams LA et al. JAMC 2005; 172:899
CV: vena centrolobulare B: degenerazione balloniforme N: infiltrato neutrofilo MH : corpi ialini di Mallory
Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH)
Patogenesi: ipotesi dei due “hit”Day CP, James OFW. Gastroenterology 1998; 114:842
Insulinoresistenza 1° hit 2° hit
Fegato sano
Stress ossidativo
1° step steatosi - facilitata dall’insulina
2° step necrosi - indotta dalla lipo-tossicità intracellulareo dalla perossidazione lipidica
3° step rilascio di abbondante quantità di lipidi dagli epatociti nell’interstizio → insulto infiammatorio alle vene epatiche
4° step ostruzione venosa con conseguente collasso →formazione di setti fibrosi e cirrosi
Patogenesi: four-step modelWanless IR, Shiota K. Semin Liver Dis 2004; 24:99–106
Non è ben definita per:1. Assenza di sintomi
2. Diversa metodologia usata nei vari studi: riscontri autoptici, riscontri bioptici in centri di riferimento
3. Scarsità numerica delle coorti valutate
4. Follow-up relativamente breve
NASH: prevalenza
NASH: storia naturale
Non ben definita
• Studi su serie di biopsie aventi lo scopo di determinare la progressione istologica nei differenti stadi
• Studi di coorte aventi lo scopo di stabilire l’esito clinico
NASH: corso istologico
Autore N° Pz. F.U. Progredita Stabile MigliorataHarrison
(2003)22 5.7 anni 32% 50% 18%
Fassio(2004)
22 4.3 anni 32% 50% 18%
Adams(2005)
103NAFLD
3.2±3.0 anni 37% 34% 29%
NAFLD: stima di progressione
Steatosi Cirrosi
1-2% in 15-20 aa 0% a 5 aa 12% > 8 aa
1.7% muore o necessita di OLT per causa epatica (HCC incluso)
(Adams LA et al. 2005)
• Is a substantial risk for early HCC development
• Diagnosis of HCC often is made at first referral; the tumor usually is large with multiple localizations
• Patients who have obesity or diabetes are at risk for HCC
• Given the epidemic of obesity and diabetes, the incidence of NASH-related HCC is expected to increase
Bugianesi E. Clin Liver Dis. 2007;11:191-207
M. T. A. donna ispanica – 10.05.50
Motivo del parere specialistico epatologico: ipertransaminasemia persistente non virus, non alcol correlata
Caso clinico
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
AST U/L 76 (1.5x)
ALT U/L 61 (1.5x)
gGT U/L 222 (6x)
E.O.
soffio sistolico 1/6
PA: 160/80
BMI: 32
• Gentilizio: madre ipertesa – padre † per cirrosi epatica
• Stile di vita: regolare (astemia)
• Scolarità: laurea in giornalismo
• Gravidanza: una (1 figlio vivente, sano)
• Lavoro: assistente domiciliare (in Italia dal 1996)
• 1997 epatite acuta da HAV (H Busto A.)
• 1998 isterectomia + salpingectomia + ovariectomia
• Non assume farmaci né prodotti erboristici
• APP: dal febbraio 2004 alterazione di AST, ALT, gGT
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
• Emocromo: normale• Tiroide: normale• Assenti marcatori di autoimmunità• Assenti marcatori di celiachia• Ecografia epatica: epatopatia cronica –
calcolosi colecisti
Bilancio del ferro
• Sideremia 224 μg/dL (v.n. 59-147)• Transferrina 280 mg/dL (v.n. 200-400)• Sat. Transfer. 56% (v.n. 30-40)• Ferritina 815 ng/mL (v.n. 20-300)
M. T. A. ispanica di 57 anni
• Ipertransaminasemia• gGT ↑↑ (6X)• BMI 32• Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica• Alterazione del bilancio del ferro
Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence
of diagnostic serology.
