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Broncodilatatori vecchi e
nuovi nella BPCOGirolamo Pelaia
II Cattedra e Scuola di Specializzazione
Malattie dell’Apparato Respiratorio
Università Magna Graecia di Catanzaro
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Cazzola M, Page CV, Calzetta L, Matera MG. Pharmacol Rev 64:450-504, 2012
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4/50
Holgate ST. Eur J Clin Invest 41:1339-1352, 2011
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Pelaia G, Renda T, Gallelli L, Vatrella A, Busceti MT, Agati S, Caputi M,
Cazzola M, Maselli R, Marsico SA. Respir Med 102:1173-1181, 2008
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Gs
K +
ATP cAMP
AC b AR
Gs
PKA
PKG
Sequestrazione del Ca2+ nei depositi citosolici
Inibizione del rilascio di Ca2+ dai siti IP3-dip.
A
b2-agonisti: meccanismo dell’azione broncodilatante
Marsico SA, Vatrella A, Pelaia G, Maselli R.
In: Malattie dell’Apparato Respiratorio (Ed. Zuin R.). Piccin, 2008
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AChSPPG LT BR ET
Antagonismo Funzionale
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Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, Vatrella A, Tranfa CME, Marsico SA.
Pulm Pharmacol Ther 15:463-466, 2002
Salbutamol
Salmeterol
Formoterol
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Hanania NA, Kalberg C, Yates J, Emmett A, Horstman D, Knobil K.
Pulm Pharmacol Ther 18:19-22, 2005
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Campbell M, Eliraz A, Johansson G, Tornling G, Nihlen U, Bengtsson T, Rabe KF.
Respir Med 99:1511-1520, 2005
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Modello ipotetico di desufflazione polmonare conseguente
all’aumento del calibro delle vie aeree periferiche
Beeh et al. Adv Ther 27(3):150-9. 2010
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Iperinflazione in soggetti con BPCO: aumento del volume
residuo e riduzione della capacità inspiratoria
Casaburi et al., Am J Med 2004
TLC=Capacità polmonare totale FRC=Capacità funzionale residua IC=Capacità inspiratoria
Normale BPCO
Volume residuo RV
Volume corrente TV
Volume di riserva espiratoria ERV
Volume di riserva inspiratoria IRV
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EFFECTS OF LABA ON INSPIRATORY CAPACITY
Formoterol
Salmeterol
Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.
Eur Respir J 21:86-94, 2003
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Effects of LABA on dyspnea perception assessed by a visual
analogue scale (VAS)
Formoterol
Salmeterol
Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.
Eur Respir J 21:86-94, 2003
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O -C -CHCH2OHO
7
6
N
CH3
Atropine
O -C -CHCH2OHO
N
CH3
O
Scopolamine
Ipratropiumbromide
O -C -CH
CH2OHO
N
CH3+Br -
(CH3)2HC
Oxitropiumbromide
H3C
Tiotropiumbromide
H3C
O -C -CH
CH2OH
O
O
N+ C2H5
Br -
O -C -C
OO
N+ CH3
HO
S
S
Br -
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Smooth muscle
Mucous glandEpithelium
M3 M1
M3
M1
M2
Afferent nerves
Ganglion
Vagus nerveCNS
M d f ti hi h ffi it f M3 i i
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Mode of action: high affinity for M3 muscarinic
receptors and slow dissociation from them
Parasym pathet ic nerve ending s
Ach Agonist
Released
M3 muscarinic receptor
(A i rway smooth mus cle )
Ach
Antagonist
Bronchoconstriction
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AChSPLT PG BR ET
Antagonismo Recettoriale Competitivo
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Disse B e Witek TJ (Prog Respir Res 2001)
Witek TJ e Disse B (Curr Opin Invest Drugs 2001)
M1
Recettorimuscarinici Funzioni
Emivita di dissociazionedi TIOTROPIO dal recettore
Emivita di dissociazionedi ipratropio dal recettore
M2
M3
Aumentanola bronco-ostruzionefacilitando il rilascio
di ACh14,6 ore 0,11 ore
Inibiscono il rilasciodi ACh 3,6 ore 0,035 ore
Responsabili dellabronco-ostruzione 34,7 ore 0,26 ore
Tiotropio:selettività cinetica a livello recettoriale
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Calverley P et al. (ERS 2000)
FEV1 changes after morning or eveningadministration of Tiotropium
TIOTROPIUM AM (n=37)
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
9.00 h 15.00 h 21.00 h 3.00 h 9.00 hTime
TIOTROPIUM PM (n=35)
p
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Celli B et al. (Chest 2003)
p
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Barnes PJ. Nature Rev Drug Discov 3:831-844, 2004
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Placebo
SR-Theophylline
Salmeterol
Salmeterol plus SR-Theophylline
Vatrella A, Ponticiello A, Pelaia G, Parrella R, Cazzola M.
