Catecolamine, Catecolamine, recettori recettori -adrenergici-adrenergici e e
derivati della nicotinaderivati della nicotina
CARDUCCI MARTINACARDUCCI MARTINA
AMINE BIOLOGICHE: AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINECATECOLAMINE• 3 ormoni
• Prodotte dalla midollare del surrene
• Derivano dalla tirosina
• Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo
• Legame ai recettori ADRENERGICI: e
• recettori -adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare
• recettori -adrenergici: aumento dei livelli di AMPc
FUMO DI SIGARETTAFUMO DI SIGARETTA
~ 4000 sostanze chimiche
~ 60 sostanze cancerogene
NNK:
nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso
determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici
i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica
NNK INDUCE LA NNK INDUCE LA CARCINOGENESICARCINOGENESI
Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK
significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta
Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto
65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita
DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI
CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE
NNK
Perdita dell’inibizione da contatto
TRASFORMAZIONE
ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI:
EGFR
FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA
CICLINA D
Enzimi metabolizzanti l’AA:
ciclossigenasi-2 (COX2)
5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX)
Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari
POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK
ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E2
(PGE2) E LEUCOTRIENE B4 (LTBA)
NNK NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA)
Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto
ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI 1 E 2-ADRENERGICI
Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori
OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI -ADRENERGICI E DI COX2
NNK attiva la trasduzione del NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori segnale dei recettori -adrenergici-adrenergici
COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI
-ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI?
NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori -adrenergici
Fig.1
STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA
Trattamento di cellule di adenocarcinoma con:
Antagonisti dei recettori -adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551)
Inibitore di COX (aspirina)
Inibitore di 5-LOX (MK886)
RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A
NNK
IPOTESIIPOTESI
LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E’
CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL
SEGNALE DEL RECETTORE 2-ADRENERGICO, DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE
DI METABOLITI MITOGENI
Studi di receptor – binding e RT-PCR
Alti livelli di espressione del recettore 2-adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico
Aspirina e MK886
Riduzione significativa dell’incidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante l’esposizione prenatale con NNK
TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE -ADRENERGICO E DEL AA
COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA
TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK
STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE -ADRENERGICO
ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO-SIMILI:
PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie
sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici
Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon
overespressione dei recettori -adrenergici
la noradrenalina ne stimola la migrazione
Studi in criceto
L’adrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK
Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori -adrenergici
Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo dell’AA
Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale
Trials clinici che testano l’efficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib)
Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone
IPOTESI
TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE
(RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE
MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA
EVIDENZA:
Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori -adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.
GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCOTABACCONNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi
Prodotti che legano il DNA
Addotti metilati o piridilossobutilati
Es. O6-metilguanina
Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da NNK
nicotina
NNK e altri carcinogeni
escrezione
Detossificazione metabolica
Attivazione metabolica Addotti
DNA
Riparo DNA
normale
apoptosi
Mutazioni: RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni
Cancro al polmone