Skelly MM, James PD, Ryder SDJ Hepatol. 2001; 35:195-199
397 pz consecutivi con persistente alterazione dei tests di funzionalità epatica, definita come aumento
> 2 x u.n.l. di ALT, gGT o fosfatasi alcalina da almeno 6 mesi
M. T. A. ispanica di 57 anni
IpertransaminasemiagGT ↑↑ 6X
• BMI 32• Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica• Alterazione del bilancio del ferro
BMI elevato e Fegato grasso
46%
16%
76%94,5%
0
20
40
60
80
100
Controlli Forti Bevitori Obesi Forti bevitoriobesi
Bellentani S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:112
257 pz con LFTs alterati → ecografia epatica(67 controlli, 66 obesi, 69 forti bevitori, 55 obesi+forti bevitori)
Il tipico paziente italiano con “non-alcoholic fatty liver disease” è un giovane maschio, obeso, non diabetico, con una incidenza variabile di dislipidemiae iperinsulinemia
Loguercio C, et al. Dig Liver Dis. 2004;36:398-405
Ecografia Epatica
• ↓Sensibilità e Specificità con↑BMIsensibilità variabile da 49% a 100% specificità variabile da 75% a 95%
• ↑ Sensibilità con una più elevata infiltrazione grassa (diagnosi ottimale quando la steatosi > 33%)
↑BMI
Modalità Sensibilità Specificità Commenti
Ecografia 49%-89% 75%-100% Identifica solo la steatosi
Ecografia + mdc 100% 100%Piccoli studi preliminari –Potenzialmente utile nella NASH
TAC 54%-93% 95%>30% Steatosi NASH non distinguibile
RMN + Spettroscopia
Non disponibile
Non disponibile
Accuratezza elevata se steatosi > 30%
RMN +Elastografia
98% 88%Accuratezza buona per steatosi Solo studi preliminari
Fibroscan 87% 81%
Per fibrosi stadio 4Non differenzia NASH –Accuratezza sconosciuta negli obesi
da Torres DW & Harrison SA. Gastroenterology 2008;134:1682
NAFLD - ruolo del ferro
In molti pazienti con NAFLD vi è un pattern di laboratorio di sovraccarico di ferro
• Ferritina: ↑ nel 20% – 50% dei pazienti
• Saturazione della trasferrina: ↑ (> 55%) nel 5% –10%.
Chitturi S, et al. Hepatology 2002 - Bugianesi E, et al. Hepatology 2004
Ma….. i dati clinici, istologici, e biochimici non correlano con lo stato del ferro
Marchesini G, et al. Diabetes. 2001; 50:1844Chitturi S, et al. Hepatology 2002; 36:142-9
Iperferritinemia è un marker di severo danno istologico
Bugianesi E, et al. Hepatology 2004; 39:179
NAFLD: prevalenza varia con l’etnia
45%
33%24%
0%5%
10%15%20%25%30%35%40%45%
Ispanica Bianca Nera
Browning J, et al. Hepatology 2004; 40:1387
NAFLD e Sesso
45%45% 42%
24% 24% 24%
0%5%
10%15%20%25%30%35%40%45%
Ispanici Bianchi Neri
MaschiFemmine
Clark JM et al. 2003
prevalenza varia con il sesso solo nella razza bianca
Come valutare l’insulino-resistenza
Homeostatic Model Assessment (HOMA)è un metodo per testare la funzione ß-cellulare el’insulino-resistenza (IR) mediante i valori della glicemia basale e dell’insulina o del C-peptide
glicemia basale (mg/dl) x insulinemia (mU/ml)405
glicemia basale (mmol/l) x insulinemia (mU/ml)22.5
IpertransaminasemiagGT ↑↑ 6XHOMA ↑
Generica diagnosi ecografica di epatopatia cr.
Diagnosi più probabile: NAFLD
Altre considerazioni?
M. T. A. ispanica, obesa di 57 anni
M. T. A. : è a rischio per NASH?
• Sono presenti indicatori di rischio per NASH ?
• Come confermare la diagnosi di NASH ?
• NASH quanto è importante?
• Esiste una terapia?
• Sesso ed età: femminile (83% vs 65%) - quinta e sesta decade (Shet SG, et al. Ann Intern Med 1997;126:137)
• Obesità: 18.5% degli obesi vs. 2.7% nei soggettinormo-peso (Adams LA, et al. CMAJ 2005;172:899)
• Grande obesità con diabete: 50% (Silverman JF,et al. 1989; Wanless IR, et al. 1990)
• La sindrome metabolica: – OR per NASH di 3.2 – OR per fibrosi avanzata di 3.5
(Marchesini G, et al. Hepatology 2003; 37:917)
A clinical scoring system for predicting nonalcoholic steatohepatitis in morbidly
obese patientsCampos GM, et al. Hepatology 2008
Fattore predittivo OR
ipertensione 2.4
diabete di tipo 2 2.4
sleep apnea 4.0
AST > 27 IU/L 2.9
AST > 27 IU/L 3.3
razza non-Nera 8.4
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
Biopsia epatica?Rischia davvero una fibrosi avanzata?