Pulm Pharmacol Ther 18:89-92, 2005
Chemical structures of salmeterol formoterol indacaterol and
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Chemical structures of salmeterol, formoterol, indacaterol and
emerging once-daily LABAs
Cazzola M, Page CV, Rogliani P, Matera MG. Am J Respir Crit Care Med 2013, in press
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•Indacaterolo ha proprietà lipofile
simili al salmeterolo, ma ha
un’affinità due volte più elevata per
il raft lipidico (sede dei betarecettori).
•Ciò permette la formazione, inprossimità del recettore, di un
“depot”, dal quale indacaterolo
viene progressivamente rilasciatomantendendo una durata d’azione
prolungata per oltre 24 ore.
Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta:
lunga durata d’azione
O
HONH
NH
OH
CODA CORTA LIPOFILICA
TESTA IDROFILICA
Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533 – 547
Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578
Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770
I d t l è il f d t t di i ffi ità
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Indacaterolo è il farmaco dotato di maggiore affinità
per microdomini lipidici
Proteine associate
al GPI*
Membrana cellulare Raft lipidico
Recettore associato al
raft lipidico
Recettore transmembrana
Glicosilazione
(di glicoproteine e glicolipidi)Colesterolo
Glicolipidi
I microdomini lipidici sono zone della membrana cellulare ricche di colesterolo e
sfingolipidi, con una forte densità di recettori β2 . Costituiscono un centro di
assemblaggio di molecole deputate alla trasduzione del segnale
*Glicosil Fosfaditilinosiitolo
Pontier S M et al. J Biol Chem 2008; 283 (36):24659 –24672
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I dati rappresentano le MMQ. Indacaterolo vs. placebo: p
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L’ipotesi dello stenting farmacologico
Beeh et al., 2010
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Miglioramento del FEV1 rispettoMiglioramento del FEV1 rispetto
EFFECTS OF INDACATEROL ON FEV1
Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, Owen R, Lassen C, Kramer B (INDORSE Study)
Chest 140: 68-75, 2011
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S S
COOH
S
S
I
IIIII
IV
V
VIVII
NH2
HO
HO
OH
NH2
i d i i d ll d li fili d ll
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•
La catena corta non altera lastruttura di membrana e fa sì che
l’interazione con il recettore
avvenga a livello del sito localizzatonella fase acquosa extracellulare.
•Indacaterolo viene liberato nel
liquido extracellulare dal depot: è
quindi sempre disponibile per
attivare prontamente recettori liberi (grazie alla testa idrofilica).
Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta e dalla testa
idrofilica:interazione farmaco-recettore
Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533 – 547
Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578
Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770
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Media dei minimi quadrati. p
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Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.
Respir Med 106:84-90, 2012
Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:
a comparison with tiotropium
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Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.