Donna, obesa, 57 anni
È a rischio per NASH
NAFLD: chi rischia una fibrosi severa?
Angulo P. N Engl Med 2002; 346:1221
Fattore di Rischio Odds Ratio (95% CI)
Età > 45 anni 5.6
Obesità 4.3
Rapporto AST/ALT > 1 4.3
Diabete Mellito di tipo 2 3.5
X
X
X
Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology.Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology.
Predictors of cirrhosis in Hispanic patients with nonalcoholic steatohepatitis.
Alzini WM, Regev A, Molina EG, Schiff ERDig Dis Sci. 2006; 51:1725-9
Predittori di Cirrosi NASH-correlata:
• variano secondo il background etnico• Età: predittore indipendente per entrambi i gruppi• AST/ALT ratio: predittore solo per gli ispanici• Diabete Mellito: predittore solo per i non-ispanici
Pro
• Esclude altre malattie epatiche• Distingue la NASH• Stima la prognosi• Valuta la progressione
Contro
• Prognosi buona• Mancanza di terapia specifica• Rischio e costi associati
Biopsia Epatica: errore di campionamento
• Distribuzione non uniforme delle lesioni istologiche nel parenchima epatico → staginginaccurato (Ratziu V, et al. 2005)
• Variazione di uno stadio della fibrosi nel 24%–37% delle biopsie (Mendez P, et al. 2003)
BIOPSIA di M.T.A.
Epatite cronica moderata ad evoluzionecirrogena con steatosi micro-macrovacuolare
Brunt score: grading 2 – staging 3
Grading - infiammazione (Brunt EM et al. 1999)
Grado 1 Grado 2 Grado 3Steatosi
BalloningFino al 66%Occasionale
Di ogni gradoPresente
Panacinare Presente
Infiammazione• Lobulare
• Portale
Polimorfonucl. negli acini ±linfociti
assente/lieve
Polimorfonucl. negli acini ±fibrosi pericell.
lieve/moderata
Polimorfonucl. negli acini eperisinusoidale+ fibrosipericellulare
lieve/moderata
Staging - fibrosi (Brunt EM et al. 1999)
Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4Perisinusoidale epericellularedella zona 3 focale o diffusa
Perisinusoidale epericellularedella zona 3
+ fibrosiperiportalefocale o diffusa
Perisinusoidale epericellularedella zona 3
+ fibrosiperiportale
+ fibrosi a ponte focale o diffusa
Cirrosi
Terapia NASH
• Controllo dei sottostanti fattori metabolici di rischio
• Abolizione dei fattori che promuovono la malattia epatica (p.e. alcol, farmaci, ecc.)
• Terapia specifica per la NASH
Insulinoresistenza
Iperlipemia
Stress ossidativo
Endotossine
Insulino senibilizzanti Antiossidanti
Ipolipemizzanti Anti-TNF
Es. fisico ↓peso
Insulino-sensibilizzantiMetforminaPioglitazoneRosiglitazone
Anti-ossidantiVitamina EBetainaFlebotomia
Farmaci ipolipemizzantiFibrati (p.e. gemfibrozil)Statine
Anti-TNFPentossifillinaAdiponetina
NASH: terapia farmacologica
Al momento, al di fuori di trials clinici, nessuna terapia farmacologica può
essere raccomandata.
• NASH è la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi
• Donne obese e/o diabetiche di età > 45 anni sono a maggior rischio
• Diagnosi è solo istologica, ma la biopsia epatica deve essere contestualizzata ed individualizzata
• Terapia è, attualmente, limitata a:– Calo ponderale – Esercizio fisico – Controllo dei fattori metabolici di rischio
Il Futuro ………….
• Diagnosi non invasiva
• Terapia farmacologica
• Quale screening per HCC nei pazienti con “cirrosi NASH-correlata”