Respir Med 106:84-90, 2012
Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:
a comparison with tiotropium
’i l i i i l fl
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L’inalatore esercita una minor resistenza al flusso
rispetto ad altri dispositivi in commercio
Sforzo Inspiratorio (kPa)
V e l o c i t à d i f l u s s o
( L / m i n )
Breezhaler 2.2 10-2 kPa1/2 L-1 min Diskus 2.7 10-2 kPa1/2 L-1 min
Turbuhaler 3.4 10-2 kPa1/2 L-1 min Handihaler 5.1 10-2 kPa1/2 L-1 min
Singh D et al. ATS 2010
0
0
2 4 6 8 10
20
40
60
80
100
120
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Overview of bronchodilators approved in the last 5
years and in development for treatment of COPD
QD = once daily; BID = twice daily
Drug Class Route CompanyDevelopment
stage
Indacaterol LABA Inhaled, QD Novartis Approved
Olodaterol LABA Inhaled, QD BI Phase III
Vilanterol LABA Inhaled, QD Theravance/GSK Phase II
Aclidinium LAMA Inhaled, BID Almirall/Forest Phase III
Glycopyrronium LAMA Inhaled, QD Novartis Phase III
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Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study
Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, Segarra R,
Caracta C, Garcia Gil E. Eur Respir J 40:830-836, 2012
Gl i h 3 2
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Glycopyrronium shows greater M3:M2 receptor
selectivity than tiotropium in vitro
0
2
4
6
8
*Ratio of occupancy versus time over 24 hours
4,3
Glycopyrronium Tiotropium
10
12
14 10,7
Sykes D et al. J Pharmacol Exp Ther 343:520-528, 2012
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GLOW2 STUDY: FEV1 from 5 minutes to 4 hours post-dose on Day 1
0 1 2 3 4
Time post-dose (h)
At all time points: p
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Efficacy and safety of glycopyrronium (NVA237) versus placebo and tiotropium
in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study
Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VKT, Lu Y, Banerji D
Eur Respir J 40:1106-1114, 2012
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Time post-dose (hours)
0
1.8
1.7
1.4
0
Glycopyrronium (n=144)
Placebo (n=79)
1 2 3 4
1.5
1.6
1.3
1.2
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiotropium (n=76)
A
F E V
1
( L )
Time post-dose (hours)
0
1.8
1.7
1.4
0
Glycopyrronium (n=144)
Placebo (n=79)
1 2 3 4
1.5
1.6
1.3
1.2
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiotropium (n=76)
B
F E V
1
( L )
Time post-dose (hours)
0
1.8
1.7
1.4
0
Glycopyrronium (n=144)
Placebo (n=79)
1 2 3 4
1.5
1.6
1.3
1.2
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiotropium (n=76)
C
F E V
1
( L )
EFFECTS OF GLYCOPYRRONIUM ON FEV1
Day 1
Week 12
Week 52
Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012
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GLOW3 STUDY: effects of glycopyrronium on dyspnea
Values are LSM (95% CI)
-1.16a
[-1.89, -0.42]
Day 1
5.5 M o
d i f i e d B o r g
d y s p n e a
s c o r e
6.0
5.0
Day 21
0.92a
[-1.48, -0.35]
6.5
7.0
7.5
8.0
5.64 6.86.08 6.99
aP < 0.05
Glycopyrronium 50 µg Placebo
Beeh KM et al. In t J Chron Obstru ct Pulmo n Dis 2012; 7:503 –513
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GLOW 3 STUDY:
effects of glycopyrronium on inspiratory capacity
Values are LSM (95% CI). *P
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GLOW3 STUDY: Glycopyrronium significantly improved
exercise endurance time vs placebo (Days 1 and 21)
*p
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1930s 1968 1970s 1980s 1990s 2010 2011 2014
Pharmacotherapeutic options for COPD
SABA(Salbutamol)
LABALAMA
XANTINEs
Selective PDEinhibitors
(Roflumilast)
ICS + LABA
SAMA
ICSAnticholinergics
ULTRALABA(Indacaterol)
Z. Diamant et al., New and existing pharmacotherapeutic options for persistent asthma and COPD, Nether J Med 2011
LABA+LAMA
LABA/LAMA COMBINATION
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Matera MG, Page CV, Cazzola M. Trends Pharmacol Sci 32:495-506, 2011
LABA/LAMA COMBINATION
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Università Magna Græcia di atanzaro
ampus “Salvatore Venuta”
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